非小细胞肺癌.ppt

非小细胞肺癌（NSCLC）,邱亚娟郑州大学第一附属医院,概述,肺癌，又称“支气管肺癌”肿瘤细胞起源于支气管粘膜或腺体常有区域淋巴结和血行转移,分类,按解剖部位：（1）中央型，发生在段支气管以上至主支气管的癌肿，约占3/4，以鳞癌和小细胞未分化癌多见。（2）周围型，发生在段支气管以下的癌肿，约占1/4，以腺癌多见。,分类,按组织病理学分类：（1）非小细胞肺癌（NSCLC）：非鳞状细胞癌（包括腺癌、大细胞癌、其他细胞类型）鳞状细胞癌腺癌是美国最常见的肺癌类型，也是非吸烟患者发生率最高的类型。（2）小细胞肺癌(SCLC),目录,流行病学病因及发病机制临床表现治疗预后个体化治疗（靶标检测）最新研究进展,2010EstimatedUSCancerCases,Men789,620,Women739,940,28%Breast14%Lung6:80312,皮疹的临床表现,EGFRIs相关的皮肤不良反应的临床表现及发生率,甲沟炎的临床表现,EGFRIs相关的皮肤不良反应的临床表现及发生率,毛发的毒性临床表现,EGFRIs相关的皮肤不良反应的临床表现及发生率,皮肤干燥的临床表现,BR.21研究中特罗凯生存期与皮疹的关系,WackerBetal,ClinCancerRes2007;13:3913-3921.,医生和患者应将皮疹视为更大临床获益可能的积极事件,TRUST研究中特罗凯：皮疹与TTP,PerngRPetal,LungCancer,2008;articleinpress.,EGFRIs相关皮肤不良反应的推荐治疗规范,EGFRIs相关皮肤不良反应的推荐治疗规范,EGFRIs相关皮肤不良反应的推荐治疗规范,远处转移,NSCLC最常见的转移部位包括：脑骨肾上腺,脑转移的治疗,许多患者伴有脑转移（30%50%），这大大影响患者的生活质量。单发脑转移，手术后进行全脑放疗SBRT单发，不能耐受手术或拒绝手术者，可以使用全脑放疗和/或SBRT预防性脑照射的作用目前仍存在争议。注：SBRT，体力定向体部放疗,肾上腺转移,肺癌的肾上腺转移常见，尸检时发现约33%患者有肾上腺转移。但原发肿瘤可切除的病例，很多肾上腺单发肿块并非恶性。因此，CT发现肾上腺肿块需火箭排除良性腺瘤。如果发现肾上腺转移而肺部病变可切除，行肾上腺转移灶切除后可使部分患者获得长期生存。但专家对肾上腺转移灶切除的意见很不一致。一些专家认为，只有同时存在肺部病变可切除时，切除肾上腺才有意义。肺癌肾上腺转移的另一个选择是全身治疗。,进展后继续使用厄洛替尼或吉非替尼：是否可行？,患者在疾病进展后继续使用厄洛替尼或吉非替尼可能仍有临床获益；停用厄洛替尼或吉非替尼会导致疾病进展加速（症状、肿瘤大小以及PET扫描中FDG摄取量）。这一情形亦见于其他癌基因依赖性肿瘤，尤其是HER2扩增的乳腺癌。研究数据显示，对于存在EGFR突变的腺癌患者，当发生厄洛替尼或吉非替尼获得性耐药时，在联合使用常规化疗药物的同时可以继续使用厄洛替尼或吉非替尼。,EGFR抑制剂耐药发生机制,已经明确的机制中最多见的为EGFR的继发突变T790M，从而导致激酶对厄洛替尼和吉非替尼耐药。MET癌基因扩增是另一个已经获得证实的耐药机制。另外，在实验室模型中观察到了IGH-1R通路的激活。为了克服这3种耐药机制，仍须抑制EGFR。对于存在MET扩增和IGH-1R激活的患者，除了EGFR抑制剂外还需加入新的抑制剂；但是EGFR的抑制仍是必须的，以获得疾病缓解。,进展后治疗,除此之外，Riely及其同事的研究数据显示，曾经对EGFR抑制剂敏感的肿瘤出现进展之后，终止EGFRTKI治疗后可导致肿瘤进展加速。总而言之，即使在肿瘤对EGFRTKI发生耐药之后，继续使用EGFRTKI仍很可能使许多肿瘤患者获得获益。,非小细胞肺癌（NSCLC）治疗的预后,肺癌分期：IIIIIIaIIIbIV,5年存活率60-80%40-50%25-30%5-10%1%,预后因素,预后好的因素：诊断时为早期体力状态（PS）好（ECOG评分02）无明显体重下降（不超过5%）女性,预后因素,不良预后因素：抑癌基因（p53）突变原癌基因（K-ras）活化其他生物学标记年龄和组织学类型对预后意义不大,肺癌的靶标检测,药物筛选不同非小细胞肺癌患者接受同一种治疗方案的效果差异显著，根据患者的基因检测结果选择药物，实施个体化治疗，效果更佳理想。,药物筛选,肿瘤药物（化疗药物/靶向药物）的疗效取决于患者是否携带该药物相关的靶标，检测特定的靶标可以科学预测相应药物（化疗药物/靶向药物）的疗效，为该药物的使用提供依据。,有效无害,无效无害,有效有害,无效有害,特定基因检测能预测患者接受药物治疗的疗效,NSCLC靶标和药物,ERCC1,ERCC1（excisionrepaircrosscomplementation1,切除修复交叉基因1）表达量直接影响DNA修复的生理过程。所有肿瘤细胞均表达，其表达水平差异很大。临床研究已证实ERCC1参与铂类药物耐药的发生，其表达水平与NSCLC患者接受铂类药物治疗疗效呈负相关，即表达水平低的患者对铂类药物敏感，反之则耐药。,TYMS,TYMS（thymidylatesynthase，胸苷酸合成酶）基因编码的胸苷酸合成酶是嘧啶核苷酸合成的限速酶，是肿瘤生长的重要因子，同时它是培美曲塞发挥作用的目标酶。在NSCLC的临床研究中显示，TYMSmRNA表达水平与培美曲塞疗效密切相关。TYMSmRNA表达水平低的患者接受培美曲塞治疗的效果好，中位生存期较长，反之，表达水平高的患者疗效较差。,RRM1,RR（ribonucleotidereductase，核糖核苷酸还原酶）是DNA合成通路中的限速酶，它有两个亚单位RRM1和RRM2，其中RRM1是肿瘤抑制基因，也是吉西他滨的主要作用靶点。临床研究显示，患者RRM1mRNA表达水平与吉西他滨的疗效相关，RRM1mRNA表达水平低的患者接受吉西他滨治疗疗效好，中位生存期长。,TUBB3,细胞内微管蛋白主要有、两个亚型，是有丝分裂时纺锤体的基本组成单位，也是抗微管药物的主要作用靶点。其中，TUBB3编码的-Tubulin-III（3型微管蛋白）与抗微管类药物的疗效关系最为密切。研究显示，NSCLC患者TUBB3mRNA表达水平与抗微管类药物的疗效相关。TUBB3mRNA表达水平低得患者接受紫杉醇类或长春碱类化疗的效果好，中位生存期较长。反之，TUBB3mRNA表达水平高的患者接受抗微管类药物治疗疗效较差。,EGFR,EGFR-TKI（epidermalgrowthfactorreceptor-tyrosinekinaseinhibitors，表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂）仅对10%30%的患者有显著疗效，EGFR单克隆抗体药对10%20%的患者有显著疗效。进一步研究发现，EGFR靶向药物疗效与EGFRmRNA表达水平有密切关系。EGFR基因表达水平高的NSCLC患者对靶向药物敏感。,EGFRE19,EGFR基因外显子19缺失突变（E19体细胞突变）是患者对TKI靶向药物有效的必要前提。携带EGFRE19缺失突变的NSCLC患者，对靶向药物吉非替尼的有效率高达80%以上，与厄洛替尼的疗效也密切相关。临床研究表明，临床EGFR-TKI治疗的优势人群与E19突变分布相一致，主要见于女性、腺癌、非吸烟者及亚裔患者。EGFR突变，尤其是E19缺失突变和E21突变，与肿瘤对EGFR-TKIs敏感度有重要关系。,EGFRE21,研究显示，在亚裔NSCLC患者中，EGFR外显子18-21的突变约为3040%。外显子21（E21）的点突变（主要为L858R）约占EGFR突变的2533%，突变率仅次于E19的缺失突变。它与肿瘤对EGFR-TKIs如吉非替尼或厄洛替尼的敏感度有重要关系，是EGFR-TKIs类药物治疗疗效的重要预测因子。,EGFRE20,NSCLC患者EGFR基因外显子20的突变约为1.6%。占EGFR突变的9%左右，该突变能使肺癌患者对EGFR-TKIs类药物产生抗性。据研究，EGFR-TKIs耐药的NSCLC患者中约有50%是由于T790M点突变所导致的。,EGFRE18,NSCLC患者EGFR基因外显子18（E18）的突变率在2%左右，多发生于G719位点，突变型有G719A、G719C和G719S三种。E18的体细胞突变与肿瘤对EGFR-TKIs类药物的敏感度有重要关系。研究显示，携带此突变的NSCLC患者对EGFR-TKIs类药物敏感。,K-ras,K-ras（V-Ki-ras2Kirstenratsarcomaviraloncogenehomolog）基因是人体中的致癌基因，常见于多种恶性肿瘤，在NSCLC患者中的突变率为1530%。K-ras基因突变与NSCLC患者对EGFR-TKIs类药物的原发性耐药密切相关。NCCN指南明确指出，对于明确存在K-ras基因突变的NSCLC患者，应考虑EGFR-TKIs类药物以外的疗法。,BRAF,BRAF（v-RafmurinesarcomaviraloncogenehomologB1，鼠类肉瘤滤过性毒菌致癌同源体B1）基因编码的蛋白在MAP激酶信号通路中起作用，是EGFR信号通路中KRAS基因下游的重要信号分子。部分没有K-ras基因突变的NSCLC患者也会对EGFR靶向药物（西妥昔单抗/帕尼单抗）产生耐药，研究证明，这主要是由于K-ras下游的BRAF基因存在突变导致的。,PI3K,PI3K（phosphoinositide3-Kinase，磷酸肌醇3激酶）是EGFR信号途径下游的信号分子，其点突变在多个外显子中都有发现，但主要发生在“激酶”和“螺旋”两个结构，其中最常见的突变位点为PI3K亚单位的外显子9和20。PI3K基因体细胞突变在多种癌症中都有报道，包括直肠癌、乳腺癌、脑癌、肝癌、胃癌和肺癌。临床研究证实，PI3K突变会导致NSCLC患者对EGFR靶向药物不敏感。,不吸烟的非小细胞肺癌的特征、预后和治疗,一、致病因素可能的致病因素有：环境烟草烟雾，烹调油烟、氡气接触、职业性石棉接触、环境中的重金属或其他致癌化学物质如砷、镉、镍、金属尘、乙烯基氯等。其他因素有：（1）激素状态；（2）基因易感性；（3）一些基因启动子的超甲基化也可能与肺癌发病有关；（4）病毒因素,二、分子生物学特点,吸烟患者肺癌组织更容易发生P53突变(26%71%vs8%47%)，且p53突变几率与吸烟数量存在正相关。不吸烟和吸烟NSCLC患者EGFR突变率分别为45%和7%，且EGFR突变率与吸烟数量呈负相关。,三、临床病理特点,亚裔不吸烟NSCLC患者年龄较小，但在西方国家则相反；腺癌是不吸烟NSCLC的主要病理学类型，且没有