肝硬化患者的社区管理

乙肝后肝硬化患者的社区管理,1,四川大学华西医院感染性疾病中心王丽春,目 录,乙肝相关肝硬化的流行病学乙肝相关肝硬化的自然史肝硬化的临床诊断和评估肝硬化的抗病毒治疗,2,乙肝相关肝硬化的流行病学,3,全球HBV感染流行状况,20亿人曾感染HBV，占全球人口1/3,全球60亿人口,慢性HBV感染者3.5亿，占全球人口 5%，其中亚洲占2/3，中国占1/3,15%25%最终将死于与HBV有关肝病,每年因乙肝相关死亡100万例，占死因第7位,WHO and CDC facts sheets, available at and www. ,Van Damme P. Expert Rev Vaccines. 2004 Jun;3(3):249-67.,World Health Organization. Hepatitis B. Health Organization Fact Sheet 204 dex. (Revised October 2000). WHO Web site ./mediacentre/ factsheets/fs204/en/ in html.,4,注：自1992年乙肝疫苗接种纳入我国儿童计划免疫管理以来，全国HBsAg阳性率有所下降，2006年最新流行病学调查数据显示我国1-59岁人群的HBsAg阳性率降为7.18%。据此推算，我国现有的慢性HBV感染者约9300万人，其中慢性乙型肝炎患者约2000万例。,乙肝的流行病学,Liang xf, et al. vaccine 2009;27:6550-7,5,全球肝硬化流行情况,/gho/interactive_charts/gisah/death_rates_cirrhosis/atlas.html,6,台湾一项基于人群的3582例未治HBV感染患者前瞻性队列研究显示,肝硬化累积发病率随HBV-DNA水平而升高HBV载量 2. 5105106 copies/mL = 5.6 106 copies/mL = 6.5,1. Iloeje UH. Gastroenterology. 2006;130(3):678-86.,7,COX回归分析显示，肝硬化发生的危险因素与患者年龄、性别及合并的基础疾病显著相关,年龄45岁,肝硬化累积发生率,年龄45岁,年龄45岁,男性,女性,糖尿病,无糖尿病,随访（年）,随访（年）,随访（年）,年龄,性别,糖尿病,1. Huo TI, et al. Eur J Gastroenterol Hepatol.2000;12:687-693,年龄较高（45岁）、男性、有糖尿病者，肝硬化发生风险较大1,8,Kaplan-Meier生存分析显示，HBeAg-肝硬化患者的生存期显著低于HBeAg+肝硬化患者（P=0.0024）1。,生存率,HBeAg阳性n=51,HBeAg阴性n=166,1. Ma H, et al. Gastroenterol Hepatol. 2008;23(8 Pt 1):1250-8.,9,HBeAg 阴性肝硬化患者死亡风险高,其它风险因素,Colin JF, et al. Hepatology 1999;29(4):1306-1310.,在一项有关男同性恋乙肝患者人群中的研究发现，HIV感染者其肝硬化风险更高1 。,10,结 论,持续高病毒载量与肝硬化累积发生率呈正相关，是最令人关注的可独立预测肝硬化发生的危险因素1 。其它危险因素：免疫状态（尤其为免疫清除期）、男性、年龄大（40岁）、嗜酒、合并HCV、HDV或HIV感染等2。,Iloeje UH. Gastroenterology 2006;130(3):678-86.Colin JF, et al. Hepatology 1999;29(4):1306-1310.,11,乙肝相关肝硬化的自然史,1. Iloeje UH. Gastroenterology. 2006 Mar;130(3):678-86.,12,乙肝相关肝硬化自然史,1.De Jongh FE, Jansesen HL,et al. Gastroenterology 1992;103:1630-16352. Cheng-Yuan Peng, et al. J Hepatol. 2012;57:442-50.3. Fattovich G, Giustina G, et al, Hepatology 1995;21:77-824. Fattovich G, Pantalena M, et al. AM J Gastroenterol 2002;97:2886-28955. Hui AY, Chan HL, et al. J Clin Gastroenterol 2002;34:569-5726. Das K, Datta S, et al. Liver Int 2010;30:1033-1042,1,2,2,3,2,4,2,5,2,6,13,死亡原因多为：肝衰竭、HCC、静脉曲张破裂出血和自发性腹膜炎。,Cheng-Yuan Peng, et al. J Hepatol. 2012;57:442-50.,HBV相关肝硬化自然史,14,肝硬化的自然史,每年约5%7%的代偿期患者进展为失代偿期1。,1. DAmico G, et al. J Hepatology.2006;44:217-231.,患者由代偿期进展为失代偿期的累积发生率1,具有风险的患者数,月,15,肝硬化的自然史,病毒复制是HBV相关肝硬化患者的普遍现象1。代偿期肝硬化进展可导致失代偿，并在此基础上进展为HCC。病毒复制与否与失代偿的进展密切相关2。目前医学界最认可的疾病流程： 慢性肝炎 肝硬化 肝癌,de Jongh FE . Gastroenterology 1992;103:16301635.Chu CM. Semin Liver Dis 2006;26:142152.,16,乙肝相关肝硬化的临床诊断和评估,1. Iloeje UH. Gastroenterology. 2006;130(3):678-86.,17,乙肝相关肝硬化的临床诊断,建立HBV相关肝硬化临床诊断的必备条件，包括1：携带或感染HBV的证据；组织学或临床提示存在肝硬化的证据；排除其他常见引起肝硬化的病因如丙型肝炎病毒感染、酒精、药物等。治疗中须注意合并病毒导致的肝硬化。,1.中华医学会肝病学分会、感染病学分会.慢性乙肝防治指南（2010年版）.中华肝脏病杂志 2011;5:13-24,18,携带或感染HBV的证据,HBsAg阳性史超过6个月，目前HBsAg和（或）HBV DNA仍为阳性者，可诊断为慢性HBV感染，可存在以下几种情况1：慢性乙型肝炎携带者隐匿性慢性乙型肝炎,1.中华医学会肝病学分会、感染病学分会.慢性乙肝防治指南（2010年版）.中华肝脏病杂志 2011;5:13-24,19,组织学或临床提示存在肝硬化的证据,肝硬化临床诊断过程中需综合考虑包括临床表现、实验室检查、组织学、影像学、病因学等诸多依据。金标准：肝组织活检不仅可提供肝纤维化分期的重要信息，而且组织学中弥漫性肝纤维化伴有假小叶形成，是肝硬化组织病理学诊断的金标准1。新近的非创诊断技术：近年来发展了多项非创诊断技术用于评估肝纤维化，包括肝脏瞬时弹性扫描仪（FibroScan，FS）2和FibroTest（FT）3等非创模型。,Colli A . Radiology. 2003; 227(1):89-94.王银玲.生物医学工程与临床.2012;16(3):296-300Bonnard P. Trop Med Hyg,2010, 82(3): 454-458.,20,确认存在肝硬化的证据,代偿期肝硬化：临床特征与慢性肝炎有重叠，临床上很难鉴别，因此肝组织活检是唯一手段。失代偿期肝硬化：由于相关并发症的出现，常规的影像学技术结合相关实验室检查和临床症状体征，临床上易于做出诊断。,21,肝硬化的临床评估,临床评估的重要性：由于无法确定肝硬化的发病时间，因此在建立诊断的同时，全面评估病毒复制状况和肝脏的代偿能力显得尤为重要。判断患者的预后；评估可能的死亡风险；指导后续的治疗决策。,22,血清HBV DNA水平是疾病预后的一个指标1,对病毒复制的控制和治疗结果有明显相关性，降低血清HBV DNA水平能增加HBeAg阳性患者血清学转换的几率1 。,1.Pawlotsky JM . Gastroenterology 2008;134:405415.2. Liaw YF.N Engl J Med 2004;351:15211531.3. Hadziyannis SJ. Gastroenterology 2006;131:17431751.,在晚期肝纤维化和肝硬化患者中应用拉米夫定治疗，使HBV DNA水平持续降低，能显著降低肝脏失代偿期的发病率2。,HBV DNA水平检测不到时（小于300拷贝/ml），核苷（酸）类似物耐药性可能性很低。 HBV DNA水平超过103拷贝/ml时，其耐药性出现几率随HBV DNA水平增长而成比例的增加3。,23,病毒复制状况评估,HBV DNA是临床评估和监测乙肝病毒复制情况的重要指标1。检测值（病毒载量）越高，意味着更多的病毒在体内复制。HBV DNA阴性或低于检测下限，则并不一定意味着无病毒复制。每3-6月应定期监测HBV DNA，以评估病毒复制的情况和抗病毒治疗的疗效。,1.中华医学会肝病学分会、感染病学分会.慢性乙肝防治指南（2010年版）.中华肝脏病杂志 2011;5:13-24,24,病毒复制状况评估,血清学指标HBsAg、抗HBs、HBeAg、抗HBe、抗HBc和抗HBc-IgM可与HBV DNA同步进行监测。尽可能采用国际公认的高灵敏度和较大检测范围的检测方法，以避免假阳性或假阴性结果。坚持对同一患者在同一实验室用同一种方法进行检测、评估。,25,肝脏损伤功能及其代偿能力的评估,诊断HBV相关肝硬化时，可同时对患者的肝脏损伤功能及其代偿能力做出准确评估，以了解患者目前的肝病进展情况，并对其预后、可能的死亡风险做出评估。肝脏生化指标Child-Pugh分级MELD模型,26,肝脏生化指标,ALT和AST等血清酶学检查仅能作为提示肝损伤的标记，反映肝细胞损伤程度。胆红素水平、凝血酶原时间（PT）及PTA、白蛋白和胆碱酯酶的明显异常，通常反映肝脏的部分功能受损或障碍。,27,肝脏生化指标,肝硬化进展，出现慢加急性（亚急性）肝衰竭和慢性肝衰竭时，上述生化指标可显著异常并进行性加重。血清总胆红素171mol/L或每日上升17.1mol/L、胆酶分离现象、PTA进行性降至40%以下等，为肝衰竭的征象，提示死亡风险增加、预后不良。,28,Child-Pugh分级,Child-Pugh分级是临床上常用的用以评估肝硬化患者肝脏储备功能的工具，可反映病情的严重程度。根据CTP评分，可将肝硬化分为A（5-6分）、B（7-9分）、C（10分）三级。代偿期肝硬化一般属Child-Pugh A级，而失代偿期肝硬化则属Child-Pugh B-C级。Child-Pugh分级与1年生存期密切相关1。,1. Durand F . J Hepatol 2005;42 Suppl(1):S100-7.,29,Child-Pugh分级,30,MELD模型,终末期肝病模型（model for end-stage liver disease，MELD）1,2 可有效预测终末期肝病的死亡风险。计算公式：R=3.8ln胆红素（mg/dl）+11.2ln（INR）+9.6ln肌酐（mg/dl）+6.4（病因：胆汁性或酒精性0，其他1）。R值越高，病情就越严重，风险越大，生存率越低。,Durand F. J Hepatol 2005;42 Suppl(1):S100-7Schuppan D. Lancet 2008;371-51,31,并发症评估,代偿期肝硬化患者一般无并发症。一旦出现腹水、食管胃底静脉曲张破裂出血、肝性脑病、肝肾综合征等严重并发症。则提示已进入失代偿阶段1。2010年，Arvaniti A将肝硬化分为5期2。,1.中华医学会肝病学分会、感染病学分会.慢性乙肝防治指南（2010年版）.中华肝脏病杂志 2011;5:13-242. Arvaniti A. Gastroenterology2010;139(4):1246-56, 1256.e1-5.,32,Arvaniti A. Gastroenterology2010;139(4):1246-56, 1256.e1-5.,对肝硬化患者而言，并发症的出现与否，与其预后和死亡风险密切相关。临床实践中应密切监测并发症的状况，一旦出现，应按相应的诊疗指南进行干预，以降低死亡风险。,33,原发性肝癌的筛查,HBV感染和肝硬化都是HCC发生的高危因素。对HBV相关肝硬化患者应定期监测HCC。甲胎蛋白（AFP）为HCC有价值的生物标记。影像学手段如B超、CT和MRI也对HCC的监测具有重要的意义。,34,肝细胞肝癌的发生率与血清HBV-DNA水平密切相关,肝癌的累计发生率: 所有受试者 (n=3,653),随访年数,患者基线病毒载量越高肝细胞肝癌的发生率越高,1. Chen C-J, et al. JAMA 2006; 295:6573,35,肝硬化继发肝癌的几率较高,东亚地区，HCC的5年累积发生率分别为：非活动性携带者1%、非肝硬化的慢性肝炎者3%、肝硬化者17%1,东亚地区肝癌5年累积发生率1,肝硬化慢性肝炎非活动性携带者,台湾、中国、新加坡、韩国、日本,17%,3%,1%,1. Fattovich G, et al. J Hepatology 2008;335-352,36,乙肝相关肝硬化的抗病毒治疗,1. Iloeje UH. Gastroenterology. 2006;130(3):678-86.,37,目 录,治疗目标治疗指征抗病毒治疗药物及其循证医学证据安全性监测耐药监测及管理选药原则并发症处理,38,39,治疗目标,四大指南治疗目标,40,1.中华医学会肝病学分会、感染病学分会.慢性乙肝防治指南（2010年版）.中华肝脏病杂志 2011;5:13-242.AASLD. Hepatology, 2009; 50(3): p. 661-23.APASL. Hepatol Int. 2012;6(3): 5315614.EASL. J Hepatol2012;. 57(1):167-85,早期肝硬化患者抗病毒治疗可减少临床疾病进展1,41,疾病进展发生率（）,月,疾病进展发生率（）,月,下降55.6%,安慰剂17.7%,NUCs7.8%,P = 0.001,1. Liaw YF,et al.N Engl J Med 2004;351:1521-31.,疾病进展定义为：进展为失代偿期、肝癌、自发性细菌性腹膜炎、出血性食管静脉曲张、肝病引起的死亡。,肝硬化患者越早抗病毒治疗生存率越高,接受抗病毒治疗12个月，代偿期肝硬化患者的生存率显著高于失代偿患者，死亡风险显著降低，因此，肝硬化患者应尽早接受抗病毒治疗1。,42,抗病毒治疗大于12个月后，晚期肝硬化患者的死亡率显著高于早期。（child C级和B级患者的死亡率显著高于child A级 P6月b-未抗病毒治疗组c- 抗病毒治疗6月,P=0.003(a vs b) P=0.813 (b vs c) P=0.01 (a vs c),失代偿的时间（月）,1.Kausik Das, Liver International 2010：1033-1042,47,治疗指征,代偿期肝硬化抗病毒治疗指征,48,1.中华医学会肝病学分会、感染病学分会.慢性乙肝防治指南（2010年版）.中华肝脏病杂志 2011;5:13-242.AASLD. Hepatology, 2009; 50(3): p. 661-23.APASL. Hepatol Int. 2012;6(3): 5315614.EASL. J Hepatol2012;. 57(1):167-85,失代偿肝硬化抗病毒治疗指征,49,1.中华医学会肝病学分会、感染病学分会.慢性乙肝防治指南（2010年版）.中华肝脏病杂志 2011;5:13-242.AASLD. Hepatology, 2009; 50(3): p. 661-23.APASL. Hepatol Int. 2012;6(3): 5315614.EASL. J Hepatol2012;. 57(1):167-85,50,抗病毒治疗药物及其循证医学证据,当前抗病毒药物一览,干扰素普通干扰素聚乙二醇干扰素-2a聚乙二醇干扰素-2b,核苷（酸）类拉米夫定阿德福韦酯恩替卡韦替比夫定替诺福韦酯,51,两类抗病毒治疗方案的优缺点,注射给药HBV DNA抑制作用较弱抗病毒与免疫调节作用副作用较多无耐药风险HBsAg血清学转换更常见有限疗程,口服给药HBV DNA抑制作用强无免疫调节作用副作用少耐药风险HBsAg血清学转换罕见长期治疗药效降低,免疫为基础的治疗干扰素治疗,直接抗病毒治疗核苷（酸）类药物,52,53,各药物及其主要证据,核苷（酸）类药物治疗1年HBV DNA降幅,54,1.Chang T-T,et al. N Engl J Med 2006;354(10): 1001-1010. 2.Lai C-L,et al. N Engl J Med 2006;354(10): 1011-1020. 3.Marcellin P,et al. N Engl J Med 2008;359(23): 2442-2455. 4.Marcellin P,et al. N Engl J Med2003; 348: 808-816. 5.Hadziyannis SJ,et al. N Engl J Med 2003; 348: 800-807. 6.Lai C-L,et al. N Engl J Med 2007; 357: 2576-2588.,核苷（酸）类药物治疗1年HBV DNA不可测率,55,HBeAg+,HBeAg-,核苷（酸）类药物治疗慢乙肝短期疗效（4852周）（非头对头比较）1,*阿德福韦研究中，HBV DNA 1000 copies/ml,1.Dienstag JL, et al. Hepatology.2009;49(suppl 5):S112-S121.,核苷（酸）类药物长期治疗HBV DNA不可测率,56,1.Robert S. Brown, et al. Gastroenterology 7(3, S4): 6-7.,核苷（酸）类药物治疗1年组织学改善,57,核苷（酸）类药物治疗慢乙肝1年（4852周）1,1. Dienstag JL, et al. Hepatology.2009;49(suppl 5):S112-S121.,核苷（酸）类药物组织学改善数据比 较（非头对头）,58,Dienstag JL, et al. Gastroenterology 2003;124:105-17Hadziyannis S, et al. Gastroenterology. 2006;131:17431751Chang TT, et al. Hepatology. 2010;52:886-893,延长ETV治疗可逆转肝纤维化和早期肝硬化,基线为高度纤维化或肝硬化的患者ETV长期治疗后肝纤维化得到了改善。在该队列研究中有10名患者Ishak纤维化评分为4、5或6，经长期治疗后9名患者均3。,59,注: 线条代表每个病人,Chang TT, et al. Hepatology. 2010;52:886-893,60,药物安全性,核苷（酸）类药物的安全性,1.Lok ASF 2.Hepsera SPC, Pegasys SPC (available at /htms/human/epar/a.htm). 3.Tyzeka US PI, (available at /scripts/cder/drugsatfda/index.cfm).,61,安全性监测,抗病毒治疗中应严密监测长期用药的安全性抗病毒治疗是一个长期的过程，可能出现尚未知的安全性风险；肝脏代谢功能的障碍可能对抗病毒药物的代谢能力降低，导致药物或其代谢产物在体内蓄积，引起不良反应。,62,安全性监测,治疗过程中相关指标定期监测1：生物化学指标：治疗开始后每月1次，连续3次，以后随病情改善，可每3月1次；病毒学标志：主要包括HBV DNA和HBeAg、抗-Hbe，一般治疗开始后13月检测1次，以后每36月检测1次；根据病情需要，定期检测血常规、血清肌酐和肌酐激酶等指标。,1.中华医学会肝病学分会、感染病学分会.慢性乙肝防治指南（2010年版）.中华肝脏病杂志 2011;5:13-24,63,安全性监测,失代偿患者往往合并并发症（如腹水、肝肾综合征、肝性脑病、食管胃底静脉曲张破裂出血等）或伴发其他疾病如感染等，需要多种药物综合治疗，对移植患者尚需免疫抑制剂，而目前有关抗病毒药物与其他这些药物间相互作用的研究较少，尚不清楚同时应用时是否会互相增加毒性。,64,不同核苷（酸）类药物的安全性监测注意点,65,1.Ha NB, et al. Hepatology 2009;50:1-8; 2.Van Bommel F,et al. AASLD 2009; 3.中华医学会肝病学分会、感染病学分会.慢性乙肝防治指南（2010年版）.中华肝脏病杂志2011;5:13-244.Vigan M, et al. AASLD 2010. Poster 414.,核苷（酸）类药物治疗总体安全性和耐药性良好；不同药物的监测重点和监测频率要求不同，如ADV、TDF重点监测肾功能、骨密度，LAM、LdT重点监测CK。,LAM/LdT治疗可造成肌酸激酶升高,66,LAM、LdT都曾报道肌酸激酶（CK）的升高。1国家药监局曾于2010年发布第30期药品不良反应信息通报，要求医务工作者警惕LAM和LdT引起横纹肌溶解的风险。1,1. /WS01/CL0078/51602.html2. Novartis. Sebivo (telbivudine) EU SPC. Feb 2007.,对失代偿期患者乳酸酸中毒是临床需额外关注的安全性问题,67,所有核苷（酸）类似物均存在线粒体毒性,1.Fontana RJ. HEPATOLOGY 2009;49:S185-S195.,联合治疗仍存在安全性问题,68,1. Carey I, et al. AASLD 2011, San Francisco, CA. Poster 1396.2. Girgis CM, et al. J Clin Gastroenterol. 2011;45(5):468-73.,69,耐药监测及管理,耐药监测及管理,耐药是制约核苷（酸）类似物长期抗病毒治疗的重要问题。一旦耐药发生，不仅使已取得的治疗获益丧失，还有导致肝脏病变急剧恶化，疾病加速进展为肝衰竭，增加肝移植、HCC发生的风险，使死亡风险增加。因此，对于已进展为晚期肝病阶段的肝硬化患者而言，尽可能减少耐药发生的机会尤其至关重要。,70,核苷（酸）类药物耐药的预防和治疗,严格掌握治疗适应症；谨慎选择核苷（酸）类药物，初始选用强效和高耐药基因屏障药物如ETV、TDF的单药长期治疗；尽量避免低耐药基因屏障药物的单药序贯治疗；治疗过程中，密切监测HBV DNA，一旦出现耐药信号，应尽快进行耐药基因位点的检测；对已确认的耐药，应及早进行挽救治疗，避免可能出现的肝脏功能失代偿、急性肝衰竭，甚至死亡的风险。,71,中华医学会肝病学分会等. 中华肝脏病杂志. 2011;19(1):13-24. 4. Liaw YF, et al. Hepatol Int. 2012;6(3):531-561核苷和核苷酸类药物治疗慢性乙型肝炎的耐药及其管理. 中国病毒病杂志,2013,3(1):1-11.,核苷（酸）类药物的耐药率,EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatol 2009; 50:227-242Tenney D.J. et al. J Hepatol 2009;50(suppl1):s10,72,耐药是长期治疗的最大阻碍,73,耐药患者的疾病进展率明显高于无耐药的患者1,随机化后的时间 (月),疾病进展终点: HCC, 肝脏失代偿 或死亡,1. Liaw Y-F, et al. NEJM 2004; 351:1521-1531,耐药是长期治疗的最大阻碍,74,耐药导致HCC发生风险增加，即使有效挽救治疗也难以降低风险1,1. George V. Papatheodoridis, et al. Journal of Hepatology 2010; 53: 348356,耐药导致后续治疗困难,75,拉米夫定耐药后换用阿德福韦酯治疗，疗效下降，耐药率增加1,48周时ADV耐药突变的患者比率(%),HBV DNA自基线的平均改变 (log10拷贝/ml),1. Lee Y-S et al. Hepatology 2006; 43:1385-1391,耐药患者的生存率显著低 于无耐药患者,76,维持病毒学应答的肝硬化患者生存时间明显优于发生耐药及没有病毒学应答的患者1,P=0.001,持续病毒抑制,YMDD突变,无病毒抑制,无疾病生存率,时序检验 P=0.001 N=59,1. Di Marco V et al. Antivir Ther. 2005;10(3):431-9,抗病毒耐药的挽救治疗1,1.庄辉.中国病毒病杂志2013，3（1）：1-11.,77,78,选药原则,代偿期肝硬化抗病毒治疗药物选择,干扰素抗病毒在代偿期肝硬化患者尚存有争议。选择干扰素时时应十分慎重，建议治疗前全面评估可能的风险/获益。除非有必要，宜从小剂量开始，根据患者耐受情况逐渐增加到预定治疗剂量1。核苷（酸）类似物药物的选择，应综合考虑可能的治疗获益、安全性风险、耐药风险和经济状况，以其获得最大的治疗获益。如条件许可，初始宜选用强效和高耐药基因屏障药