脑卒中急性期药物治疗李小刚

1,脑卒中急性期药物治疗,李小刚北京大学第三医院神经科,2,治疗脑卒中时有三种最尴尬的情况,控制不住的TIA,无法控制的卒中进行加重,将脑梗死治疗成“脑出血”,3,循证医学证明的有效治疗方法,4,提要,概况溶栓治疗各国指南其他药物治疗总结,5,提要,概况溶栓治疗各国指南其他药物治疗总结,6,卒中危害严重的全球性问题,Lancet Neurol. 2009;8(4):345-54.,死亡率：,7,我国是全球卒中的第一大国,中国3个城市的卒中发病率,我国每年新发脑卒中200万人 ，卒中死亡人数165万人,World Health Organization. Atlas of Heart Disease and Stroke. Stroke,2006,37:63- 68.,3个国家每年卒中死亡人数,135,76.1,150,0,20,40,60,80,100,120,140,160,北京,上海,长沙,0,165,77,51,20,40,60,80,100,120,140,160,180,中国,印度,俄罗斯,8,急性缺血性脑卒中的诊断标准,1. 急性起病；2. 局灶性神经功能缺损，少数为全面神经功能缺损；3. 症状和体征持续数小时以上(溶栓可参照适应症选择患者)4. 排除非血管性脑部病变； 5. 脑CT或MRI排除脑出血和其他病变，有责任缺血病灶 1,2,3,4同时满足为可能的缺血性卒中，24小时以上可能性更大1,2,3,4.5同时满足为肯定的缺血性卒中,1 狭窄的溶栓治疗时间窗2 TIA取消了时间的限制?,9,如何诊断急性缺血性脑卒中?,主要是与TIA鉴别 以往观点：24小时。但溶栓治疗的时间窗有限，急性缺血性卒中及时诊断尤为重要, 有影像学责任病灶时不必等 新的TIA定义取消了时间限定，而是基于组织学定义，如何区别脑梗死还是TIA关键是看影像上是否存在组织学病变，如DWI异常; (Stroke, 2009;40:2276-2293) 没有影像学资料时还可用24小时界定 目前对于缺血性卒中的诊断尚无统一标准，多是基于临床表现，同时影像学证实责任病灶 (Cochrane Database of Systematic Reviews 2008 , Issue 4) 理想：有影像学证实 现实：溶栓时间窗短暂，影像学检查耗时,10,按照病理生理演变过程，临床上将缺血性卒中分为超早期，为发病的小时内；早期，为发病的672小时内；急性后期，为发病的72小时1周内；恢复期，发病的一周后。,11,缺血,时间6小时,半暗带(可挽救的组织),坏死区,超早期,12,时间就是大脑,“The typical patient loses 1.9 million neurons each minute in which stroke is untreated”,13,RF（危险因素）,AS,斑块破裂,凝血系统,血小板,血栓或栓塞,缺血性卒中,炎症,再灌注疗法(溶栓、支架术等),抗凝、抗血小板（抗血栓）,抗缺血,狭窄70%,动脉支架/CEA,抗RF,14,按不同时间分期来确定治疗方针,卒中分类 定义 治疗方针,超早期,指发病6小时之内,此时半暗带还存在，为治疗的最关键时期,溶栓、降纤、抗凝、抗血小板聚集剂、血液稀释疗法、脑保护剂等,早期,指发病后6-72小时，此时半暗带已消失,此期溶栓治疗已无意义。降纤可试用，但时间不宜过长。抗凝也可试用，但效果不一定。抗血小板聚集剂可用。脑保护剂应在此时使用。,急性期后期,指发病后72小时到1周，仍然处于急性期，但病期相对延长,此期主要控制感染和其他并发症。治疗以抗血小板聚集剂为主。溶栓、降纤意义不大。抗凝可试用，但效果不肯定。脑保护剂应在此期用。,恢复期,指发病1周以后，此期病情稳定，肢体功能逐步恢复,治疗以抗血小板聚集剂为主。脑保护剂也重要。应积极配合康复治疗。,15,提要,概况溶栓治疗各国指南其他药物治疗总结,16,溶栓治疗,80年代以来已成为缺血性脑血管病的首选方法。分为静脉溶栓、动脉溶栓和动静脉溶栓静脉溶栓时间窗是发病后3-4.5小时内动脉溶栓时间窗是发病后6小时内,17,药物的选择,溶栓药：通过酶促反应裂解血栓中的纤维蛋白支架而使血栓溶解的药物。人体内有纤溶和凝血两大系统。纤溶系统主要由纤溶酶原、纤溶酶原激活物（PA）、纤溶酶以及纤溶酶原激活物抑制剂组成，是清除体内纤维蛋白凝块的酶系统。溶栓治疗即通过人为输入大量纤溶酶原激活物，激活纤溶酶原，启动纤溶系统，使纤溶酶原转变为纤溶酶，纤溶酶使血栓或栓塞内纤维蛋白降解为纤维蛋白降解产物，从而使血栓或栓塞溶解。溶栓治疗的药物无定向性纤溶药，如链激酶、尿激酶、重组链激酶等有定向性纤溶药，如组织型纤溶酶原激活剂（t-PA）和重组tPA等。,18,链激酶 streptokinase SK 第一代尿激酶 urokinase UK 第一代沙芦普酶 saruplase or scu-PA 第二代阿尼普酶 anistreplase or APSAC 第二代阿替普酶 alteplase 第二代西替普酶 silteplase 第二代那替普酶 nalteplase 第二代雷特普酶 reteplase 第三代,19,静脉溶栓,链激酶: 共三个报告。美国、欧洲（MAST-E）、意大利（MAST-I）起病6小时之内随机、双盲、安慰剂对照临床试验失败，由于治疗组症状性脑出血和死亡率增多，试验提前终止。,20,尿激酶Urokinase,UK,1951年由Wiuiams发现由人尿或人肾培养物制得的一种丝氨酸蛋白酶，由二条多肽链组成，对纤维蛋白原为非选择性，可直接活化纤维蛋白溶解酶原，使纤溶原中的精氨酸560-颉氨酸561的肽键断裂转变为纤溶酶，产生纤溶作用。,21,低分子量激活全身性纤溶的作用较激活纤维蛋白上的纤溶酶原强，易引起出血半衰期分钟优点：对新鲜血栓溶解迅速 对人体无抗原性注意：较大剂量可出现不同程度的出血,22,组织型纤溶酶原激活剂（tissue type plasminogen activator t-PA）重组组织型纤溶酶原激活剂(recombinant t-PA:rt-PA）,23,t-PA第二代溶栓药物,人体纤溶系统生理性激活剂无抗原性具有纤维蛋白特异性的溶栓剂对血压无影响再闭塞率低颅内出血率低,24,rt-PA溶栓机理,选择性纤溶酶原激活物r tPA对血栓表面的纤维蛋白具有较高的亲和力和专一的定向作用，其分子有一个纤维蛋白结合点，当与纤维蛋白结合时其触媒活性可增加10001800倍，使纤溶酶原迅速转化为纤溶酶来溶解血栓。rtPA不易于循环中的纤溶酶原结合，当血栓表面的纤溶酶释放入血循环后，可被血中的抗纤溶酶迅速灭活，一般不会引起全身性纤溶状态，所以出血副作用比较少。,25,药 物 特 点,SK、UK：非选择性溶栓药物，无纤溶特异性。血栓及血浆内纤溶酶原全部激活。作用时间长。有引起全身器官出血的潜在危险,t-PA：具有纤溶特异性。仅与血栓中纤维蛋白结合。出血发生率7.9%，纤溶活性增加400倍。半衰期短，作用时间更短。价格昂贵。,26,急性缺血性卒中静脉溶栓治疗的发展,First uncontrolled and not CT-based series in the 1960sStreptokinase(链激酶)First small-size Japanese randomised-controlled trials (RCTs) in the early 1990sASK, MAST-E, MAST-ISome efficacy signal 60分钟观察终点有效性:3个月良好预后（mRS=0-1）安全性：治疗36小时的s-ICH比例,40,基本情况的比较（与NINDS试验比较）,41,3个月预后评价,Modified Rankin Scale,Barthel Index,NIHSS,42,治疗后36小时的ICH发生率,43,Alteplase just approved in Japan!,October 11, 2005,44,指 南,美国美国卒中协会（ASA）2003、2005、2007年、加拿大2006年、澳大利亚2007年的指南均指出应在3小时内溶栓：建议给缺血性卒中发病3 h内的入选患者应用静脉r-tPA治疗（0.9 mg/kg，最大剂量90 mg）（类，A级）。（1）不推荐静脉链激酶治疗卒中（类，A级）。（2）不推荐在临床试验之外静脉给予安克洛酶、替奈普酶、瑞替普酶、去氨普酶、尿激酶或其他血栓溶解剂（类，C级）。日本：日本本国的指南推荐rt-PA剂量为0.6mg/kg体重，最大量60mg。,45,指 南,欧洲卒中协会（ESO）2008年指南：发病3小时以外的急性缺血性卒中患者静脉使用rtPA溶栓可能是有益的（I级推荐，B级证据），但不推荐为常规临床实践; 多模式影像检查标准对于溶栓治疗的患者选择可能有帮助，但不推荐为常规（III级推荐，C级证据）；在经过选择的18岁以下或80岁以上患者中也可用（III级推荐，C级证据）,46,2008年AHA/ASA放宽脑卒中溶栓时间窗,适合卒中3小时内用rt-PA治疗的患者应按2007年指南的推荐治疗。应给予符合卒中后34.5h rt-PA治疗条件的患者溶栓治疗（I类建议，B级证据）。虽然rt-PA治疗的更长的时间窗已正式完成测试，应避免评估和开始治疗的延误，因为越早治疗改善的机会越大。,del Zoppo: Stroke, Volume 40(8).August 2009.2945-2948,47,以下任何一种额外排除标准：患者年龄超过80岁，口服抗凝剂且国际标准化比值（INR）1.7，基线NIHSS评分25，同时有卒中史和糖尿病。这些排除标准的患者在卒中后34.5h时间窗用rt-PA静脉注射治疗疗效没有很好地建立起来（IIb类建议，C级证据）,需要进一步研究。,del Zoppo: Stroke, Volume 40(8).August 2009.2945-2948,48,中国溶栓治疗,“九五”公关课题协作组52个医疗单位观察UK治疗急性脑梗死（发病6小时内）。多中心随机双盲安慰剂对照临床研究A组155例，接受UK150万IU；B组162例，接受UK100万IU；C组148例，接受安慰剂。采用欧洲卒中量表（ESS）、Barthel指数（BI）及改良Rankin量表（MRS）评价神经功能状况。90天的致残率及恢复率3组有明显差异，A组、B组优于C组， A组与B组之间无明显差异，总死亡率3组之间无明显差异，脑内出血发生率无明显差异。结论认为静脉应用UK对急性脑梗死有效且相对安全?,国家”九五”公关课题协作组. 急性脑梗死六小时以内的静脉溶栓治疗. 中华神经科杂志 2002, 35: 210-213,49,溶栓药物选择,50,发病3小时和34.5小时内静脉溶栓的指南推荐,51,动脉溶栓,尿激酶原（prourokinase）为尿激酶无活性单链的前体，具明显的纤溶特性。PROACT试验为用尿激酶原（P-UK）进行溶栓的临床研究，发病6小时之内，MCA阻塞。PROACT II试验是在上述基础上进行的。共180例，平均NIHSS17分，平均起病时间5.3小时，90天后观察选择合适的病人在发病6小时内做动脉溶栓是安全有效的。,del Zoppo G et al: PROACT Stroke 1998;29:4-11Furlan AJ et al:PROACT II Stroke 1999 ; 30: 234(abstr),52,动脉溶栓不具有令人满意的成本效益比，风险效益优势尚待确定,Cochrane汇总分析，动脉溶栓成本效益比和风险效益比评价中的可信区间过宽，显著增加了风险效益比的不确定性动脉溶栓并未使得出血风险降低静脉溶栓是治疗缺血性卒中行之有效的治疗手段。目前在全世界，静脉溶栓率尚较低，尚待进一步推广和普及，在这种情况下，盲目开展更加昂贵和复杂的动脉溶栓无异于浪费医疗资源,53,提要,概况溶栓治疗各国指南其他药物治疗总结,54,急性期治疗 - 一般处理,如何调控血压？早期是否降压？降压目标值是多少？何时开始恢复原用降压药物？选用何种药物？,仍然缺乏研究证据,55,研究表明：多数患者在卒中后24小时内血压自发降低，病情稳定而无颅内高压或其他严重并发症的患者，24小时后血压水平基本可反映其病前水平,Lancet Neurol. 2009,8(10):938-48. 中华神经科杂志,2006, 39:10-15,56,(1) 缺血性脑卒中后24小时内血压升高的患者应谨慎处理。应先处理紧张焦虑、疼痛、恶心呕吐及颅内压增高等情况。血压持续升高，收缩压200 mmHg或舒张压110 mmHg，或伴有严重心功能不全、主动脉夹层、高血压脑病，可予谨慎降压治疗，并严密观察血压变化，必要时可静脉使用短效药物 (如拉贝洛尔、尼卡地平等)，最好应用微量输液泵，避免血压降得过低,57,(2) 有高血压病史且正在服用降压药者，如病情平稳，可于卒中后24小时开始恢复使用降压药物(3) 准备溶栓者，血压应控制在收缩压180 mmHg、舒张压100 mmHg(4) 卒中后低血压的患者应积极寻找和处理原因，必要时可采用扩容升压措施,58,Selweyn AP.Am J Cardiol.2003.,抗栓药物及作用机制,59,抗凝治疗,尽管指南没有推荐, 抗凝治疗急性脑梗死在国外仍然十分普遍.常用药物：低分子肝素、华法令；监测：凝血酶原时间、凝血时间等。,60,血小板黏附激活、聚集,血细胞,凝血瀑布激活,血栓,纤维蛋白原,纤维蛋白,纤维蛋白交联,纤维蛋白降解,纤溶酶,纤溶,抗凝,抗血小板,动脉粥样硬化斑块破裂,抗凝治疗:能十分有效的防治血栓形成,61,急性期患者可以使用抗凝药物吗？,Cochrane系统评价纳入24项随机对照试验，共23,748例患者，结果显示：抗凝药治疗不能降低随访期末病死率随访期末的死亡或残疾率亦无显著下降抗凝治疗能降低缺血性脑卒中的复发率，但被症状性颅内出血率增加抵消 抗凝治疗可以降低肺栓塞和深静脉血栓形成发生率，但也被颅外出血率增加抵消心脏内或动脉内血栓、动脉夹层和椎基底动脉梗死等特殊亚组尚无证据显示抗凝治疗的净疗效 新方向 ：有效、副作用小、不监测 (如阿加曲斑、利伐沙班类等)， 待研究,62,哪些特殊患者需要抗凝治疗？,没有发现抗凝治疗对任何卒中亚型的净益处尽管缺乏证据,但一些专家意见在经过选择的患者中应用，如：心源性栓塞并且再栓塞风险很高动脉夹层重度动脉闭塞患者手术前 其他：人工瓣膜等,ESO guideline. Cerebrovasc Dis 2008;25:457507,63,进展性卒中可以联合用药吗？,如何定义进展性卒中尚无统一标准不同机制抗血小板药物联用？抗血小板+抗凝？抗血小板+降纤？抗血小板+抗凝+降纤？ 进展性卒中的治疗缺乏循证医学证据，待研究,64,心源性卒中溶栓与抗凝的问题,如果在溶栓时间窗内是否溶栓？ 心源性卒中不是溶栓的禁忌症，NINDS研究、ECASS研究和ATLANTIS研究均未排除心源性卒中的患者如果不溶栓，是否抗凝？何时开始抗凝？ 心源性脑栓塞抗凝时机的问题有争论 在TIA或小卒中后，可以立即开始抗凝治疗； 但神经影像学检查显示大面积梗死(例如超过MCA供血区1 /3面积)的严重卒中，应数周后再开始抗凝治疗(如4周) ，这种决策应做到个体化,65,抗凝-推荐意见,对大多数急性缺血性脑卒中患者，不推荐无选择地早期进行抗凝治疗 (I级推荐，A级证据)关于特殊患者的抗凝治疗，可在谨慎评估风险/效益比后慎重选择 (IV级推荐，D级证据)使用溶栓治疗后又需要抗凝治疗的特殊患者，不推荐在24小时内使用抗凝剂 (I级推荐，B级证据),66,血栓素 A2 抑制剂乙酰水杨酸 (阿司匹林，ASA)磷酸二酯酶抑制剂潘生丁ADP-受体拮抗剂氯吡格雷 （波立维）噻氯匹定（抵克立得）糖蛋白 (GP) IIb/IIIa 阻滞剂 静脉: 阿昔单抗, eptifibatide, tirofiban,具有循证医学证据的抗血小板药物,67,ADP = adenosine diphosphate, TXA2 = thromboxane A2, COX = cyclooxygenase.Schafer AI. Am J Med. 1996;101:199-209.,胶原凝血酶TXA2,ADP,TXA2,ADP,磷酸二酯酶,ADP,激活,COX,阿司匹林,双嘧达莫,cAMP,GP IIb/IIIa受体阻滞剂,抗血小板治疗,68,急性期抗血小板治疗循证概述,69,近年来脑卒中二级预防指南抗血小板推荐衍变,70,危险降低(%),血管事件(%) 阿司匹林 对照,阿司匹林剂量( mg/d),23 2,16.0,12.9,所有剂量,13 8,19.4,17.3,75,32 6,15.2,10.9,75 150,26 3,14.8,11.5,160 325,19 3,17.2,14.5,500 1500,0 0.5 1.0 1.5 2.0有利于阿司匹林 不利于阿司匹林治疗获益 P.0001,Antithrombotic Trialists Collaboration. BMJ. 2002;324:71-86.,阿司匹林长期应用最佳剂量是100（75-150）mg/d,71,长期使用，持续获益,利于阿司匹林 利于安慰剂,RR（95CI） 危险降低全因死亡 0.75 (0.71-0.81) 25心血管死亡 0.62 (0.55-0.71) 38冠心病死亡 0.62 (0.51-0.75) 38卒中死亡 0.62 (0.48-0.80) 38,前瞻性观察24年显示阿司匹林长期使用，持续获益,0 0.5 1,Long-term Aspirin Use and Mortality in Women，ARCH INTERN MED/VOL 167, MAR 26, 2007，562,79439例3055岁美国注册健康女护士，问卷调查，随访24年,72,阿司匹林经济效益学最佳,BMJ ，327;1264。,每预防1例事件所需费用阿司匹林最低,*5年心血管事件风险大于10的人群,73,推荐大多数患者卒中发作后2448小时内口服阿司匹林不推荐急性脑梗死患者单独应用氯吡格雷或氯吡格雷阿司匹林除临床试验外，不推荐静脉应用拮抗糖蛋白b/a受体的抗血小板药物由于增加严重颅内出血并发症的风险，不推荐对中至重度卒中患者进行紧急抗凝治疗,74,出血并发症 胃肠道刺激症状 其他：腹泻、皮疹等不良反应,阿司匹林的副作用,75,波立维更强血管保护，更高危患者获益更多,CAPRIE在 CAPRIE研究中，对所有动脉粥样硬化血栓形成高危患者（含缺血性卒中)中，波立维75mg比阿司匹林相比显示出优越临床疗效及良好的安全性，并且这些益处在更高危的发生血栓性事件的患者（包括卒中）中，进一步被放大。,MATCH MATCH研究显示，对特定的更高危缺血性脑血管病患者，在含波立维75 mg标准治疗的基础上增加阿司匹林没有获得更多的临床益处(疗效/风险比),根据CAPRIE和 MATCH的结果, 单独使用波立维在缺血性脑血管患者的二级预防中疗效确定，对于更高危的缺血性脑血管患者疗效进一步放大,76,脑卒中预防中抗血小板药物分层用药,77,降纤治疗,巴曲酶（东菱克栓酶）来自蝮科（Clotalidae）具窍属（Bothoops）矛头种（Atrox）Moojeni亚种，原产地巴西。是由32个氨基酸和糖所构成的糖蛋白。SDS电泳呈单一色谱带，HPLC单峰。分子量36000。药代动力学：清除半衰期（10Bu）5.9小时，完全消失48小时。药理作用：1)降低纤维蛋白原；2)改善末梢循环和微循环；3)抑制血栓形成；4)继发性溶栓作用；5)再灌注损伤的神经保护作用。,78,一组多中心、双盲、安慰剂平行对照有关巴曲酶治疗急性脑梗塞的临床研究于2000年初发表，共收集病例153例，最后参加评定141例。试验组72例，对照组69例。病例为发病72小时内的颈内动脉系统脑梗塞。方法：在维脑路通200mg静滴每日一次基础上，试验组用巴曲酶10Bu、5Bu、5Bu隔日一次。对照组为生理盐水0.5ml隔日一次。结果：采用欧洲卒中评分（ESS）。试验组第2天ESS分值开始升高，第6天两组有显著差异（P0.05)。副反应：鼻腔出血1例，皮下淤斑1例。结论：巴曲酶治疗急性脑梗塞疗效肯定，比较安全。,中风与神经疾病杂志 2000；17：27-30,79,降纤酶来自中国产尖吻蝮蛇和白眉蝮蛇，精制提纯，据称色谱带为单一的。降纤酶治疗急性脑梗塞的临床再评价2244例