急性缺血性脑血管病规范化治疗

急性缺血性脑血管病规范化治疗,中南大学湘雅医院神经内科 谷文萍Wenping Gu,MD.PhD. Neurology Department, Xiangya Hospital, central south University,脑血管疾病Cerebrovascular Diseases， CVD,在脑血管病变基础上发生的局限性或弥漫性脑功能障碍 the cerebral diseases that are resulted from various cerebrovascular diseases,脑血管疾病分类(简表)(1995年中华医学会神经病学分会全国第四届脑血管病学术会议),急性脑血管疾病分类classification of acute cerebrovascular diseases,短暂性脑缺血发作（transient ischemic attack TIA）颈动脉系统(internal carotid artery system) TIA椎基底动脉系统(basilar-vertebral artery system)TIA脑卒中（stroke, apoplexy, cerebrovascular accident）蛛网膜下腔出血（subarachnoid hemorrhage）脑出血（intracerebral hemorrhage, ICH）脑梗死 (cerebral infarction) 动脉粥样硬化性血栓性脑梗死 (arterothrombotic cerebral infarction)脑栓塞(cerebral embolism)腔隙性脑梗死(lacunar infarction)等,危险因素risk factor,高血压hypertension糖尿病diabetes心脏病heart dieases高脂血症hyperlipemiaTIA 或脑卒中史historic stroke吸烟smoking和酗酒heavy alcohol consumption等不可干预的因素non-intervention ：年龄、性别、种族、遗传因素等,主要的症状和体征sings and symptoms,起病突然全脑症状局灶性症状和体征(focal sings and symptoms)颈内动脉系统表现 (internal carotid artery)椎-基底动脉系统表现 (basilar-vetebral artery)脑膜刺激征,短暂性脑缺血发作,transient ischemic attack,短暂性脑缺血发作transient ischemic attack , TIA,脑动脉一过性供血不足 transient insufficiency of blood in cerebral arteries短暂发作 transient attack局灶性脑功能障碍 focal brain disorder24小时内完全恢复 complete recovery in 24 hours可反复发作 recurrent attacks,病因和发病机制etiopathogenisis and pathogenesy,微栓塞 microembolism脑血管痉挛、狭窄或受压 cerebrovascular spasm血流动力学改变hemodynamics disorders血压、血液成分改变blood compotents disorders其他 others,临床表现clinical situation,50岁 patients older than 50, 常伴有动脉硬化、高血压、糖尿病、冠心病等 accomply with angiosclerosis, hypertension, diabetes, coronary artery disease发病突然，迅速出现局限性神经功能障碍 acute onset of a neurologic deficit持续时间短 ，24小时 neurologic deficit persists for less 24 hours不留后遗症 no residual可反复发作 recurrent attacks,颈内动脉系统TIA TIA of internal carotid artery,短暂性偏侧或单肢无力 transient hemiparesis面部、单肢或偏身麻木 hemisensory disturbances同向偏盲或单眼一过性失明 homonymous hemianopia or transient ocellanae acroisa失语 aphasia,椎基底动脉系统TIA的表现TIA of vertebrobasilar circulation,眩晕（vertigo）、复视（diplopia）、吞咽困难（acataposis）、共济失调（ataxia）交叉性瘫痪（crossed paralysis）跌倒发作（drop attack）、短暂全面性遗忘症（transient global amnesia TGA）、双眼视力障碍发作（the onset of binocular vision disorders）,辅助检查,头颅CT和MRI 有助于排除与TIA类似表现的颅内病变 头颅MRI的阳性率更高，但临床不主张常规MRI筛查 超声检查 颈动脉超声检查：TIA患者基本检查手段，可显示动脉硬化斑块 经颅彩色多普勒超声：能发现严重颅内血管狭窄、判断侧支循环情况、进行栓子监测、在血管造影前评估脑血液循环状况 经食道超声心动图(TEE)：可发现房间隔异常(房间隔的动脉瘤、未闭的卵圆孔、房间隔缺损)、心房附壁血栓、二尖瓣赘生物以及主动脉弓动脉粥样硬化等多种心源性栓子来源,辅助检查,脑血管造影 DSA(数字减影血管造影 )：是评估颅内外动脉血管病变最准确的诊断手段(金标准 )，但格较昂贵，有一定风险 CTA(计算机成像血管造影)和 MRA(磁共振显像血管造影)：是无创性血管成像新技术但是不如DSA提供的血管情况详尽且可导致对动脉狭窄程度的判断过度其它检查 根据临床需要选查凝血指标 、抗磷脂抗体等,诊断approach to diagnosis,中老年患者 senior突然出现局限性神经功能障碍 acute onset of a neurologic deficit24小时完全恢复 complete recovery in 24 hoursCT、MRI（）TCD监测,鉴别诊断differential diagnosis,部分性癫痫（part epilepsy）梅尼埃病（Meniere disease）颅内占位性病变（intracranial spaceoccupying lesion）,治疗treatment,TIA是卒中的高危因素 ，需对其积极进行治疗，整个治疗应尽可能个体化控制危险因素 药物治疗(drug treatment) 手术治疗(surgery)管腔狭窄75%，伴反复TIA，可考虑介入治疗或颈动脉内膜剥除术,阿司匹林 (ASA) 环氧化酶抑制剂。国内提出 150mgd的治疗剂量能有效减少卒中再发 双嘧达莫 (DPA) 环核苷酸磷酸二酯酶抑制剂。DPA缓释剂联合应用小剂量ASA可加强其药理作用。目前欧洲急性脑卒中治疗指南已将ASA和DPA缓释剂的复合制剂作为首先推荐应用的药物噻氯匹定 抑制二磷酸腺苷(ADP)诱导的血小板聚集，但不良反应较多氯吡格雷 与噻氯匹定同属ADP诱导血小板聚集的抑制剂。有实验证明氯吡格雷75mgd优于ASA325mgd，且上消化道出血较少 其它 静脉注射抗血小板药物如奥扎格雷等，但目前尚缺乏大规模临床试验证实,药物治疗抗血小板聚集药物 (antiplatelet therapy),已证实对有卒中危险因素的患者行抗血小板治疗能有效预防中风。对TIA尤其是反复发生TIA患者应首先考虑选用抗血小板药物,药物治疗抗血小板聚集药物 (antiplatelet therapy),抗凝治疗TIA已经有几十年的历史，虽然目前尚无有力的临床试验证据来支持抗凝治疗作为 TIA的常规治疗，但临床上对房颤、频繁发作TIA或椎一基底动脉TIA患者可考虑选用抗凝治疗抗凝药物肝素(heparin)100mg+5%葡萄糖500ml，ivgtt，1020滴/min低分子肝素(low molecular weight heparin)4000IU，腹壁皮下注射，bid,药物治疗抗凝药物 (anticoagulation),TIA患者有时存在血液成分的改变，如纤维蛋白原含量明显增高，或频繁发作患者可考虑选用巴曲酶或降纤酶治疗,药物治疗降纤药物,药物治疗建议,大多数患者首选阿司匹林治疗，推荐剂量50325mgd 对于阿司匹林不能耐受或应用阿司匹林无效的患者，建议应用ASA25mg和 DPA缓释剂 200mg的复合制剂，2次d，或氯吡格雷75mgd如使用噻氯匹定，在治疗过程中应注意检测血常规 频繁发作TIA时，可选用静脉滴注的抗血小板聚集药物 抗凝治疗不作为常规治疗对于伴发房颤和冠心病的TIA 患者，推荐使用抗凝治疗(感染性心内膜炎除外)TIA患者经抗血小板治疗，症状仍频繁发作，可考虑选用抗凝治疗,预后prognosis,脑梗死 cerebral infarction反复发作 recurrent attacks自行缓解 release without treatment,缺血性脑卒中cerebral ischemic stroke , CIS,由于脑部血液供应障碍，缺血、缺氧引起的局限性脑组织的缺血性坏死或脑软化。又称脑梗死（cerebral infarction,CI),临床常见类型有动脉粥样硬化性血栓性脑梗死、脑栓塞和腔隙性梗死等。脑梗死约占全部脑卒中的80。Cerebral ischemic stroke is again called cerebral infarction, which is caused by insufficient inflow of blood , then ischemia and hypoxia cause local cerebral tissues ischemic necrosis or encephalomalacia.,动脉粥样硬化性血栓性脑梗死arterothrombotic cerebral infarction,通常是指脑动脉的主干或其皮层支因动脉粥样硬化及各种动脉炎等血管病变，导致的官腔狭窄或闭塞并进而发生学栓形成，造成脑局部供血区血流中断，发生脑组织缺血、缺氧、软化坏死，出现相应的神经系统症状和体征the vessel diseases are caused by cerebral arterial stems or its cortex branches atherosclerosis and various arteritis, which cause vessel constriction or emphraxis and then form thrombosis and local blood flow breaks. So cerebral tissue ischemia, hypoxia ,softening and necrosis,which cause corresponding nervous system symptoms and signs.,病因etiopathogenisis,脑动脉粥样硬化cerebral atherosclerosis高血压 hypertension糖尿病 diabetes 血脂异常hyperlipemia脑动脉炎cerebral arteritis 结缔组织疾病connective tissue diseases先天性血管畸形congenital vascular malformation真性红细胞增多症polycythemia rubra vera血高凝状态hypercoagulabale state 血小板增多症thrombocythemia,发病机制nosogenesis,脑梗死(cerebral infarction)灶形成机制脑血流障碍(cerebral blood flow disorder)神经细胞缺血性损害(nerve cell ischemia damage )能量代谢障碍(energy metabolism disorder )和酸中毒(acidosis )兴奋性氨基酸（excitatory amino acid)毒性和钙超载(calcium overload)磷脂降解(phospholipid degradation )和脂类介导的毒性作用自由基(free radical)损伤缺血性脑水肿(ischemic brain edema )一氧化碳(nitric oxide)毒性即早基因(immediate early genes)、神经营养因子(neurotrophic factors)和热休克蛋白(heat shock protein)等基因表达改变细胞因子,再灌注时间窗reperfusion time window,超早期治疗的关键是抢救缺血半暗带，采取脑保护措施减轻再灌注损伤，目前普遍把脑缺血的超早期治疗时间窗定为6小时之内The key to therapy is to salvage ischemic penumbra in the ultra-earlier period and take actions to reduce reperfusion damadge .At present , cerebral ischemic therapy time window in the ultra-earlier period is settled within 6 hours,临床表现clinical manifestation,老年人(senior)有动脉粥样硬化、高血压、糖尿病或冠心病史(with angiosclerosis, hypertension, diabetes, coronary artery disease)常在安静或睡眠中起病(onset at quiet or sleep)一般无头痛、呕吐、昏迷等全脑症状(no headache、vomit、coma）,颈内动脉系统脑梗死临床表现(clinical manifestation),颈内动脉血栓形成（internal carotid artery thrombosis）大脑中动脉血栓形成(middle cerebral artery thrombosis)大脑前动脉血栓形成(anterior cerebral artery thrombosis),椎-基底动脉系统脑梗死(basilar-vetebral artery system infarction),大脑后动脉血栓形成(posterior cerebral artery thrombosis)椎动脉血栓形成(vetebral artery thrombosis)延髓背外侧综合征(Wallenberg syndrome)基底动脉血栓形成(basilar artery thrombosis)脑桥腹外侧综合征(Millard-Gubler syndrome)闭锁综合征(locked-in symdrome)基底动脉尖综合征(top of the basilar artery syndrome),辅助检查auxiliary examination,血常规和生化检查头颅CT头颅MRI血管造影B超多普勒断层扫描和TCD检查腰穿脑脊液检查,整体治疗,卧床休息 维持气道通畅 吞咽困难的处理 控制体温 控制血糖 缺血性卒中急性期血压控制 降颅压,控制血压原则,为了保证脑的灌注压，原则上不主张降血压治疗，在发病后第一个24小时内维持血压在较高水平尤其重要既往有高血压的患者,血压维持在160180100105mmHg水平既往无高血压的患者,血压维持mmHg水平血压mmHg水平时，不用药，严密观察血压200105 mmHg时，可给予降压药，药物以血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和受体阻滞剂为主血压220120 mmHg时可选用卡托普利6.2512.5mg，或拉贝洛尔520mg，iv舒张压高于140 mmHg也可静滴硝普钠或硝酸甘油，但必须慎重,颅高压处理,控制液体入量：原则上维持日300500 ml液体负平衡，保持轻度脱水状态渗透性脱水：20甘露醇或10甘油果糖静滴，剂量视症状轻重酌定严重高颅压，有发生脑疝可能者，应急做减压手术不推荐将皮质类固醇用于缺血性卒中后脑水肿和颅内压增高的治疗,特殊治疗,溶栓治疗 降纤治疗抗凝治疗抗血小板聚集扩容 中药治疗 神经保护剂,溶栓治疗,梗死组织周边存在半暗带是缺血性卒中现代治疗的基础缺血性脑卒中发病 3h内应用重组组织型纤溶酶原激活物(rtPA)的静脉溶栓疗法，不仅显著减少了患者死亡及严重残疾的危险性，而且还大大改善了生存者的生活质量动脉溶栓较静脉溶栓治疗有较高的血管再通率，但其优点被耽误的时间所抵消对基底动脉闭塞时间较长的患者采用溶栓治疗也可能有益，由于基底动脉血栓形成的死亡率非常高，而溶栓治疗可能是唯一的抢救方法，因而溶栓治疗的时间窗和适应证可以适当放宽,适应证,年龄 1875岁 。 发病在 6h以内。 脑功能损害的体征持续存在超过1小时，且比较严重(NIHss 722分)脑CT已排除颅内出血，且无早期脑梗死低密度改变及其它明显早期脑梗死改变患者或家属签署知情同意书,禁忌证,既往有颅内出血，包括可疑蛛网膜下腔出血；近3个月有头颅外伤史；近3周内有胃肠或泌尿系统出血；近2周内进行过大的外科手术；近1周内有不可压迫部位的动脉穿刺近3个月有脑梗死或心肌梗死史，但陈旧小腔隙未遗留神经功能体征者除外严重心、肾、肝功能不全或严重糖尿病者 体检发现有活动性出血或外伤(如骨折)的证据已口服抗凝药，且 INR1.5；48小时内接受过肝素治疗(aPTT超出正常范围)血小板计数180mmHg，或舒张压100mmHg 妊娠不合作,溶栓药物治疗方法,尿激酶：100150万IU溶于生理盐水 100200ml中，持续静滴30min rtPA：剂量为0.9mgkg(最大剂量90mg)，先静脉推注10%(1min)，其余连续静滴，60min滴完,溶栓治疗注意事项,将患者收到ICU或者卒中单元进行监测定期进行神经功能评估，在静脉点滴溶栓药物过程中1次15min；随后 6h内，1次30min；此后1次/60min，直至24h 患者出现严重的头痛、急性血压增高、恶心或呕吐，应立即停用溶栓药物，紧急进行头颅CT检查血压的监测：溶栓的最初 2h内 1次15 min，随后6h内为1次30min，此后，1次60 min，直至 24h。如果收缩压 185mmHg或者舒张压 105mmHg，更应多次检查血压。可酌情选用受体阻滞剂。如拉贝洛尔、压宁定等。如果收缩压230mmHg或舒张压 140mmHg，可静滴硝普钠静脉溶栓后，继续综合治疗，根据病情选择个体化方案溶栓治疗后24小时内一般不用抗凝、抗血小板药，24小时后无禁忌证者可用阿司匹林300mgd，共10天，以后改为维持量 75l00mgd不要太早放置鼻胃管、导尿管或动脉内测压导管,降纤治疗,很多证据显示脑梗死急性期血浆中纤维蛋白原和血液粘滞增高。蛇毒制剂可以显著降低血浆纤维蛋白原水平，增加纤溶活性及抑制血栓形成，适用于合并高纤维蛋白原血症患者巴曲酶：国内曾有一项多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照研究，结果显示巴曲酶治疗急性脑梗死有效，可显著降低纤维蛋白原水平，症状改善快且较明显，不良反应轻，但亦应注意出血倾向降纤酶：国内完成的大样本多中心、随机、双盲、安慰剂对照的临床试验证实，应用国产降纤酶可有效地降低脑梗死患者血液中纤维蛋白原水平，改善神经功能，并减少卒中的复发率，发病 6小时内效果更佳。值得注意的是纤维蛋白原降至130mgdl以下时增加了出血倾向 其它降纤制剂：如蚓激酶、蕲蛇酶等,抗凝治疗,抗凝治疗的目的主要是防止缺血性卒中的早期复发、血栓的延长及防止堵塞远端的小血管继发血栓形成，促进侧支循环急性期抗凝治疗虽已广泛应用多年，但一直存在争议静脉溶栓后使用肝素可以增加血管再通率，但是出血并发症也增加，国外多数研究认为溶栓后24小时内不主张使用抗凝治疗,抗血小板制剂,已经有一些研究验证阿司匹林或其它抗血小板制剂治疗缺血性卒中的效果两个大型研究结果(IST、CAST)显示缺血性卒中早期使用阿司匹林对于降低死亡率和残疾率有一定效果，症状性脑出血无显著增加，但与溶栓药物同时应用可增加出血的危险,扩容,对一般缺血性脑梗死患者而言，目前尚无充分的随机临床对照研究支持扩容升压可改善预后，但对于脑血流低灌注所致的急性脑梗死如分水岭梗死可酌情考虑扩容治疗，但应注意可能加重脑水肿、心功能衰竭等并发症,中药治疗,动物实验已经显示一些中药单成分或者多种药物组合如丹参、川芎嗪、三七、葛根素、银杏叶制剂等可以降低血小板聚集、抗凝、改善脑血流、降低血粘滞度等作用临床经验也显示对缺血性卒中的预后有帮助，但是，目前没有大样本、随机对照研究显示临床效果和安全性,已经进行了许多实验和临床研究，探讨了各种神经保护剂的效果，不少神经保护剂在动物实验时有效，但缺乏有说服力的大样本临床观察资料钙拮抗剂、自由基清除剂、兴奋性氨基酸抑制剂、脑代谢改善剂、中药、银杏叶提取物(金纳多)、尼莫地平、依舒佳林(舒脑宁)、都可喜、丹参、葛根素等可以归入脑保护剂亚低温可能是有前途的治疗方法高压氧亦可使用总之，使用神经保护剂可能减少细胞损伤、加强溶栓效果，或者改善脑代谢，但是目前尚缺乏大样本的多中心、随机、双盲、对照临床实验结果,神经保护剂,建议,对经严格选择的发病3h内急性缺血性脑卒中患者应积极采用静脉溶栓治疗。首选rtPA，无条件时可用尿激酶替代 发病36h的急性缺血性脑卒中患者可应用静脉尿激酶溶栓治疗，但选择患者应该更严格对发病6h以内的急性缺血性脑卒中患者，在有经验和有条件的单位，可以考虑进行动脉内溶栓治疗基底动脉血栓形成溶栓治疗时间窗和适应证可以适当放宽超过时间窗溶栓多不会增加治疗效果，且会增加再灌注损伤和出血并发症，不宜溶栓，恢复期患者应禁用溶栓治疗脑梗死早期(特别是l2h内)可选用降纤治疗；高纤维蛋白原血症患者更应积极降纤治疗,建议,一般急性脑梗死患者不推荐常规立即使用抗凝剂。使用溶栓治疗的患者，一般不推荐在24小时内使用抗凝剂。下列情况无禁忌证(如出血倾向、有严重肝肾疾病、血压180l00mmHg)时可考虑选择性使用抗凝剂：心源性梗死(如人工瓣膜、心房纤颤，心肌梗死伴附壁血栓、左心房血栓形成等)患者缺血性卒中伴有蛋白C缺乏、蛋白S缺乏、活性蛋白c抵抗等易栓症患者；症状性颅外夹层动脉瘤患者；颅内外动脉狭窄患者 卧床的脑梗死患者可使用低剂量肝素或相应剂量的IMw 预防深静脉血栓形成和肺栓塞多数无禁忌证的不溶栓患者应在卒中后尽早(最好48小时内)开始使用阿司匹林。推荐剂量l50300mgd，分2次服用，4周后改为预防剂量。溶栓的患者应在溶栓24小时后使用阿司匹林，或阿司匹林与潘生丁缓释剂的复合制剂,康复期治疗treatment