伏立康唑的不良反应综述

中国药业 China Pharmaceuticals 95 2011 年第 20 卷第 23 期 伏立康唑的不良反应综述 朱萍， 蒋正立 ( 浙江省台州医院， 浙江 台州317000) 摘要:摘要: 目的 分析伏立康唑的不良反应， 供临床参考。 方法 通过检索中国知网等相关数据库， 对伏立康唑的不良反应进行整理综述和分析。 结果 应用伏立康唑时可出现神经功能障碍、 视觉障碍、 肝功能异常、 肾功能障碍等不良反应。 结论 医务工作者必须高度重视伏立康唑的 不良反应， 以保证患者用药安全、 有效。 关键词:关键词: 伏立康唑; 不良反应; 综述 中图分类号: R969 3; R978 69文献标识码: A 文章编号: 1006 4931(2011)23 0095 02 伏立康唑(voriconazole) 属第 2 代三唑类抗真菌药， 通过抑制麦 角固醇合成通路上的细胞色素 P450 羊毛固醇 14 去甲基化酶 发挥抗真菌作用， 用于曲霉属、 镰刀菌属和足放线病菌属等引起的 严重感染， 具有抗菌谱广、 生物利用度高且可通过血脑屏障等特 点。 该药治疗时耐受性良好， 最常见的不良反应包括神经功能障 碍、 视觉障碍、 肝功能异常、 肾功能障碍等。 现将临床报道的一些不 良反应综述如下， 为临床安全用药提供参考。 1神经功能障碍 1 1幻觉 崔兴等1报道了 1 例。 患者女， 58 岁， 于 2008 年 9 月 3 日诊为 “特发性血小板减少性紫癜” 入院， 患者曾长期反复应用强的松治 疗半年余， 入院时强的松剂量为 20 mg /d。 入院后 1 周， 患者无明显 诱因发热， 给予头孢匹胺和左氧氟沙星治疗， 治疗 5 d， 疗效不明 显， 胸部 CT 示双肺纹理多， 左肺上叶舌段可见片状高密度灶， 边界 欠清， 左侧胸膜增厚; 段及段以上气管、 支气管开口通畅， 纵膈内未 见明显肿大淋巴结。 结合临床考虑为真菌感染。 13 d 开始应用伏立 康唑针剂治疗， 第 1 天给予 0 4 g， 静脉滴注， 2 次 /d; 第 2 天起给 予 0 2 g， 静脉滴注， 2 次 /d。 治疗第 2 天体温开始下降， 但患者出 现幻听、 幻觉、 幻嗅等表现， 考虑可能与伏立康唑针有关; 第 3 天下 午起改为口服伏立康唑片治疗， 晚间开始患者幻觉消失。 Dimitrios 等2也报道了 72 例使用伏立康唑治疗的患者中， 有 12 例患者出 现了幻觉。 1 2精神症状 刘丽华等3报道了 1 例。 患者女， 78 岁， 因纳差、 乏力 1 年， 加 重 1 周于 2009 年 9 月 8 日入院， 入院诊断为肝癌和肝硬化(失代 偿期)、 脾大、 脾功能亢进。 后因医院获得性细菌性肺炎使用头孢他 啶治疗 1 周后， 连续 3 次痰培养检出氟康唑耐药的白色念珠菌， 痰 涂片发现真菌菌丝， 结合胸片检查诊断为念珠菌肺炎， 给予伏立康 唑治疗。 首日给予负荷剂量注射用伏立康唑 0 3 g， 静脉滴注， 每 12 h 1 次， 第 2 天起改为口服序贯治疗， 口服伏立康唑片 100 mg， 每 12 h 1 次， 第 5 天患者出现精神兴奋、 欣快激动、 言语偏多、 入睡困难。 体 格检查后排除了肺性脑病、 肝性脑病和颅内病变的可能， 怀疑精神 症状由伏立康唑所致。 考虑到患者念珠菌肺炎感染较严重， 经伏立 康唑治疗后症状及体征有明显改善， 权衡利弊后未予停药， 继续予 伏立康唑。 此后患者神志清楚， 但精神兴奋、 欣快、 多言持续并逐渐 加重， 至用药第 12 天， 出现定向障碍、 情绪亢奋、 思维奔逸、 整夜无 法入睡， 立即停药。 停药后精神症状逐渐减轻， 停药 2 d 后精神症状 完全消失。 1 3神经病变 Sotirios 等4报道了一例 43 岁曾接受肝脏移植后使用伏立康 唑治疗侵袭性曲菌病的患者， 通过对肌电图和神经传导的研究结 果显示为周围神经病变， 停药后不久， 神经病变的症状和体征均消 失。 Aksoy 等5也报道了 2 例患者， 在使用伏立康唑治疗期间发现 有神经病变的情况。 2视觉障碍 周仑6报道了 1 例。 患者男， 87 岁， 因 “反复咳嗽、 咳痰 10 余 年， 气促 2 年， 加重两周” 而入院， 经体格检查、 血常规、 尿常规、 心 电图、 心脏超声、 肺 CT 增强等， 考虑为感染性病变。 两次痰培养发 现烟曲霉， GM 试验阳性， 使用卡泊芬净抗真菌感染治疗 1 月， 复查 肺 CT 较前明显改善， 患者胸闷喘气症状缓解。 改用口服伏立康唑 (第 1 天 400 mg， 每 12 h 1 次， 后 200 mg 每天 2 次)替代卡泊芬净。 患者于服用伏立康唑第 2 天晚出现幻视， 第 3 天、 4 天明显加重， 即 使闭目后也出现幻视， 于第 5 天停用口服伏立康唑， 同时给予扩血 管、 利尿等对症治疗， 停药后第 1 天幻视减轻， 第 2 天幻视消失。 3肝功能异常 陈姣等7报道了该院血液科 2006 年 2 月至 2009 年 12 月住院 患者 61 例， 患者均使用伏立康唑注射液， 剂量为第 1 天每 12 h 静 脉滴注负荷剂量伏立康唑 6 mg /kg， 随后静脉滴注维持剂量每 12 h 伏立康唑 4 mg /kg， 完成疗程 10 d 以上评价疗效。 治疗后发现， 出 现 4 例肝功能异常， 停药后均好转。 4光敏反应 Miller 等8报道了 2 例患者出现光敏反应， 与长期应用伏立康 唑相关。 第 1 例为 39 岁女性患者， 因面部、 上部躯干和肢体伸侧的 光照部位出现严重光敏反应和泛发性雀斑， 于 2007 年 5 月就诊。 患者 1992 年因感染球孢子菌脑膜炎， 曾应用氟康唑治疗。 至 2004 年 2 月， 因氟康唑出现耐药更换伏立康唑(300 mg， 2 次 /d， 口服)治 疗， 并持续治疗 3 年。 应用伏立康唑治疗半年后患者的皮肤光照部 位出现水泡、 发疹， 诊断为伏立康唑引起的假卟啉症。 治疗 1 年后 患者的光照部位出现严重红斑， 面部、 上部躯干、 四肢伸肌引发新 的色素斑。 多次多个部位经病理学检查提示均为原位黑素瘤， 均接 受 Mohs 外科手术， 此后停用伏立康唑改用伊曲康唑， 同时每 3 6 个月接受全身皮肤检查以密切监测可能出现的病变。 第 2 例为慢 性肉芽肿病的男性 21 岁患者， 于 2003 年 3 月开始接受伏立康唑 (200 mg， 2 次 /d， 口服)治疗肺部曲霉菌感染。 服药 2 年后， 面部、 前 臂和手背等日晒部位开始出现泛发性雀斑样痣， 服药 55 个月后， 其左前臂出现不规则暗色斑。 组织切片经病理确认为原位黑素瘤， 即对病变进行切除， 改用泊沙康唑进行治疗， 此后未再出现皮肤病 变， 患者自述在停用伏立康唑后， 色斑逐渐消退。 Malani 等9也报道了 1 例伏立康唑的光敏性， 一例 50 岁的患 者患有念珠菌性心内膜炎， 服用伏立康唑 200 mg 每日两次抑制治 疗， 在治疗 5 个月后， 皮肤光照部位特别是面部、 颈部和手部出现 面部红斑、 手色素沉着、 剥脱性皮炎等， 停药后逆转。 5肾功能障碍 曾惠清等10报道了 1 例。 患者男， 71 岁， 因肺烟曲霉菌病， 用 伏立康唑治疗， 第 1 天静脉滴注伏立康唑 300 mg， 2 次 /d， 第 2 天 200 mg， 2 次 /d。 用药 2 d 后患者出现呼吸急促， 心率加快， 不能平 综述报告 中国药业 China Pharmaceuticals 2011 年第 20 卷第 23 期 96 本 刊 迁 址 启 事 卧。 第 4 天患者 24 h 尿量减少为 300 mL， 尿素氮 28 32 mmol /L， 血 清肌酐 318 mol /L， 考虑为伏立康唑引起的型呼吸衰竭和急性 肾衰竭。 遂停用伏立康唑， 改为米卡芬净 100 mg /d 静脉滴注， 同时 对症处理和血液透析。 3 d 后患者逐渐恢复正常。 陈素萍11也报道 了 1 例。 患者女， 53 岁， 颅颈部占位术后 30 年， 因步态不稳伴肢体 麻木 5 年、 加重 4 个月， 行椎管内肿瘤切除术， 病理诊断为脊膜瘤。 术后给予脱水、 止血、 神经营养以及拉氧头孢抗感染治疗。 术后患 者持续低热， 术后 1 周粪常规找到真菌孢子， 先口服制霉菌素、 伊曲 康唑， 后改用伏立康唑静脉输注， 几日后患者出现面部、 四肢全身凹 陷性水肿， 血清肌酐 254 mol /L， 出现嗜睡、 双瞳震颤症状， 考虑为 伏立康唑引起的不良反应， 停用伏立康唑。 血清肌酐 396 mol /L、 尿 素氮 8 5 mmol /L、 白蛋白 28 g /L， 给予呋塞米 20 mg 静脉注射， 输 血浆 200 mL， 症状无明显改善， 次日患者出现意识模糊， 幻觉， 言语 不清， 尿潴留， 给予留置导尿， 肉眼血尿， 24 h 尿量为 600 mL，血清 肌酐 467 mol /L、 尿素氮 15 5 mmol /L， 考虑急性肾功能不全。 陈小容等12也报道， 患者男， 80 岁， 诊断为 “慢性阻塞性肺疾 病急性加重期” 于 2007 年 3 月 26 日入院。 入院后体格检查示双肺 满布哮鸣音， 散在痰鸣音， 4 月 2 日及 4 日血曲霉菌抗原二次阳性。 3， 4， 5 日 3 次痰涂片找到曲霉菌菌丝， 2 次痰培养示烟曲霉菌， 诊断为肺曲霉菌病。 4 月 5 日予以伏立康唑针 400 mg 静脉滴注， 2 次 /d 冲击后， 200 mg 静脉滴注， 2 次 /d， 连续 6 d， 改为伏立康唑 片 200 mg 口服， 2 次 /d。 用伏立康唑针后次日患者呼吸困难明显减 轻， 强的松以每 5 d 减 5 mg 的速度减量， 呼吸困难症状日渐减轻。 但患者用伏立康唑 3 d 后出现全身水肿， 为凹陷性水肿， 腹胀明显， 腹部膨隆， B 超示胸腔及腹腔均见少量积液。 4 月 9 日起先后予以 安体舒通、 双氢克尿塞、 速尿等利尿及西地兰强心处理， 效果欠佳， 患者全身浮肿进一步加重， 考虑为伏立康唑引起的水肿。 4 月 14 日 停用伏立康唑， 改为伊曲康唑胶囊， 未使用利尿剂， 尿量明显增多， 全身水肿明显减轻。 6心血管系统疾病 周仑6报道了 1 例。 患者男， 87 岁， 因 “反复咳嗽、 咳痰 10 余 年， 气促 2 年， 加重两周” 而入院， 作体格检查、 血常规、 尿常规、 心 电图、 心脏超声、 肺 CT 增强等。 心电图显示窦性心律， 偶发室性早 搏， 偶发房性早搏， 左前分支传导阻滞， 陈旧性广泛前壁心肌梗死; 心脏超声显示节段性室壁运动异常， 左室心尖部室壁瘤形成， 左室 肥厚， 左室收缩功能稍低下， 心律失常。 两次痰培养发现烟曲霉， GM 试验阳性， 使用卡泊芬净抗真菌感染治疗 1 月复查肺 CT 较前明 显改善， 患者胸闷喘气症状缓解。 改用口服伏立康唑(第 1 天 400 mg， q 12 h， 后 200 mg， 每日 2 次)替代卡泊芬净。 患者于服用伏立康唑 第 2 天晚出现幻视， 第 3 天、 4 天明显加重， 于第 5 天停用口服伏立 康唑， 同时给予扩血管、 利尿等对症治疗， 停药后第 4 天心功能改善。 Serap 等13也报道了 1 例伏立康唑致血管水肿。 患者女， 患有 侵袭性曲菌病， 使用伏立康唑治疗 10 d 后， 出现静脉血管水肿， 立 即停用伏立康唑治疗， 患者 6 个月内无复发症状。 7低血钾 章瑜等 14收集了温州医学院附属第一医院 2006 年 1 月至 2009 年 2 月住院诊断为血液病合并侵袭真菌感染的患者 38 例， 在 使用伏立康唑治疗后， 36 例可评价病例中有 6 例患者出现低血钾， 发生率为 16 67% 。 总之， 随着伏立康唑临床应用的增多， 出现了上述不良反应， 这可能与给药剂量、 用药时间或个体差异等有关。 因此， 医务工作 者必须重视其不良反应， 临床用药时应严格遵照医嘱， 且密切关注 患者病情， 一旦出现不良反应， 应及时停药并进行相应的处理， 以 保障患者用药安全、 有效。 作者简介: 朱萍， 女， 大学本科， 护师， 主要从事临床护理工作， ( 电子信箱)zhup tzhospital com。 参考文献: 1 崔兴， 刘朝霞， 王敬毅 伏立康唑针剂致幻觉 1 例， 青岛医药卫生， 2009， 41(2): 127 2 Dimitrios I， Zonios， Juan GB， et al Hallucinations during voriconazole therapyJ Clinical Infectious Diseases， 2008， 47(1): e7 e10 3 刘丽华， 何鑫， 张莉， 等 伏立康唑致精神症状 1 例J. 中南药 学， 2010， 8(5): 398 4 Sotirios T， Rodesa Z， Efthymia K， et al painful peripheral neuropathy as- sociated with voriconazole useJ Arch Neurol， 2005， 62(1): 144 146 5 Aksoy F， Akdogan E， Aydin K， et al Voriconazole induced neuropathy J Chemotherapy， 2008， 54(3): 224 227 6 周仑 口服伏立康唑片致幻视、 心功能不全加重 1 例J， 中国医院 药学杂志， 2010， 30(8): 718 7 陈姣， 万纯黔， 甘茂周， 等 伏立康唑治疗血液系统肿瘤伴发侵袭性 真菌感染 61 例临床分析J， 实用临床医药杂志， 2010， 14(9): 65 67 8 MillerDD，CowenEW， Nguyen JC， etal Melanomaassociatedwith longterm voriconazole therapy: a new manifestation ofchronic photosensi- tivityJ Arch Dermatol， 2010， 146(3): 300 304 9 Malani AN， Aronoff DM Voriconazole induced photosensitivityJ Clin， Med Res， Sep 2008， 6(2): 8