亚砷酸治疗急性早幼粒细胞白血病的长期疗效及毒副作用_张倩

Chinese Journal of New Drugs 2016,25(8) 888 中国新药杂志 2016 年第 25 卷第 8 期 基金项目国家自然科学基金面上项目( 81430088) ; 黑龙江省自 然科学基金面上项目( H201435) 作者简介张倩， 女， 硕士研究生， 研究方向: 亚砷酸治疗急性早幼 粒细胞白血病的疗效与毒副作用。联系电话: ( 0451) 85555773， E- mail: lovelife0316163 com。 通讯作者周晋， 男， 教授， 博士生导师， 研究方向: 亚砷酸治疗急 性早幼粒细胞白血病。联系电话: ( 0451) 85555773， E- mail:zhou- jin1111126 com。 综述 亚砷酸治疗急性早幼粒细胞白血病的长期疗效及毒副作用 张倩， 隋美娟， 周晋 ( 哈尔滨医科大学附属第一医院血液肿瘤中心实验室， 哈尔滨 150000) 摘要 自亚砷酸( ATO) 应用于急性早幼粒细胞白血病( APL) 治疗以来， 并且它显著地提高了 APL 的 完全缓解率( C) 、 无病生存率( DFS) 和总体生存率( OS) 等。临床上常见有 ATO 单药、 ATO/全反式维甲酸 ( ATA) 联合、 ATO/ATA 联合化疗药物治疗 APL 患者， 均取得了令人满意的疗效。与此同时， 其长期毒副 作用包括对各个脏器的损伤、 继发第二肿瘤， 对胎儿有无致畸性等也一直被学者们关注。本文就上述内容进 行综述。 关键词 急性早幼粒细胞白血病; 亚砷酸; 长期疗效; 毒副作用 中图分类号 973 文献标志码 A 文章编号1003 3734( 2016) 08 0888 05 Longterm efficacy and side effects of arsenic trioxide in the treatment of acute promylocytic leukemia ZHANG Qian，SUI Mei- juan，ZHOU Jin ( Department of Hematology，the First Affiliated Hospital of Harbin Medical University， Harbin 150000， China) Abstract The complete remission ( C)rate，disease free survival ( DFS)rate and overall survival ( OS) rate of acute promylocytic leukemia ( APL)have been dramatically improved since the introduction of arsenic triox- ide ( ATO)into the treatment of APL There are common and satisfactory treatments for APL patients in clinic，in- cluding a single ATO，ATO/all- trans retinoic acid ( ATA) ，and ATO/ATA- combined chemotherapy Mean- while，more scholars focus on the longterm side effects of ATO inculding the damage to multiple organs，secondary neoplasms，and fetus teratogenicity In this review we gave a summary in this field Key words acute promylocytic leukemia;arsenic trioxide;long- term efficacy;side effects 急性早幼粒细胞白血病( APL) 作为急性髓系白 血病的特殊类型， 临床上易并发凝血功能障碍为其 突出特点， 起病凶险， 并且传统的化疗方案具有很高 的早期死亡风险1 2 。在经历了总生存率很低的蒽 环类药物为主的联合化疗方案后， 全反式维甲酸 ( ATA) 的应用使得 APL 患者完全缓解率( C) 提 高到 90% 95%， 后来又将 ATA 与蒽环类化疗药 物相结合， 使得 5 年总生存( OS) 率达到 80%， 但是 仍有 20% 30% 的患者复发 3 7 。直至亚砷酸 ( ATO) 应用于 APL， 其对复发 APL 的疗效显著， 这 就促使 ATO 单药或联合 ATA 以及其他化疗药物 治疗初诊 APL 成为近来研究的重点 8 。ATO 应用 于临床已经几十年， 我们不但看到了其较高的临床 应用价值， 针对其对肿瘤细胞的作用机理以及耐药 均有所研究， 同时也关注其毒副作用， 本文通过查阅 相关文献对此进行总结。 1亚砷酸与肿瘤细胞间的作用机制 1 1促肿瘤细胞凋亡作用 ATO 作为目前治疗 APL 的主要有效药物， 具有 促进肿瘤细胞凋亡的作用。根据相关实验研究， 学 Chinese Journal of New Drugs 2016,25(8) 889 中国新药杂志 2016 年第 25 卷第 8 期 者们提出了以下 3 种 ATO 治疗 APL 的机制: 通 过降解 PML- Aa 蛋白诱导 APL 细胞的凋亡。 PML 蛋白在早幼粒细胞核小体的大分子结构中， 与 PML/AA 形成二聚体， 使 PML 丧失功能， 导致细 胞恶性增殖 9 10 ， ATO 通过迅速降解 PML/AA 等一系列反应， 使 NB4 细胞中核固缩、 染色质分割、 碎裂进而促进其凋亡。 通过增加细胞内活性氧 ( OS) 的水平诱导凋亡。需氧生物在有氧代谢过程 中会产生 OS， 作为 OS 重要的缓冲系统的还原型 谷胱甘肽( GSH) ， 通过抗氧化酶的巯基与人体内 ATO 结合形成 As( GS) 3， 被药物泵排出体外， 因此， 若细胞内 OS 水平增加， 消耗大量的 GSH， GSH 的 解毒作用、 抗氧化能力降低， 增强了 ATO 对 APL 诱 导凋亡的敏感性 11 。 通过 Caspases 通路诱导凋 亡。ATO 可破坏早幼粒细胞线粒体跨膜电位， 增加 细胞内膜通透性， 增高胞浆渗透压， 在各种线粒体损 伤应答和促凋亡的刺激下激活细胞内的半胱氨酸蛋 白酶 Caspases， 进而诱导细胞凋亡12 13 。 图 1 ATO 促肿瘤细胞凋亡的 3 种机制 1 2耐药机制 肿瘤细胞耐药是治疗肿瘤过程中的巨大挑战。 亚砷酸对 APL 的疗效如此显著， 它同样也面临着耐 药的问题。亚砷酸治疗 APL 患者时， 多重耐药因素 是导致诱导缓解失败的主要耐药机制: 多重耐药 主要参与者是 ATP 结合盒的超家族转运体， 例如 p- gp 转运体， Kojima 等 14 在耐亚砷酸的小鼠细胞中 发现 p- gp 转运体高表达， 研究证实细胞内 p- gp 转运 体的水平与 ATO 代谢具有相关性。 凋亡基因突 变和促凋亡信号通路的改变增加细胞耐药水平。 Dahia 等 15 研究发现在 HL60A 细胞系中， Akt 信 号通路的抑制剂 PTEN 能够提高 PI3K/Akt/NF- kB 信号通路对 ATO 的敏感性， 若细胞缺失 PTEN， 则细 胞对 ATO 的耐药性增加。Serkan 等 16 通过细胞转 染等生物技术， 发现拥有表达过氧化物酶、 硫氧还原 蛋白的基因的细胞或者抗 BCL- 2 基因的细胞对亚 砷酸的敏感度降低。Emi 等 17 对经 ATO 治疗的 APL 患者中复发的两例患者进行研究发现， 这两例 患者的白血病细胞中， 产生肿瘤蛋白 PML- Aa 的 这段基因里， 个别基因发生了突变， 导致 PML B2 基 因片段的 A216V 和 L218P 位置的氨基酸被替代， 从 而导致耐药。 细胞中存在耐砷剂相关基因。有 学者发现某些细胞中存在耐砷剂基因 AG1， 它产 生能够调节细胞耐砷剂效应的 V- AT 蛋白。Lee 等 18 发现若细胞中缺失与 AsIII 吸收相关的基因 AQP3 时， 会影响细胞的耐砷剂能力。 2长期疗效 2 1亚砷酸单药治疗 APL 临床中亚砷酸单药治疗 APL 的治疗方法并不 少见。研究者 Ghavamzadeh 等 19 对 197 例 APL 患 者进行了回顾性研究， 患者应用 ATO 单药作为诱导 缓解和巩固治疗， 形态学缓解率达 85 8%， 达到完 全缓解的中位时间是 30 d; 而对于治疗失败的患者， 是由于诱导治疗的早期的高白细胞血症， 研究者发 现初发时白细胞计数大于 10 109 L 1的患者诱导 缓解失败率远远高于白细胞计数低的患者( 42% vs 6%; P = 0 001) 。上述研究中， 5 年无病生存率 ( DFS) 是( 66 7 4) %; 5 年总体生存率( OS) 是 ( 64 4 4) %。达到完全缓解的患者， OS 和 DFS 比 例是正相关的。对于初治时白细胞数高低不同的患 者， 除了在早期死亡率方面有所差别， 在长期生存率 和 DFS 率并没有显著性差异。在对接受一个疗程 的 ATO 巩固治疗和接受 4 个疗程 ATO 巩固治疗的 患者比较中， 后者的 DFS 率有所增加， 但是 OS 率无 明显差别。Aznab 等 20 对 60 例初发 APL 应用 ATO 单药诱导缓解、 巩固及维持治疗的患者进行研究， 随 访 11 年， 发现其中 55 例患者达到了形态学的完全 缓解， 并且平均无病生存期长达 101 个月， 平均总体 Chinese Journal of New Drugs 2016,25(8) 890 中国新药杂志 2016 年第 25 卷第 8 期 生存期达到 103 个月， 至随访终止仍有 85% 患者存 活。Mathews21 还证实初发 APL 患者初治时， 白细 胞数小于 5 109L 1， 血小板大于 20 109L1的 患者经过 ATO 单药治疗后， EFS，DFS 和 OS 率均为 100%。 ATO 单药诱导 APL 完全缓解率与 ATA 联合 化疗诱导 APL 完全缓解率是有可比性的。廖志义 等 22 就曾对 40 例急性早幼粒细胞白血病患者， 分 别用 ATA 联合化疗药物和 ATO 治疗。观察患者 的临床疗效， 结果两组患者经治疗后， ATA 组和 ATO 组治疗有效率分别为 75 0%， 100 0%， 并且 ATO 组治疗复发病例有效率达 75 0%; 在完全缓解 时间上 ATO 组完全缓解时间为( 26 9 3 7)d， 显 著低于 ATA 组的( 37 8 4 0)d。此研究可看出 ATO 单药治疗 APL 的疗效要优于 ATA 联合化疗 药物的疗效。有学者提出应用化疗药物治疗 APL， 年龄是预后的独立影响因素， 而在应用 ATO 治疗 APL 时， 却发现 ATO 尤其适应于高龄的中低危患 者。Zhang 等 23 对33 例老年患者( 年龄60 岁) ， 均 用单药 ATO 治疗， 进行 10 年的随访发现， 10 年的累 积复发率是 10 3%， 10 年的 OS， DFS 和病因明确生 存率( CSS) 分别是( 69 3 8 1) %， ( 64 8 10. 2) % 和( 848 63) %。 2 2亚砷酸联合其他药物治疗 APL 2 2 1亚砷酸联合 ATA 治疗 APL亚砷酸联合 其他药物治疗 APL， 临床最常见的联合治疗方案就 是 ATA/ATO。Hu 等 24 观察 ATA/ATO 治疗成 人 APL， 94 1% 患者获得 C， 5 年无事件生存率 ( EFS) 及 OS 率可达 89 2% 和 91 7%。与上述 1 1 研究结果相比，ATO/ATA 的疗效似乎更显著一 些。Chen25 统计了 1975 2008 年 1397 例患者， 并 按照患者治疗方法进行了 3 个分组， 分别是 1980 1990 年的传统化疗方案组， 1999 2001 年 ATA 联 合化疗方案组， 以及 2000 2008 年 ATA/ATO 方 案组。ATA/ATO 方案明显提高了患者的相对生 存率( S) 及 OS 率。陆滢 26 对 298 例初发 APL 患 者进行临床治疗观察发现， 接受 ATA/ATO 治疗的 177 例患者与接受 ATA 联合化疗方案治疗的 116 例患者相比较， 在低中危 APL 患者中， ATA 联合化 疗治疗方案的复发率是22 0%， 而 ATA/ATO 诱导 及维持治疗方案的复发率是 6 1% ( P = 0 004) ; 在 高危 APL 患者中， ATA 联合化疗和 ATA/ATO 诱导及维持治疗方案的复发率分别为 25 0% 和 5 2% ( P = 0 035) ; 两组 3 年预计无复发生存 ( FS) 率在低中危患者中分别为 78 0% 和 92 9% ( P = 0. 021) ， 在 高 危 患 者 中 分 别 为 80 8% 和 93. 0%( P = 0 063) ， 基于以上研究发现， ATA/ ATO 诱导及维持治疗方案不但能够降低低中高危 患者的复发率， 而且可以延长低中危 APL 患者的预 计无复发生存( FS) 时间。 2 2 2亚砷酸联合 ATA 及化疗药物治疗 APL 也有学者倾向于 ATO/ATA 联合化疗药物治疗 APL。Lou 等 27 对109 例初发 APL 患者临床治疗观 察， 两组患者分别为 ATA 联合化疗药物组和 ATO/ATA 联合化疗药物组， 对其行中位时间为 49 个月的随访观察， ATO 组 5 年无复发生存率明显高 于无 ATO 组。高白细胞的 APL 患者具有较高的死 亡率， 即使达到完全缓解的患者， 复发率也很高， ATO 最初应用于临床时， 主要用于经其他药物治疗 后复发的患者， 其二次缓解率仍然很高。Daver28 对 242 例 APL 临床治疗观察发现， 其中的 29 例患 者初诊时白细胞大于 50 109L 1( 中位值在 85) ， 高白细胞患者的缓解率不但低于低白细胞患者的缓 解率( 69% vs 88%;P =0 004) ， 并且前4 周的死亡 率也很高( 24% vs 9%; P = 0 018) ， 应用 ATO/AT- A 联合化疗药物( 去甲氧柔红霉素或者吉妥单抗) 治疗的 15 例高白患者其 C 和 3 年 OS 率均为 100%， 而只应用 ATA 联合化疗药物的 14 例高白 患者其 C 率却只有 57%， 3 年 OS 率仅有 35%。 3毒副作用 亚砷酸虽然对 APL 患者的疗效确切， 但其毒副 作用也备受学者们的关注。临床治疗过程中， 相关 的短期毒副作用如高白细胞血症、 肝功能损伤、 出 血、 心脏毒性、 水肿、 皮肤及黏膜的损伤等不良反应 均可在临床治疗过程中对症处置3 ， 对 APL 患者的 预后影响并不显著。然其长期的毒副作用也一直是 人们普遍关注的问题， 有相关文献证实 ATO 对人体 长期的影响表现在多脏器损伤、 继发第二肿瘤、 胎儿 致畸性等方面。 3 1亚砷酸对各系统的毒副作用 在脏器损伤方面， 对于心脏的毒性， 在 ATO 治 疗的 48 72 h 会出现 QT 间期延长， T 波变化， 二度 房室传导阻滞， 完全型房室传导阻滞， 而停用 ATO 后， 这些心电图变化随着人体对药物的代谢会恢复 正常 29 。Unnikrishnan30 在相关研究中不但观察到 ATO 能引起心电图 QT 间期延长和 T 波的变化， 还 Chinese Journal of New Drugs 2016,25(8) 891 中国新药杂志 2016 年第 25 卷第 8 期 在 3 例患者身上发现了严重的室性心律失常， 即心 电图尖端扭转型心动过速。这种类型的心电图变化 并非发生于治疗初期， 而是在应用 ATO 治疗中后期 ( 3 例分别在 ATO 应用后 d 42， 16， 12) 观察到的， 并 推测这可能与砷剂在人体内积累有关， 由于这 3 例 患者最终死亡， 并没有进行更长期的随访。Mathews 等 31 对应用 ATO 单药治疗的 72 例患者的观察中 发现 22 例出现肝毒性， 但是给予减量或者终止治 疗， 21 例肝功能很快恢复， 只有 1 例在完全缓解后 6 个月才恢复正常。治疗过程中， 部分患者有神经系 统毒性、 心脏毒性以及皮肤色素沉着等表现， 随着 ATO 的停用， 这些症状均得到缓解， 并且在随访的 3 年中， 并未发现有与 ATO 引起的相关毒性的表现。 Hu 等 24 对 85 例应用 ATA/ATO 治疗的 APL 患者 随访 7 年， 从患者停用 ATO 治疗的 24 个月开始对 其行全面的身体检查以及实验室辅助检查， 包括外 周血涂片， 电解质、 血尿素氮水平， 肌酐、 尿常规， 肝 功， 心电图， 心脏彩超， 胸部 X 射线， 皮肤病相关检 查， 神经系统检查， 神经传导速度测定等来观察 ATO 的长期不良反应， 并没有观察到 ATO 引起的相 关长期不良反应。 3 2亚砷酸治疗 APL 相关的继发性第二肿瘤 Mathews32 对 ATO 单药治疗的 72 例患者进行 3 年的长期随访， 未观察到由 ATO 引起的第二肿瘤 的出现。而 Eghtedar33 对 160 例经过临床治疗的 APL 患者进行第二肿瘤的随访， 其中 54 例经 ATA 联合去甲氧柔红霉素为基础的化疗药物治疗， 106 例经 ATA/ATO 治疗， 随访时间分别是 139 和 29 个月， 以组织活检和病理学检查为诊断标准， 发现无 ATO 组， 有9 例患者发现了第二肿瘤， 包括2 例乳腺 癌， 3 例骨髓增生异常综合征， 1 例外阴癌， 1 例前列 腺癌， 1 例结肠癌和 1 例软组织肉瘤。而在 ATO 组 只发现了 1 例黑色素瘤和 1 例胰腺癌。Hu 等 24 对 85 例应用 ATA/ATO 治疗的 APL 患者随访 7 年， 从患者停用 ATO 治疗的 24 个月的时候对患者进行 肿瘤标记物， 如 CEA， AFP， CA199， CA125 等检查， 未发现继发第二肿瘤。 3 3亚砷酸治疗 APL 患者对生育的影响 APL 患者中有相当一部分患者处于可孕育年 龄， 亚砷酸对于胎儿究竟有无致畸等作用尚无定论， Mathews 等 32 观察到 3 例女性和 4 例男性 APL 患 者在完全缓解后各自生育， 期间并未出现流产、 胎儿 畸形、 死胎等情况， 并且正常出生的 8 个孩子也均无 畸形， 在对其他可孕育年龄患者的随访中， 也未发现 由 ATO 引起的不能孕育的患者。 4结语 亚砷酸治疗 APL 患者时是否联合其他药物， 以 及联合何种药物， 不但要根据患者的年龄、 初治时患 者的身体状况， 还需要依据对患者的中低高危的分 层来选择。对于其长期的更全面的不良反应， 仍需 要研究者对更多的患者进行长期的随访观察和总 结。而 ATO 治疗 APL 的临床价值相较于其长期不 良反应来说， 有着更加重大的意义。 参考文献 1DE TH H，LE BAS M，LALLEMAND- BEITENBACH V The cellbiology of disease:Acute promyelocytic leukemia，arse- nic，and PML bodiesJ J Cell Biol， 2012， 198( 1) : 11 21 2CUNNINGHAM I， GEE TS， EICH LM， et al Acute promyelo- cytic leukemia:treatment results during a decade at Memorial HospitalJ Blood， 1989， 73( 5) : 1116 1122 3LO- COCO F etinoic acid and arsenic trioxide for acute promye- locytic leukemiaJ N Engl J Med， 2013， 369( 2) : 111 121 4ASOU N，KISHIMOTO Y，KIYOI H， et al A randomized study with or without intensified maintenance chemotherapy in patients with acute promyelocytic leukemia who have become negative for PML- Aalpha transcript after consolidation therapy:the Japan Adult Leukemia Study Group( JALSG) APL97 studyJ Blood， 2007， 110( 1) : 59 66 5ADES L，GUECI A，AFFOUX E，et al Very long- term out- come of acute promyelocytic leukemia after treatment with all- trans retinoic acid and chemotherapy:the European APL 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