型糖尿病口服药治疗

2型糖尿病的口服药治疗,Company Logo,Company Logo,中国2型糖尿病的血糖控制目标,（2010年中国2型糖尿病防治指南讨论版）,*毛细血管血糖,Company Logo,控制目标的个体化设定,Standards of Medical Care in Diabetes2009. ADA. DIABETES CARE, VOLUME 32, SUPPLEMENT 1, JANUARY 2009.,Company Logo,随着细胞功能减退不断调整治疗方案,Beta细胞功能,时间 (年),诊断,生活方式干预,口服降糖药物,胰岛素补充治疗,胰岛素强化治疗,口服药治疗是2型糖尿病药物治疗的第一步,Company Logo,口服降糖药分类,双胍类,非磺脲类促泌剂格列奈类,1,2,3,4,噻唑烷二酮类,5,-葡萄糖苷酶抑制剂,磺脲类促泌剂,Company Logo,各类口服降糖药的作用部位,非磺脲类（格列奈）磺脲类,胰腺,胰岛素分泌受损,葡萄糖,葡萄糖苷酶抑制剂,肠道,高血糖,HGP,肝脏,葡萄糖摄取,肌肉,二甲双胍胰岛素增敏剂,二甲双胍胰岛素增敏剂,Company Logo,口服降糖药分类,双胍类,非磺脲类促泌剂格列奈类,1,2,3,4,噻唑烷二酮类,5,-葡萄糖苷酶抑制剂,磺脲类促泌剂,Company Logo,磺脲类药物的商品名,格列本脲（优降糖）格列齐特（达美康）格列吡嗪（美吡哒）格列喹酮（糖适平）格列美脲（亚莫利、万苏平）,Company Logo,磺脲类促泌剂的作用机制,细胞生成胰岛素并储存在分泌小体中,电压门控钙通道,Ca+,Ca+,葡萄糖转运子,G,K+通道,K +,N,X,K+通道阻断细胞膜建立极性,S,R,K +,Company Logo,促泌剂升级历程,第一代SU甲苯磺丁脲氯磺丙脲,第二代SU格列本脲、格列齐特格列吡嗪、格列喹酮,非SU胰岛素促泌剂瑞格列奈那格列奈,第三代SU格列美脲,20世纪50年代开始用于临床,20世纪60年代开始用于临床,20世纪90年代开始用于临床,20世纪90年代开始用于临床,GLP-1类似物,Company Logo,故事从1942年开始.,促泌剂的发展历史上曾两次发现磺胺类药物的降糖潜能,1942 法国故事,1954 德国故事,Joslin糖尿病学第14版,Company Logo,1954年人工合成第一个磺脲类-甲苯磺丁脲，并第一次商业应用于治疗T2DM第一代磺脲类还有：醋磺己脲，氯磺丙脲、甲磺丁脲等,1、Current Diabetes Reports 2005,5:329-332;Current Science Inc. ISSN 1534-48272、Joslin糖尿病学第14版,优点,缺点,第一代磺脲的发现,Company Logo,Joslin糖尿病学第14版P715,第二、三代磺脲的产生及改进,Company Logo,磺脲的结构共性磺脲基团,甲苯磺丁脲,格列吡嗪,格列美脲,格列本脲,磺脲类药物的化学结构基本相同，为R1SO2NHCONHR2,都有磺脲基团与受体结合速度受限，带来共同无法解决的临床问题,Company Logo,二、三代磺脲类促泌剂的特点与共性,1、国外医学内分泌学分册2004年7月第24卷第4期2、Joslin糖尿病学第14版,第二代磺脲类药物仍不能纠正2型糖尿病特征性的早相胰岛素分泌缺陷达峰时间长，主要作用是增加后期的胰岛素分泌，这就增加了餐后后期和空腹低血糖的发生率以及为避免低血糖的加餐引起体重增加,*控释片在数天后稳定#控释片无半衰期,Company Logo,磺脲类药物的不良反应,磺脲类主要不良反应为低血糖 老年人慎用，个体差异较大 体重增加（高胰岛素血症） 5%的胃肠道反应 皮肤瘙痒、斑丘疹 少数血液学反应，血小板减少、粒细胞缺乏等 磺脲类药物的失效 原发性失效 继发性失效,朱禧星. 现代糖尿病学. 上海：复旦大学出版社，2000.7:195.,Company Logo,磺脲类药物的使用禁忌,所有胰岛素促泌剂刺激胰岛素分泌和降低高血糖的效果取决于患者胰岛B细胞的功能状态。以下人群使用胰岛素促泌剂无效：1型糖尿病成人晚发自身免疫性糖尿病（LADA）胰岛细胞明显衰竭的型糖尿病晚期患者,Company Logo,口服降糖药分类,双胍类,非磺脲类促泌剂格列奈类,1,2,3,4,噻唑烷二酮类,5,-葡萄糖苷酶抑制剂,磺脲类促泌剂,Company Logo,格列奈类商品名,瑞格列奈（诺和龙；孚来迪）那格列奈（唐力）,Company Logo,非磺脲类促泌剂的作用机制,那格列奈,瑞格列奈 (36 kD),磺脲类药物受体,磺脲类药物受体,去极化,ATP,格列美脲（65 kD）,格列本脲（140 kD）,Kir 6.2,Company Logo,诺和龙的研发传奇,1976年，GmbH KT博士为克服磺脲的不足（主要是低血糖），开始着手研究理想的非磺脲类胰岛素促泌剂进一步的结构优化建立在假定NHCO&COOH 为磺脲受体的2个结合位点上展开,Company Logo,诺和龙的研发传奇,为寻找结构修饰最优化，先后合成了超过 1000种 的衍生物,1984年从中筛选出5个进一步研究1985年之后对其中AGEE388进行结构式改进，才产生了今天的瑞格列奈,氯茴苯酸,瑞格列奈,CI,Company Logo,诺和龙结构式优于其他促泌剂,甲苯磺丁脲,格列苯脲,格列吡嗪,格列美脲,氯茴苯酸,诺和龙去除了磺脲基团，在氯茴苯酸的基础上经过反复修饰而成，最终造就了独特的受体亲和力和药代动力学,CI,Company Logo,诺和龙独特结构带来高亲和力,*不同促泌剂与SUR结合位点不同，有些结合2个位点，诺和龙结合1个位点，2位点有2个Kd值,D i a b e t e s 47:345351, 1998; J.F.,Company Logo,诺和龙 的药物特点,口服后迅速吸收，30min内起效，1h内达峰值，半衰期1h左右，4-6h内被清除，模拟胰岛素的生理性分泌进餐时服药，发生空腹和餐后低血糖的可能性减小主要通过肝脏代谢，形成无降糖作用的产物由胆汁排出老年及肾功能不全患者可以安全使用,Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:718-719,Company Logo,丹麦全国性研究：诺和龙具有心血管保护作用,Schramm KT, et al., Differences in risk of cardiovascular death according to type of oral glucose-lowering therapy in patients with diabetes: nationwide study. 69th ADA. Oral Presentation.,Company Logo,口服降糖药分类,双胍类,非磺脲类促泌剂格列奈类,1,2,3,4,噻唑烷二酮类,5,-葡萄糖苷酶抑制剂,磺脲类促泌剂,Company Logo,双胍类药物作用机制,减少胰岛素分泌负担,减少肝糖输出,控制血糖,增加肌肉葡萄糖摄取,肌 肉,胰 腺,肝脏,American Diabetes Association.Medical Management of Non-Insulin-Dependent(Type2) Diabetes.3rd et.Alexandria,VA: American Diabetes Association:1994,双胍药物种类：二甲双胍苯乙双胍,Company Logo,对血糖的控制主要由于对空腹血糖的降低，对餐后高血糖的降低作用不明显 轻度改善高甘油三脂血症，稍降低LDL胆固醇及升高HDL胆固醇 不增加体重，可伴有体重轻度降低，可能与其轻度降低食欲有关,二甲双胍的药物特点,Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:721,Company Logo,心肌梗死,全因死亡,P=0.010,P=0.044,P=0.011,Lancet 1998;352:854-865.,UKPDS研究：二甲双胍心血管收益明确,Company Logo,双胍类药物不良反应,胃肠道症状：发生率5-20% 金属味、厌食、恶心、呕吐、腹胀、腹泻 乳酸性酸中毒 多发于老年人，缺氧，心肺、肝、肾功能