超早期脑梗塞治疗：溶栓及脑保护

,超早期脑梗塞治疗：溶栓及脑保护,暨南大学第一附属医院神经内科 黄立安 德国博士副主任医师,脑梗塞：顾名思义脑血管堵塞,阻塞,急性事件,栓塞,慢性缺血,动脉粥样硬化斑块,血栓与粥样斑块融合,稳定性斑块,不同脑血流量在急性脑梗塞的神经损害,当脑血流量（rCBF)略低于50ml/100g/min时，尚可通过脑血管扩张维持基本的血供，已存在选择性的神经损伤当rCBF低于20ml/100g/min时，脑细胞的氧化代谢受到抑制，谷氨酸开始释放，神经元之间的电活动(自发与诱发)停止，形成缺血半暗带；当脑血流量低于10或12ml/100g/min时，ATP合成终止，离子泵衰竭，脑细胞发生坏死,急性脑梗死病理损伤过程,核,半暗带,缺血与时间的关系时间流逝,起病后3h,核,半暗带,缺血与时间的关系时间流逝,起病后3h,核,半暗带,缺血与时间的关系时间流逝,起病后6h,Time is the brain!,脑梗塞的治疗,病因治疗：探讨发病机制，针对机制治疗血流动力学改变（血流灌注不足，血管狭窄，血速减慢，血液粘稠，慢性缺血失代偿）栓子栓塞学说（栓子脱落，不稳定斑块，心脏栓子）其它,Cerebral Vascular Disease,急性期最符合逻辑的急性脑梗死的治疗方法,尽快开通闭塞的血管恢复血流再灌注针对缺血、缺氧后引起的脑细胞死亡的各种不同机制，给予相应的神经保护剂,恢复或改善缺血脑组织的灌注治疗,- 时间窗内（4.5h)静脉rtpa溶栓动脉溶栓包括Merci机械溶栓和Penumbra系统抽吸血栓术抗血小板(A类证据)降纤或者抗凝扩容升压其他：扩管， 中药制剂等,溶栓：急性脑梗死治疗里程碑的意义！,在恢复改善脑灌注治疗上，溶栓治疗已取得至关重要的意义。NINDS、ECASS和ATLANTIS等大型临床研究证实时间窗内溶栓的良好效益，溶栓治疗已成为A类证据，被各国急性脑梗塞治疗指南所推荐 。,溶栓的局限和脑保护的困局,溶栓有严格的时间窗，并且存在出血性转化和再灌注损伤等并发症，严重影响了它的疗效和安全性，限制了其临床应用,自由基是造成缺血再灌注不可逆损伤的主要因素,依达拉奉是一种新型自由基清除剂,有效抑制脂质自由基的生成,抑制脑缺血后梗塞区迟发性神经元死亡,抑制细胞脂质过氧化连锁反应,有效抑制氧自由基介导的蛋白质、核酸不可逆的破坏作用,新型自由基清除剂:直接清除羟自由基,有效抑制脂质自由基的形成,抑制自由基所致的脑血管痉挛,依达拉奉作用机制及部位,依达拉奉可以延长治疗时间窗,Neurology ，2001，57： 1 1991205,溶栓主要目的恢复灌注，抢救半暗带细胞。半暗带细胞多久时间内仍可存活有其个体差异性，目前人为规定静脉溶栓时间窗是4.5h以内。,PET研究发现: 人类脑梗死的“半暗带”可达48小时；功能核磁研究发现: 缺血“半暗带”可长达数天至两周；SPECT发现过度灌注可持续10-20天（持续产生自由基）,依达拉奉延长治疗时间窗,崔丽英 脑血管病理论与实践人卫,依达拉奉有很好的清除自由基及神经保护作用，会延迟缺血半暗带的神经细胞不可逆变化，延长治疗时间窗,由于治疗时间窗的扩大，为溶栓争取到更多非常宝贵的时间,动物实验中依达拉奉降低rtPA溶栓脑出血风险,用rtPA单独处理的大鼠出血程度和内皮细胞衍生的MMP-9水平增加。*而用rtPA加上依达拉奉处理的大鼠，出血程度和内皮细胞衍生的MMP-9的水平降低。,Kenji Yagi，MD et al. Stroke. 2009；40：626-631,MMP-9明胶酶B，蛋白水解酶中较为重要的一类，参与细胞外基质和细胞膜的降解,Kenji Yagi，MD et al. Stroke. 2009；40：626-631,依达拉奉按照剂量依赖性的方式抑制了MMP-9的活性以及mRNA的表达。,依达拉奉抑制rtPA诱导的脑出血的可能机制,Conclusions-We demonstrate that edaravone inhibits rtPA-induced cerebral hemorrhage in the ischemic brain of rats via the inhibition of MMP-9 expression in vivo,which is substantiated by inhibition of MMP-9 expression and NF-B activation in HBECs. Edaravone may render thrombolytic therapy safer for the administration of rtPA in patients with ischemic stroke.,依达拉奉抑制rtPA诱导的脑出血的可能机制,Kenji Yagi，MD et al. Stroke. 2009；40：626-631,急性脑梗死溶栓与神经保护临床初步研究,北医3院进行小规模单中心的初步临床探索研究，取得满意疗效。,89例超早期脑梗死患者随机分为单独使用rt-PA溶栓治疗组(44例)和rt-PA溶栓联合自由基清除剂依达拉奉治疗组(45例),比较治疗30 d和90 d时的美国国立卫生院卒中量表评分(NIHSS)和Barthel指数(BI).,中华神经科杂志 2008；41（3）：2013,30天时NIHSS比较,中华神经科杂志 2008；41（3）：2013,30天时BI的比较,中华神经科杂志 2008；41（3）：2013,依达拉奉的指南推荐,2007年由美国心脏协会和美国脑卒中协会发布的早期处理急性缺血性脑卒中治疗最新指南,虽然目前没有任何神经保护药物被推荐用于急性脑梗死的治疗，但是溶栓联合脑保护可能是最有前景的治疗。,作为脑梗塞（血栓病、栓塞病）急性期的治疗法，建议使用具有脑保护作用的药物依达拉奉（等级B）,2004年日本脑卒中防治指南,展望：殷殷切切,急性脑梗死治疗被循证医学证实有A类证据仅有rtP