紫杉类抗肿瘤药物特点及临床合理应用

王毅刚陕西省核工业二一五医院药剂科,紫杉类药物简介,1.紫杉类药物概况,紫衫类药物,2.具体品种及特点,3.经典临床研究,紫杉醇（PTX）,20世纪60年代末由美国Wani从太平洋短叶紫杉的树皮中提取， 1992 FDA批准上市。,英文名：Paclitaxel分子式：C47H51NO4水溶性：0.7mg/ml稳定性：pH48 稳定；pH 8 易分解；在特定条件下紫杉醇可被氧化，但极难还原。,/wiki/Paclitaxel,紫杉醇研发过程,Ramesh Panchagnula, International Journal of Pharmaceutics.1998(172)1-15.,national cancer institute （NCI）,多西他赛（TXT）,尤启东主编. 药物化学 .人民卫生出版社.2013年7版：286-288,多西他赛（泰索帝）FDA及EU批准适应症,1995年FDA批准多西他赛 单药用于MBC二线治疗1999年FDA批准多西他赛单药用于NSCLC(使用铂类后)2000年FDA批准多西他赛 /阿霉素用于MBC一线治疗2003年FDA批准多西他赛 /顺铂用于NSCLC一线治疗2004年FDA批准多西他赛 用于激素抵抗的前列腺癌治疗2004年FDA和欧盟批准多西他赛联合蒽环类用于淋巴结 阳性的可手术乳腺癌辅助化疗2005年 欧洲批准多西他赛曲妥珠单抗一线治疗HER2 阳性的转移性乳腺癌2006年 FDA批准多西他赛联合顺铂和氟脲嘧啶用于晚期 胃癌的治疗2006年 FDA批准多西他赛联合顺铂和氟脲嘧啶用于头颈 部鳞状细胞癌的治疗,3位与 -tubulin N末端的1-31氨基酸残基结合2位与-tubulin 217-233氨基酸结合7位与-tubulin Arg282结合,He LF, Orr GA, Horwitz SB drug Discovery Today 2001 :1153,星状体微管束,紫杉类药物药理作用机制,紫杉类药物国内市场供应现状,/datasearch 20150506,1.紫杉醇类,具体品种及特点,2.多西他赛,该部分内容主要参考药品说明书,紫杉醇类,紫杉醇类,中华医学会胃癌的全身化疗方案包括PFC等方案。PFC： 紫杉醇 175mg/m2 iV 3h D1 先用； 氟尿嘧啶 750mg/m2 CiV（连续静滴） d1- d5 q3w,张波，郑志华，李大魁主编.超说明书用药参考，人民卫生出版社2013.7:417-422,紫杉醇类,紫杉醇浓度为什么0.3-1.2mg/ml？,1. 紫杉醇在该浓度范围内可保持稳定至少24小时；12.浓度过低可能会引起助溶剂助溶能力下降，过高可能会使不良反应增加；3.助溶剂聚氧乙烯代蓖麻油性质决定2。,1.Waugh WN, Trissel LA, Stella VJ. Stability, compatibility, and plasticizer extraction of taxol (NSC-125973)injection diluted in infusion solutions and stored in various containers. Am J Hosp Pharm. 1991 Jul;48(7):1520-4,2.高鹏，涂家生。聚氧乙烯蓖麻油及其安全性研究进展J。药学与临床研 究，2010，18（1）：59-62,紫杉醇类,紫杉醇类,紫杉醇类,1. Nyman, JCO, 2005 2. Gardner, CCR, 2008 3. Desai, CCR, 2006,Aapro et al. EJC Suppl. 2008;6:311Hamad et al. Expert Opin Drug Deliv. 2008;5: 205219,大的胶束,溶剂型紫杉醇促使循环中胶束的形成,循环中的胶束将使紫杉醇困在血浆中，导致非线性药代动力学，致使紫杉醇的抗肿瘤活性不是剂量依赖性的。,紫杉醇类,多西他赛,多西他赛适应症,1995年FDA批准多西他赛 单药用于转移性乳腺癌二线治疗1999年FDA批准多西他赛单药用于NSCLC(使用铂类后)2000年FDA批准多西他赛 /阿霉素用于转移性乳腺癌一线治疗2003年FDA批准多西他赛 /顺铂用于NSCLC一线治疗2004年FDA批准多西他赛 用于激素抵抗的前列腺癌治疗2004年FDA和欧盟批准多西他赛联合蒽环类用于淋巴结 阳性的可手术乳腺癌辅助化疗2005年 欧洲批准多西他赛曲妥珠单抗一线治疗HER2 阳性的转移性乳腺癌2006年 FDA批准多西他赛联合顺铂和氟脲嘧啶用于晚期 胃癌的治疗2006年 FDA批准多西他赛联合顺铂和氟脲嘧啶用于头颈 部鳞状细胞癌的治疗,预防性用药,3周方案：3天激素预处理：在多西他赛用药前一天开始使用地塞米松8mg (口服)，每日二次，连用三天标准美国方案：在多西他赛用药前一天开始使用地塞米松8mg (口服)，每日二次共服5次每周方案：在多西他赛用药前12小时给予首剂地塞米松8mg，然后每隔12小时给予一次，共3次,血液学不良反应比较,紫杉醇：剂量和疗程依赖性；剂量越大,毒性越大，注射时间越长,毒性越大24小时的毒性比3小时大中性粒细胞计数平均最低点第11天,第15-21天可恢复多西他赛：在没有常规接受G-CSF的病人中，中性粒细胞减少是最常见的血液学不良反应在多西他赛用药后平均8天，中性粒细胞计数降到最低点(400/mm3)可逆及非蓄积性的很少并发感染及发热,对于中性粒细胞的下降，可以采取G-CSF预防性用药,非血液学不良反应,紫杉醇过敏反应心血管毒性神经毒性关节痛/肌肉痛胃肠道反应脱发指甲改变皮肤病变水肿,多西他赛过敏反应皮肤及皮下组织异常体液潴留胃肠道不适神经系统异常心脏异常肝胆系统异常脱发眼部异常,过敏反应，骨髓毒性是紫杉醇的最常见的不良反应；体液潴留和血管水肿是多西他赛独特副作用,周际昌.实用肿瘤内科学（第二版）.人民卫生出版社2014.06：347-351,多西他赛临床常见不良反应,Baker J等总结了以使用以多西他赛为主的化疗方案后6种最常见的不良反应： 发热性中性粒细胞减少症 过敏反应 体液潴留 指甲毒性 无力 神经病,Baker J, etal. Docetaxel-related side effects and otheir management. Eur J Oncol Nurs 2009, 13:49-59,药代动力学,多西他赛本品在细胞内浓度比紫杉醇高3倍，并在细胞内滞留时间长,这是本品在体外试验中比紫杉醇抗肿瘤活性大的重要原因。 分布为2（7min,1.1h）或3(11-18h)相。,溶液配制,推荐剂量75mg/m2 , 滴注1h,q3w 给药前用生理盐水或5的葡萄糖溶液稀释为不超过0.74（多西他赛）或0.9mg（辰焕：辰欣药业）/mL。,多西他赛的溶剂是乙醇和吐温-80，吐温-80用于注射剂，会引起过敏反应，包括休克，呼吸困难，低血压，血管性水肿，风疹等过敏样反应症状，这些不良反应可以十分严重，有死亡报道。,Read WL, Mortimer JE, Picus J. Severe interstitial pneumonitis associated with docetaxel administration. Cancer 2002;94(3):84753.,规格/贮藏/有效期,产品,项目,多西他赛是新一代的紫杉类化疗药物与紫杉醇相比结构，剂型更合理较紫杉醇更高效，稳定微管作用为PXT2倍与紫杉醇无交叉耐药与紫杉醇相比有更广的临床适应症与紫杉醇相比使用更方便,小 节,多西他赛或紫杉醇治疗MBC III期临床试验,P.Ravdin et al. ECCO 2003 Abst. 670,随机,泰索帝: 100 mg/m2 (1h) q 3w,紫杉醇: 175 mg/m2 (3h) q 3w,国际多中心研究 (TAX 311),用药直至疾病进展,泰索帝用药前1天开始给予地塞米松8mg po bid x5 d,地塞米松 20mg po 12 & 6h +苯海拉明 50mg iv + 西咪替丁 300mg iv,无预防性应用G-CSF或抗生素,P.Ravdin et al. ECCO 2003 Abst. 670,研究目的（TAX 311）,主要研究终点:缓解率毒性次要研究终点:缓解期到疾病进展时间总生存生活质量,入组标准,具有双径可测量的转移性或局部晚期乳腺癌骨髓、肝、肾功能正常无2度的外周神经病变既往未应用过紫杉类药物既往未接受过需干细胞移植的高剂量化疗,P.Ravdin et al. ECCO 2003 Abst. 670,研究中患者既往接受过含蒽环类方案治疗:转移性或无法切除局部晚期疾病的一线治疗蒽环类辅助或新辅助治疗， 12个月内出现疾病复发,0,0.2,0.4,0.6,0.8,1,0,10,20,30,40,50,60,70,至疾病进展时间 (月),疾病无进展比例,到疾病进展时间,P0.0001,Ravdin et al ECCO 2003 / Abst 670,检验值,紫杉醇,泰索帝,0,0.2,0.4,0.6,0.8,1,0,20,40,60,80,100,生存时间 (月),生 存 率,检验值,紫杉醇,泰索帝,总生存,P=0.03,血液学不良反应,*Grade 4 neutropenia at time of grade 2 fever and IV antibiotics or hospital,非血液学不良反应,总 结,泰索帝治疗组的缓解率