III期NSCLC治疗

1,复旦大学肿瘤医院放疗科樊旼20061130,无法切除的III期NSCLC的综合治疗策略-循证优化,2,非小细胞肺癌的生存率:2005年,病期及治疗1年3年5年I-II(手术)4880%I-II(单纯放疗)1755%043%IIIa(手术其它治疗)6080%3050%1530%IIIa(非手术综合治疗)4060%1030%1015%IIIb(非手术综合治疗)3045%10%58%IV(非手术综合治疗)2040%序贯化放疗，但是要仔细选择患者和化放疗方案序贯化疗同期化放疗可能不提高疗效同期化放疗巩固化疗的疗效待观察长春碱类药物顺铂同期常规放疗是迄今最成功的综合治疗模式（疗效，安全性）,小结,10,1990年代之前的标准治疗放疗,11,局部晚期肺癌单纯放疗的疗效,RTOG7301，N299,PerezCA,etal.Cancer.59:18741881,1987,野内复发率:40Gy48%50Gy38%60Gy27%3年生存率：40Gy6%50Gy10%60Gy15%5年生存率：6%远转率：70-80%,12,RTOG7301的重要性,给出了根治性放疗照射剂量的底线：60Gy/30次但是，其27%的野内复发率是X片观察结果，气管镜随访的野内复发率最高达90%60%的首发失败为远转，以及70-80的远转率和彰显了结合有效化疗的重要性,PerezCA,etal.Cancer.59:18741881,1987,13,JohnsonDH,etal.AnnInterMed113:33-38,1990,放疗的必要性被挑战,随机对照，III期临床试验，n=319生存率（%）VDSRTVDS+RT1年3631362年1212.5143年7575年133,14,KubotaK,etal.JCO12:1547，1994,RT+Chemo,ChemoOnly,MVPEP/VM2VP,RT+Chemo,ChemoOnly,放化疗单纯化疗中位生存(天)4614472年生存（%）35.59.43年生存（%）293.15年生存（%）9.13.1,放疗的必要性被证明,15,放疗的趋势：范围，剂量,既往：照射可见肿瘤和区域淋巴结现在：照射可见肿瘤和PET+或1cm淋巴结,16,加用化疗的必要性,17,放疗化疗vs.单纯放疗,NSCLCCOG.BMJ311:899-909,1995,共计22项研究，3033名患者11项研究含顺铂(n=1780)，其中七项联用长春碱类药物或VP-16，两项为CAP只有含顺铂的化疗放疗优于单纯放疗(p=.0005),RT含顺铂化疗vs.RT,综合治疗患者的死亡风险下降13%2年生存率提高4%，5年生存提高2%没有数据显示含顺铂的方案之间存在优劣,N1780,NSCLCCOG.BMJ311:899-909,1995,19,综合治疗的里程碑式研究,1991年，LeChevalier报道了序贯化放疗的大样本随机研究结果1992年，Schaake-Koning报道同期（增敏剂量）顺铂放疗的大样本随机研究结果1999年，Furuse报道同期联合化疗（MVP方案）放疗的大样本随机研究结果,LeChevalierT,etal.JNatlCancerInst.83:417-423,1991Schaake-KoningC,etal.NEJM.326:524-530,1992FuruseK,etal.JClinOncol.17:2692-2699,1999,20,随机研究的汇总结果（1）序贯化疗放疗vs.放疗,3项大样本随机研究至少1个荟萃分析的亚组分析：序贯化放疗放疗,LeChevalierT,etal.JNatlCancerInst.83:417-423,1991DillmanRO,etal.JNatlCancerInst.88:1210-1215,1996SauseW,etal.Chest.117:358-364,2000PritchardRS,etal.AnnInternMed.125:723-729,1996,21,N分期RT(Gy)化疗方案中位生存(月)5年生存率(%)CALGB843377IIIA/B60-9.667860VCR+DDP13.717LeChevalier177IIIA/B65-10417665VDS/DDP/CCNU/CTX1212RTOG8088/458IIIA/B60-11.45ECOG458860VCR+DDP13.2869.6(bid)VCR+DDP126,p放疗,22,随机研究的汇总结果（2）同期增敏剂量化疗放疗vs.放疗,7项随机研究：顺铂（4），卡铂（3）顺铂增敏剂量(6mg/m2/天、20mg/m2/天W2/W6)放疗放疗（2）卡铂增敏剂量放疗放疗（3）2个荟萃分析的亚组分析:含铂增敏剂量化疗放疗,Schaake-KoningC,etal.NEJM.326:524-530,1992CakirS,etal.LungCancer.43:309-316RakovitchE,etal.IJROBP.58:196-203,2004OkawaraG,etal.JThoracOncol.1:377-393,2006,23,随机研究的汇总结果（3）同期联合化疗放疗vs.放疗,1个针对含铂方案的荟萃分析：2年生存率提高4%，5年生存提高2%另2个荟萃分析的亚组分析:中位生存约提高1.6-1.7个月,AuperinA,etal.LungCancer.41(Suppl2):S69-70,2003(abstract)PritchardRS,etal.AnnInternMed.125:723-729,1996OkawaraG,etal.JThoracOncol.1:377-393,2006,24,放疗（60Gy/30次）曾是标准治疗，但效果较差放疗化疗（序贯或同期）单纯放疗,小结,25,随机研究的汇总结果（4）同期联合化疗放疗vs.序贯化放疗,3项随机研究：MVP(1)、VLB+CIS(1)、NP(1)3项研究均显示同期（MS16-17个月）序贯（MS1314个月），差异均有统计学意义1个荟萃分析提示同期序贯3项研究均有设计问题,FuruseK,etal.JClinOncol.17:2692-2699,1999CurrunWJ,etal.ProcASCO.22:621,2003ZatloukalP,etal.LungCancer.46:87-98,2004OkawaraG,etal.JThoracOncol.1:377-393,2006,26,N分期RT(Gy)化疗方案中位生存(月)5年生存率(%)结论Furuse158无法56MVP2，序贯13.38.8p=.040156切除56(分段)MVP2，同期16.515.8RTOG610无法63d50VLB+DDP214.6109410切除63d1VLB+DDP217.016.4p=.040（II-III期）69.6bidd1EP215.2Zatloukal50III60d97NP4，序贯12.9(3y)10p=.02352A-B60d32NP4，同期16.6(3y)19,同期化-放疗vs.序贯化-放疗,NVB25mg/m2（第一、第四周期），12.5mg/m2（第二、第三周期）,27,容易忽略被的同期放化疗要素,病例选择所有入组患者均为PS0-2RTOG9410另外还要求体重减少5化放疗方案的调整，以减少治疗相关损伤Furuse：分段放疗,56GyRTOG：VLB+DDPZatloukal：第二、三周期降低诺维本剂量,28,容易忽略被的同期放化疗要素,至今,同期化放疗方案治疗后相关肺损伤没有增加，为什么？常规放疗较低的照射量合理的药物选择,29,正常组织的放射损伤,放疗的强度（特别是剂量积累的速率）,基质的受损程度,局域炎性过程的强弱相关,组织中细胞的修复和增殖,DenhamJW.etalRadiatherOncol63:129145，2002,30,发生率为520%有报道患者一般情况(KPS1、PS2)，吸烟史1，既往慢性肺部疾病史1、3、4，基础肺功能(FEV1)不佳1、2和性别2与相关损伤发生相关,1.MonsonJM.etalCancer82:842-850,19982.RobnettTJ.etalIntJRadiatOncolBiolPhys48(1):89-94,20003.MovsasB.etalChest111(4):1061-76,19974.MakimotoT.etalJpnJClinOncol29(4):192-197,1999,急性肺损伤的影响因素（1）：患者情况,31,代表放疗方案强度的物理参数，常被用来预测急性肺损伤的发生2.物理预测因子包括：正常组织副反应概率(NTCP)、容积剂量“Vdose”和肺平均剂量(MLD)3.迄今，至少有6项研究提示容积剂量、4项研究显示平均肺剂量与有症状的急性肺损伤的发生相关,急性肺损伤相关因素(2):放疗强度,樊旼等，中华放射肿瘤学杂志14（3）:223-227，2005,32,肺平均照射量(MeanLungDose,MLD),MLD(Gy)有症状肺损伤发生比率(%)085(1/19)81611(20/188)162418(29/165)243643(12/28),KwaSL.etalIntJRadiatOncolBiolPhys42(1):1-9,1998,33,急性肺损伤相关因素(3):照射位置,a)各1项动物试验显示照射下肺或左肺，较上肺或右肺更容易产生损伤b)3项回顾性研究显示肿瘤位于下肺的患者产生严重肺损伤的概率高,肺功能是否均匀分布？,1.SeppenwooldeY.etalIntJRadiatOncolBiolPhys60:748-758,20042.YorkeED.etalIntJRadiatOncolBiolPhys63:672-682,20053.HopeAJ.etalIntJRadiatOncolBiolPhys65:112-124,2006,34,为何照射下肺容易产生严重损伤？,动物试验中下肺照射产生更多核小体，提示更严重损伤换气效率高，照射导致更多功能丧失？,1.YorkeED.etalIntJRadiatOncolBiolPhys63:672-682,20052.KhanMA.etalIntJRadiatOncolBiolPhys40:467-476,1998,35,经典病理变化弥漫性肺泡病变(DAD)博莱霉素、丝裂霉素、环磷酰胺、米法兰非特异性间质性肺炎(NSIP)-甲氨喋呤、亚硝脲类、阿霉素阻塞性细支气管炎伴机化性肺炎(BOOP)-博莱霉素、丝裂霉素、环磷酰胺肺出血Ara-C、环磷酰胺,RossiSE.etalRadiographics20:1245-1259,2000,急性肺损伤相关因素(4):化疗药物,36,弥漫性肺泡病变(DAD),RossiSE.etalRadiographics20:1245-1259,2000,CTX,BLM,37,RossiSE.etalRadiographics20:1245-1259,2000,非特异性间质性肺炎(NSIP),ADM+VCR,38,RossiSE.etalRadiographics20:1245-1259,2000,阻塞性细支气管炎伴机化性肺炎(BOOP),CTX,39,RossiSE.etalRadiographics20:1245-1259,2000,肺出血,Ara-C,40,其它药物的肺损伤,RossiSE.etalRadiographics20:1245-1259,2000,Carbo+taxol,Topotecan(BOOP),41,肺癌化疗常用药物的肺损伤,泰素泰索帝健择吉非替尼厄罗替尼贝伐单抗非特异性间质性肺炎超敏性肺炎肺间质纤维化肺泡出血静脉阻塞性疾病弥漫性肺泡病变ARDS胸腔积液支气管痉挛咯血,DimopoulouI.etalAnnOncol17:372-399,2006,42,放疗（60Gy/30次）曾是标准治疗，但效果较差放疗化疗（序贯或同期）单纯放疗同期放化疗很可能序贯化放疗，但是要仔细选择患者和化放疗方案,小结,43,随机研究的汇总结果（5）同期联合化疗放疗vs.非序贯化放疗,1项III期随机研究显示：同期放化疗诱导化疗同期放化疗1项II期随机研究显示：同期放化疗巩固化疗似乎同期放化疗,VokesEE,etal.ProcASCO,abstract#7005,2004BelaniCP,etal.JClinOnc23:58835891,2005,44,StageRT(Gy)ChemoMedianOS(m)5yOS(%)CALGB8433IIIA/B60VCR+DDP13.717LeChevalierIIIA/B65PVCC1212(3y)RTOG8088IIIA/B60VCR+DDP13.88EORTCUnresectable55DDPqd16(3y)JeremicUnresectableHfx64.8EC1823(4y)FuruseUnresectable56MVP1716ZatloukalUnresecta