钙拮抗剂安丰双

钙离子拮抗剂在高血压治疗中的地位,山东大学齐鲁医院心内科安丰双,目录,一、高血压流行病学二、高血压危害三、高血压治疗研究的进程四、有关钙离子拮抗剂的重要临床试验五、CCBs在肾脏病领域中的应用六、临床应用与展望,高血压的流行病学,1Ischaemic heart disease6.32Cerebrovascular disease4.43Lower respiratory infections4.34Diarrhoeal diseases2.95Perinatal disorders2.46Chronic obstructive pulmonary disease2.27Tuberculosis (without HIV infection)2.08Measles1.09Road-traffic accidents0.9910Trachea, bronchus and lung cancer0.94,=10.7,Global Burden of Disease Study, Lancet 1997,50.5 Million Deaths World-wide In 1990,全球1990年前10位死亡原因,死亡原因 死亡专率占总死亡死亡原因 死亡专率占总死亡 1/10万%1/10万 %循环系病226.138.5 内分泌，代谢 - 脑血管病127.221.6 营养，免疫病16.92.9 - 心脏病98.916.8 泌尿生殖病 8.91.5恶性肿瘤40.523.9 精神病6.71.1呼吸系病81.713.9 神经病5.30.9损伤，中毒36.96.3消化系病17.93.0,我国城市1999年前10位死亡原因,中国1999年卫生统计,死亡原因死亡专率占总死亡死亡原因死亡专率占总死亡 1/10万%1/10万%循环系病186.630.8泌尿生殖病9.21.5 - 脑血管病 111.618.4* 新生儿病810.31.3 - 心脏病 75.012.4(每10万出生）呼吸系病133.722.0肺结核7.91.3恶性肿瘤111.618.4内分泌，代谢损伤，中毒67.011.0营养，免疫病6.41.0消化系病24.24.0,我国农村1999年前10位死亡原因,中国1999年卫生统计,我国CVD流行病学研究状况,50年代组织大规模高血压普查60年代组织冠心病患病率调查协作70年代在首钢建立第一个人群防治基地,50年代组织大规模高血压普查60年代组织冠心病患病率调查协作70年代在首钢建立第一个人群防治基地,80年代建立心血管病流行病研究机构组织全国高血压抽样调查,首次获得高血压患病率及其分布的资料WHO确认了三个心血管病科研培训合作中心承担中美合作课题参加WHO的MONICA心血管病趋势和决定因素多国监测方案研究组织我国10组人群危险因素对比研究七五、八五、九五期间流行病学研究正式列入国家科技攻关项目开展了老年收缩高血压，急性心肌梗塞等大规模药物治疗临床试验,我国CVD流行病学研究状况,我国CVD流行病学研究状况,90年代心血管病发病趋势预测及21世纪预防策略研究北京/上海/长沙/开展以社区为基础的人群防治发布了中国高血压防治指南制订了全国心血管病社区人群防治1996-2010年规划开展全民健康促进活动,积极开展一级预防,强化对高危人群和高血压病人的干预,CVD流行病学在心血管病防治工作中的作用,从前瞻性研究结果中找出主要危险因素,指出干预重点为制订预防策略提供科学依据与临床医学基础医学互相渗透促进防治工作向纵深发展促进政府在全民中制订CVD预防计划,高血压的危害,Diseases Attributable to Hypertension,HYPERTEMSION,Gangrene of theLower Extremities,AorticAneurysmRupture,Blindness,Chronic KidneyFailure,HeartFailure,Left VentricularHypertrophy,MyocardialInfarction,HypertensiveEncephalopathy,Coronary HeartDisease,CerebralHemorrhage,Stroke,Preeclampsia/Eclampsia,Adapted from Dustan Hp et al. Arch intern Med. 1996; 156:1926-1935,World-wideHypertension Remainsa Major Problem,The Blood Pressure of Treated Patients is Far from Being Normotensive,World-wide There are LargeVariations in:,- Treatment practices- CV mortality,Control of Hypertension% Patients With BP Controlled,27%,22%,20.5%,20%,19%,USA12,Canada14,Finland16,Spain16,Australia16,140/90 mm Hg,65 yr only,12. JNC VI. Joint National Committee on Prevention, Detection,Evaluation,and Treatment of High Blood Pressure.Arch Intern Med 1997;157:241313.Colhoun et al. J Hypertens 1998;16:747,14. Joffres et al. Am J Hypertens 1997;10:109715 .Chamontin et al. Am J Hypertens 1998;11(6 Pt 1):75916. Marques-Vidal et al. J Hum Hypertons 1997;11:213 Adapted from G Mancia,Awareness(%)Treatment(%)Control(%) 78% 69% 30%,Survey of Awareness, Treatment and Control of Hypertension in Chinese clinical outpatient(1999,9400 cases),高血压治疗研究进程,1960s能否有效降低血压1970s降压能否改善患者预后1980s老年人群降压是否有益1990s各类降压药对预后影响有无差异,循征医学原则,多中心、随机、双盲、安慰剂对照大样本设立终点新药或新疗法最可靠依据荟萃分析地位,有关钙拮抗剂的重要临床试验,Syst-Eur Syst-China STONE HOT STOP-2 INSIGHT NORDIL,达到终点的患者比例,0 1 2 3 4 5 6 随机后的时间(年),STOP-2研究中各组达到终点的患者比例,危险患者钙拮抗剂 2196 2156 2094 2029 1950 1422 376ACEI 2205 2159 2104 2042 1958 1405 352传统药物 2213 2163 2118 2057 1979 1426 368,STOPH2，Lancet. 1999; 354:1751.,INSIGHT试验,临床预后：所有终点*的发生率,*包括所有主要终点以及非心脑血管性死亡、肾衰、心绞痛和短暂性脑缺血,患者百分数%,P=0.62,12.1,12.5,硝苯地平控释片 利尿剂联合用药,NORDIL(the Nordic Diltiazem Study),地尔硫卓、利尿剂和-阻滞剂组均可显著降低血压(分别降低20.3/18.7mmHg，23.3/18.7 mmHg，收缩压差异P0.001)主要终点在 地尔硫卓、利尿剂和B-阻滞剂组无差异,每千病人年事件数,RR=1.00 ( 95%CI 0.87-1.15 ), P=0.97,地尔硫卓D ,PATE-H Study,1748例日本老年高血压患者前瞻性开放临床试验比较delapril与manidipine单药治疗，平均随访28.4月一级终点:CVD发生率和死亡率,Practitioners Trial on the Efficacy of Antihypertensive Treatment in the Elderly Hypertension,PATE-H 一级终点事件(每1000病人年),Am J Hypertens 2000:13:461,老年人高血压临床试验终点事件数比较(/1000病人年),试验安慰剂利尿剂或b-阻滞剂钙拮抗剂转换酶抑制剂EWPHE114.874.2SHEP68.349.3STOP-H55.533.5MRC II25.221.0Syst-Eur33.923.3Syst-China33.321.4PATH-H19.722.5,(一) CVD事件,Hypertension Optimal Treatment International Study,HOTPlendil,随机分组,HOT-Plendil试验随机分组,第一步,第二步,第三步,第四步,第五步,波依定5mg,波依定5mg + 低剂量的ACE抑制剂/受体阻滞剂,波依定10mg + 低剂量的ACE抑制剂/受体阻滞剂,波依定10mg + 高剂量的ACE抑制剂/受体阻滞剂,波依定10mg + 高剂量的ACE抑制剂/受体阻滞剂+低剂量其他降压药/利尿剂,*,*,*,*,* 如果未达到目标舒张压,HOT-Plendil试验治疗方案,主要心血管事件危险发生率降低30,0,5,10,15,20,25,30,105,100,95,90,85,80,舒张压降低到83mmHg,% 降低危险性,目标舒张压降低,Hansson et al 1998,0,5,10,15,20,25,30,90,85,80,收缩压 (mm Hg),大部分患者舒张压和收缩压达到目标值并维持明显的降低,0,5,10,15,20,25,30,90,85,80,舒张压 (mm Hg),mm Hg,mm Hg,Hansson et al 1998,为什么要用波依定作为基础用药,波依定每天一次，提供稳定的24小时血压控制波依定血管选择性高，药物疗效好，可用于单药治疗和联合用药波依定可用于各种类型的高血压患者，无论年龄、病情严重程度，是否并发其他疾病都可选用波依定波依定具有良好的耐受性,波依定被选择作为HOT-Plendil试验的基础药物，是因 为其在临床上有很多的特点：,以波依定为基础的降压治疗,舒张压90 mm Hg85 mm Hg80 mm Hg波依定777879,随访结束时以波依定为基础治疗患者的百分比,Hansson et al 1998,副反应发生情况,3月6月12月24月36月终点,副反应发生 16.9 10.7 8.9 6.1 4.2 2.2,HOT-Plendil和INSIGHT研究的降压方案,HOT-Plendil研究,INSIGHT研究,第一步,波依定 5mg,波依定 5mg + 小剂量的阻滞剂/ACE抑制剂,波依定 10mg + 大剂量的阻滞剂/ACE抑制剂+ 其他降压药/利尿剂,第二步,第三步,第四步,第五步,*,*,*,* 如果未达到目标舒张压,波依定 10mg + 小剂量的阻滞剂/ACE抑制剂,波依定 10mg + 大剂量的阻滞剂/ACE抑制剂,*,*,30mg 硝苯吡啶控释片,60mg 硝苯吡啶控释片,60 mg 硝苯吡啶控释片+ 50 mg 阿替洛尔+ 其他药物,*,*,*,60mg 硝苯吡啶控释片+ 25mg 阿替洛尔,60 mg 硝苯吡啶控释片+ 50 mg 阿替洛尔,*,*,HOT-Plendil与INSIGHT研究用药情况对比,Hansson and Zanchetti for the HOT Study Group. Blood Pressure 1995;4:313-9,目标血压 1000病人年1995年7月前尚未发表试验的主要结果,入选的临床试验(一),简称病例数 对象计划随访(年)完成AASK1200HBP+Renal (disease)52001ABCD950Diabetes51998ALLHAT40000HBP+CVD (risk)62002ANBP26000HBP 52002ASCOT18000HBP+CVD(risk)52003BENEDICT2400Diabetes32001CAPPP10800HBP 51998CONVINCE15000HBP+CVD (risk)52001CSGTEI1650Diabetes+proteinuria 32000DIAB-HYCAR4000Diabetes+proteinuria 31999,入选的临床试验(二),简称病例数对象计划随访(年)完成ELSA2251HBP 42000HDS1148HBP+Diabetes 8.21998HOPE9541CVD (risk)4.72000HOT19196HBP 3.51997HYVET2100HBP 52001INSIGHT6592HBP+CVD (risk) 31999LIFE9194HBP+LVH 42001NICE-EH1000HBP 51997NORDIL11000HBP 52002PART2617Atherosclerosis 41998PHYLLIS450CIT 32000,入选的临床试验(三),简称病例数对象计划随访(年)完成PREVENT285ACHD51997PROGRESS6000 Stroke or TIA52000QUIET1750ACHD31996RENAAL1500Diabetes42002SCOPE4000HBP2.52003SHELL4800 HBP3.51999STOP-26628HBP41998SYST-EUR4695ISH1.61997VHAS1414HBP21996,BPLT协作研究一级终点,总死亡率CVD死亡率CVD事件 (脑卒中、CHD事件、心力衰竭和CVD死亡)脑卒中心肌梗死和CHD死亡心力衰竭 (死亡或住院),By 2003, the available data should provide good power to detect modest differences in the incidence of each of the principal outcomes for the main treatment comparisons.By 1999, however, the power to assess such cause-specific treatment effects is likely to be suboptimal, so the principal focus of analyses at that time will be the combined outcome of total cardiovascular events.,J Hypertens 1998;16:127-137,BPLT协作研究第一轮分析入选的临床试验,降压药与安慰剂比较HOPE，PART2，QUIET，SCAT，PREVENT，SYST-EUR不同降压目标值比较ABCD，HOT，UKPDS-HDS不同降压药物比较CAPPP，STOP-2，UKPDS-HDS，INSIGHT，NICE-EH，NORDIL， VHAS，ABCD,相对危险计算,BPLT协作研究第一轮分析结果(一),ACEIs CCBs 利尿剂或b阻滞剂总死亡率0.84(0.76-0.94)0.87(0.70-1.09)0.87CVD死亡率0.74(0.64-0.85)0.72(0.52-0.98)0.79CVD事件0.79(0.73-0.86)0.72(0.59-0.87)Stroke0.70(0.57-0.85)0.61(0.44-0.85)0.61CHD0.80(0.72-0.89)0.79(0.59-1.06)0.84CHF0.84(0.68-1.04)0.72(0.48-1.07),与安慰剂作比较(RR),ACEI PlaceboRelative risk(95% CI) Major cardiovascular eventsHOPE726/4645919/46520.79(0.72-0.86)PART233/30840/3090.83(0.54-1.28)QUIET49/87855/8720.88(0.61-1.29)SCAT12/22926/2310.47(0.24-0.90)Overall820/60601040/60640.79(0.73-0.86)(p homog=0.81)Cardiovascular death HOPE282/4645377/46520.75(0.72-0.91)PART28/30818/3090.45(0.20-1.01)QUIET13/87814/8720.92(0.44-1.95)SCAT4/2297/2310.58(0.17-1.94)Overall307/6060416/60640.74(0.7264-0.85)(p homog=0.57)Total mortalityHOPE482/4645569/46520.85(0.76-0.95)PART216/30825/3090.64(0.35-1.18)QUIET27/87827/8720.99(0.59-1.68)SCAT8/22911/2310.73(0.30-1.79)Overall533/6060632/60640.84(0.76-0.94)(p homog=0.74),Comparisons of ACE-inhibitor-based therapy with placebo,Number of events/total patients,Relative riskFavorsFavorsACE-Iplacebo,BPLT: Lancet 2000; 355:1955,0.51.02.0,Calcium PlaceboRelative riskantagonistsI(95% CI)Major cardiovascular eventsPREVENT24/41730/4080.78(0.47-1.32)SYST-EUR142/2398192/22970.71(0.57-0.87)Overall166/2815222/27050.72(0.59-0.87)(p homog=0.73)Cardiovascular death PREVENT2/4177/4080.28(0.06-1.34)SYST-EUR64/239882/22970.75(0.54-1.03)Overall66/281589/27050.72(0.52-0.98)(p homog=0.23)Total mortalltyPREVENT6/4178/4080.73(0.26-2.10)SYST-EUR135/2398147/22970.88(0.70-1.10)Overall141/2815155/27050.87(0.70-1.09)(p homog=0.74),Number of events/total patients,Comparisons of calcium-antagonist-based therapy with placebo,BPLT: Lancet 2000; 355:1955,0.51.02.0,Relative riskFavorsFavorscaciumplaceboantagonists,BPLT协作研究第一轮分析结果(二),积极降压的RR总死亡率0.97(0.85-1.11)CVD死亡率0.90(0.75-1.09)CVD事件0.85(0.76-0.96)Stroke0.80(0.65-0.98)CHD0.81(0.67-0.98)CHF0.78(0.53-1.15),ACEIsCCBs ACEIs利尿剂或b阻滞剂利尿剂或b阻滞剂CCBs总死亡率1.03(0.93-1.14)1.01(0.92-1.11)1.03(0.91-1.18)CVD死亡率1.00(0.87-1.15)1.05(0.92-1.20)1.04(0.87-1.24)CVD事件1.00(0.93-1.08)1.02(0.95-1.10)0.92(0.83-1.01)Stroke1.05(0.92-1.19)0.87(0.77-0.98)1.02(0.85-1.21)CHD1.00(0.88-1.14)1.12(1.00-1.26)0.81(0.68-0.97)CHF0.92(0.77-1.09)1.12(0.95-1.33)0.82(0.67-1.00),BPLT协作研究第一轮分析结果(三)不同类型降压药作比较(RR),BPLT协作研究第一轮分析的结论,证实ACEIs和长效CCBs降压治疗能显著减少CVD事件发生与CVD死亡率积极降压治疗对减少CVD事件发生能增加益处相对于降压治疗获得的益处，不同类型降压药为基础治疗方案之间的差别较小,BPLT协作研究第一轮分析的局限性,入选的临床试验数、病例数和事件数尚未达到作出肯定结论的条件，尤其在评价不同类型降压药对终点事件影响的差别时不同临床试验的样本量相差很大，其中HOPE、SYST-EUR、HOT、STOP-2等试验的结果起了决定性影响，而这些临床试验的对象和设计是特定的大部分入选的临床试验在治疗过程中有较高的失随访率(30%)，可能对意向治疗分析(ITT)的结果造成偏差,血压控制目标值,高血压患者140/90 mmHg糖尿病患者6.8 vs 6.8 mmol/l) 11.69.01.29(1.091.53) S-Creatinine(1.3 vs 1.3 mg/dl) 21.88.72.50(2.033.07) Diabetes 18.39.02.03(1.652.51) Ischemic Heart Disease 18.48.12.27(1.932.68),结论和思考,抗高血压临床试验已经提供了降压治疗有益以及如何获得较大益处的证据，但仍需要在特殊人群中提供更多的证据重要的问题是如何将临床试验的证据实施到临床实践和人群防治中,根据USRDS1999年度数据报告，1982-1997年终末期肾病的发病率,*假定的数据对年龄、种族和性别校正后,每百万人口中的比率,年,1983 1985 1987 1989 1991 1993 1995 1997,27522517512575,图1、NKF报告的血压的降低和肾脏疾病,American Jorunal of Kidney Diseases, Vo.,36,No 3(September),2000:pp 646-661,本文综述中所涉及的试验,肾病进展,原发病预后,糖尿病患者血压控制适宜性试验(ABCD) Bakris糖尿病试验 Bakris 糖尿病研究(非洲美国人) 卡托普利试验 Levitz 糖尿病试验68 肾脏病饮食中蛋白成分的调节试验,继发性肾脏病预后,心脏病预后预防评估(HOPE) 高血压优化治疗试验(HOT) 英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS),心血管试验,福辛普利、氨氯地平心血管事件试验 (FACET) 欧洲收缩高血压(Syst-Eur) 老年人收缩期高血压(SHEP),注：所有试验均为随机和/或双盲安慰剂对照，随访时间最短2年，病例数最少30人。,American Jorunal of Kidney Diseases, Vo.,36,No 3(September),2000:pp 646-661,控制高血压与保护肾功能,控制血压愈低，肾功能保护愈强靶目标： 合并肾损害和/或糖尿病: 130/80mmHg各种原因致肾损害且蛋白尿1g/d:125/75mmHg,0-2-4-6-8-10-12-14-16,-9.4,-4,-14.4,-5.7,-7,-1.3,-2.8,-3.8,98,112,94,105,mmHg,11010090,mL/min/yr.,平均动脉压试验终点,最初的肾小球滤过率的降低4 个月,最终的肾小球滤过率的降低试验终点(1-6 年),Bakris Nielsen (低的血压目标) (常规的血压目标),(N=18),(N=21),(N=293),(N=292),对于糖尿病肾病和非趟尿病肾病的患者进行的1-6年的随访中，肾小球滤过率最初的下降和最终下降的关系。在所有的这些试验中ACEI均作为一线用药。请注意试验中的血压的控制，因为血压的水平与肾功能的下降相关。上图根据Bakri和sWeir的数据做出,严格的血压控制使肾功能下降的速度减慢,American Jorunal of Kidney Diseases, Vo.,36,No 3(September),2000:pp 646-661,控制血压与减少心血管事件,HOT试验：1501个糖尿病病人，按舒张压（90mmHg、90 85mmHg、85mmHg）分为三组，发现血压最低组，心血管事件下降40%；ABCD与MDRD，均有一亚组舒张压7583mmHg，心血管事件显著减少；严格降压安全性已获证实。,*,*,*,* P0.05与严格的血糖控制相比,严格的血糖控制 严格的血压控制,中风,糖尿病终点 事件,糖尿病 死亡,微血管合并症,%0-10-20-30-40-50,与严格的血糖控制相比，严格的血压控制更有意义,American Jorunal of Kidney Diseases, Vo.,36,No 3(September),2000:pp 646-661,抗高血压药治疗减少高危人群中蛋白尿 和心血管事件的发生,ACEI Alpha-beta 阻滞剂 (Carvedilol) Beta blockers CCBs*