NSAID和COX2抑制剂在疼痛治疗中的作用

NSAID 和 COX2抑制剂在疼痛治疗中的作用,NSAIDs发展史（Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs）,1898年首次合成阿司匹林至今全世界大约每天有3000万人在使用NSAIDs 1991年提出COX1和COX2两种同功酶理论1999年第一代SCOX2抑制剂问世2004.9罗非昔布被撤市昔布类？非昔布类？,COX理论,1971年John Vane 提出COX理论1991年Kujubu证实存在第二种同功酶COX2 Kujubu DA J Biol Chem. 1991，15;266(20):12866-72.,花生四烯酸,前列腺素,COX-2,前列腺素,血管扩张、通透性增加局部充血、水肿、疼痛增强缓激肽的致炎作用,COX-1,保证胃粘膜完整，肾、血小板功能正常,（广泛存在于各种组织中）,炎症、创伤、肿瘤刺激,生理刺激,NSAIDs镇痛机制,NSAIDs(解热、镇痛、消炎）,花生四烯酸,前列腺素,COX-2,前列腺素,血管扩张、通透性增加局部充血、水肿、疼痛增强缓激肽的致炎作用,COX-1,保证胃粘膜完整，肾、血小板功能正常,（广泛存在于各种组织中）,万络西乐葆伐地考昔,-,-,-,炎症、创伤、肿瘤刺激,生理刺激,常用非昔布类NSAIDs,阿司匹林芬必得（布洛芬）吲哚美辛双氯芬酸萘普生美洛昔康奈丁美酮（瑞力芬）酮洛酸,不同NSAID对COX1和COX2相对特异性比,选择性COX2抑制剂,对COX2的选择性是COX1的3501200倍(万络最强）塞来昔布（西乐葆）：200mg/片罗非昔布（万络）：25mg/片（撤市）伐地考昔：撤市,NSAIDs 作用特点,解热、镇痛、消炎（除对乙酰氨基酚）封顶（ceiling effect）效应副作用：胃肠道、凝血功能、肾功能损害、心血管（除阿司匹林）协同阿片类药物镇痛作用，减少用量约30,NSAIDs与阿片类药物的协同作用,协同镇痛，降低阿片药用量及副作用复合制剂泰勒宁：扑热息痛（醋氨酚）羟考酮氨酚待因：醋氨酚可待因舒尔酚：双氯酚酸钠（扶他林）可待因及通安：醋氨酚曲马多,NSAIDs对消化道的影响,消化道：30，严重并发症发生率13对胃粘膜的直接刺激作用浓度高时兴奋延髓催吐化学感受区(CTZ)引起呕吐 抑制了PG对胃粘膜的保护作用,胃肠道出血所致住院和死亡1/3与服用NSAID相关Am J Gastroenterol 2005，100：1685,COX2抑制剂的胃肠安全性,提高对正常胃肠的安全性，罗非昔布较塞来昔布好Vioxx gastointestinal outcomes research studyCelecoxib long-term arthritis safety study, CLASS预防复发性出血：塞来昔布双氯芬+奥美拉唑 Francis KL. N Engl J Med 2002；347：2104-10恶化已存在的、活动期肠道溃疡病 Matuk Inflamm Bowel Dis. 2004 Jul;10(4):352-6.,昔布类与非昔布类对肾功能均有影响机制：抑制PGs合成，消弱PGs的扩血管代偿机制，肾小球灌注不足危险因素：用药前已有肾功能异常心衰肝功能不全糖尿病正在应用利尿剂老年人,NSAIDs引起的肾功能损害,NSAIDs对凝血功能的影响,COX1诱导合成TXA2；COX2诱导合成PGI2非昔布类：一般剂量引起TXA2/PGI2比值,抑制血小板聚集出血时间延长与其它抗凝剂合用时,增加出血倾向昔布类： TXA2/PGI2平衡打乱（抑制PGI2），产生促血栓形成倾向,TXA2,PGI2,NSAIDs对心血管系统影响,非昔布类不良反应包括水肿、高血压、AMI等 可能增加AMI危险性总体相对危险1.12奈普生1.06吲哚美辛1.71布洛芬1.11美洛昔康1.37FDA CDER 2005 Meeting Documents增加严重心血管不良反应可能是NSAID（除阿司匹林）的一种类效应！,NSAIDs对心血管系统影响,COX2抑制剂塞来昔布：无结论性结果。 可增加内皮NO释放，具有心血管保护作用 200mg/D可能AMI 使心血管心事件发生危险增加2.5倍罗非昔布：可产生活性代谢产物，改变细胞膜脂质结构， 25mg/D可能 AMI 25mg/D一定 AMI,FDA CDER 2005 Meeting DocumentsHermann M et al Circulation 2003Widlansky Hypertension 2003,对COX理论的修正,生理和病理状态下COX1和COX2并存COX1的生理和病理作用COX2的病理和生理作用,花生四烯酸,前列腺素,COX-2,前列腺素,血管扩张、通透性增加局部充血、水肿、疼痛增强缓激肽的致炎作用,COX-1,保证胃粘膜完整，肾、血小板功能正常,（广泛存在于各种组织中）,骨骼愈合、组织修复、保护血管内皮、肾血流,炎症、创伤、肿瘤刺激,生理刺激,对COX理论的修正,COX2抑制剂可能会通过非COX2 通路发挥作用Fornai M Anesthesiology. 2006 Jan;104(1):152-7 COX32002年证实，存在于大脑皮质和心脏可被某些退热药如对乙酰氨基酚、安替比林等特异性抑制 Chandrasekharan Proc. Natl. Acad. Sci., 2002;99(21):13926-13931,NSAID治疗急、慢性疼痛,急性张力性疼痛：首选，（肌肉骨骼创伤、手术相关疼痛、头痛、痛经等）非癌性慢性疼痛癌性疼痛,强阿片药 + NSAIDs,口服弱阿片药+NSAIDs,阿斯匹林NSAIDs,围术期应用COX2抑制剂,优势：抗炎、镇痛、不增加出血、胃肠道安全、协同吗啡牙科术后镇痛治疗Malmstrom K. Clin Ther.，2002，24:1549-1560.Edwards JE BMC Anesthesiol. 2004 Feb 11;4(1):3 骨关节手术后镇痛治疗Reuben SS. Anesth Analg.，2000，91:1221-1225. Buvanendran A JAMA. 2003 Nov 12;290(18):2411-8 Feng Y 中华外科杂志 2004腹部手术后镇痛治疗Karamanlioglu B, Anesth Analg. 2004 Apr;98(4):1039-43 长期应用的安全性 ？,术后疼痛评分,复合COX2抑制剂可明显降低术后第一天和第二天静息和活动后疼痛评分，p0.05,*,*,*,选择性COX2抑制剂对双膝关节置换术后疼痛和炎性反应的影响 中华外科杂志 2004,总体镇痛满意度,E,RE,24h,48h,72h,I差II一般III好IV非常满意,P0.05,P0.05,选择性COX2抑制剂对双膝关节置换术后疼痛和炎性反应的影响 中华外科杂志