病理生理学肝性脑病

肝功能不全,(Hepatic insufficiency),安徽医科大学基础医学院 邓松华,第一节 概 述,Introduction,肝脏的正常功能,物质代谢：包括糖、脂、蛋白、维生素等分泌和排泄：胆汁（包括胆盐和胆红素）参与凝血和抗凝血的调节免疫：产生Ig和补体；处理抗原、抗体；枯否细胞生物转化: 药物、毒物、激素等,肝实质细胞和枯否细胞损伤,肝功能不全 (hepatic insufficiency),肝功能衰竭 (hepatic failure),是指肝功能不全的晚期阶段，临床主要表现为肝性脑病 与肾功能衰竭(肝肾综合征)。,(Manifestation of hepatic insufficiency),肝功能不全的表现,物质代谢障碍: 低血糖、低蛋白血症、 低钠血症、低钾血症,胆汁分泌和排泄障碍： 高胆红素血症 肝内胆汁淤积症,凝血障碍：出血,免疫功能障碍：肠源性内毒素血症,药物代谢障碍毒物代谢障碍：氨、胺、GABA 等代谢障碍而引起肝性脑病激素灭活障碍,生物转化功能障碍,激素代谢障碍,肝性腹水（hepatic ascites),黄疸（jaundice）,器官功能障碍,(Organs dysfunction),肝肾综合征（hepatorenal syndrome),肝性脑病,(Hepatic encephalopathy),第二节 肝性脑病,(Hepatic encephalopathy),肝性脑病(Hepatic encephalopathy),是继发于严重肝病的神经精神综合征，其进一步发展即为肝昏迷（Hepatic Coma）,临床：肝性脑病肝昏迷，但某些患者有精神症状数年，但不发生昏迷。,一、病因、分类,(Etiology，classification),严重肝脏疾患,肝脏不能处理毒性代谢产物,门-体分流,毒性产物绕过肝脏,(一)病因(Etiology),肝性脑病,内源性肝性脑病,外源性肝性脑病,(二)分类 (Classification),1、根据发病原因、毒性物质进入机体的途径不同：,内源性肝性脑病 （Endogenetic hepatic encephalopathy）,由急性肝细胞广泛坏死引起，肝脏不能对毒性物质解毒，毒物进入体循环，引起脑病。,原因：暴发性肝炎（急性，亚急性肝坏死）,重症病毒性肝炎肝毒性毒物中毒,（数天、数小时发生，大多数患者可死亡）,内源性肝性脑病,表现： （1）呈急性经过 （2）肝功严重受损 （3）血液中假性介质 （4）精神错乱 （5）腱反射亢进，扑击样震颤 （甚至去大脑僵直）,外源性肝性脑病（Exogenous hepatic encephalopathy）,又称门体性肝性脑病（PSE) 多由慢性肝脏疾患引起，毒物绕过肝脏，未经解毒即进入体循环.,原因： 门脉性肝硬化 晚期血吸虫病肝硬化,表现：（1）呈慢性经过（2）慢性进行性肝损伤（3）有性格改变（易激急、烦躁）（4）常有诱因触发，可反复发作,外源性肝性脑病,内源性,外源性,重症肝炎、中毒、亚急性肝黄萎缩等,肝硬化,病因,诱因,没有,大多数病例有,病程,急性发作,慢性、反复发作,血氨,常不升高,常升高,预后,不良，死亡率达80%,较好,2、按病程缓急分 急性相当于内源性肝性脑病 慢性相当于外源性肝性脑病,3、按血氨升高与否分 氮性血氨升高 非氮血氨不高,分 类,外源性一般为氮性，内源性可氮性可非氮性,二、分 期,（Staging ）,物质代谢障碍凝血功能障碍免疫功能障碍黄疸生物转化障碍,早期（一期）：性格改变之后（二期）：行为改变进而（二期）：智能改变随后（三期）：意识障碍最终（四期）：昏迷状态,肝性脑病的分期,第一期(前驱期),轻微的性格及行为异常,欣快激动或淡漠少言，衣冠不整或随地便溺，可有扑翼样震颤,第二期(昏迷前期),行为异常嗜睡精神错乱、肌张力增高、 经常出现扑翼样震颤,第三期（昏睡期）,昏睡精神错乱易怒、暴躁,神志丧失不能唤醒没有扑击样震颤,第四期(昏迷期),三、发病机制 (Mechanism),氨中毒学说 假性神经递质学说 血浆氨基酸失衡学说 -氨基丁酸学说 其他,(一) 氨中毒学说,(Theory of ammonia intoxication),主要论点 血氨，进入脑组织，引起脑的代谢和功能障碍,1、正常人血氨小于100ug/dl,肝脑病人远大于此值，脑脊液中NH32、慢性肝病或门体分流病人，高蛋白饮食或口服较多的含氮物后出现脑病，而限制后好转；3、 NH3, 症状 4、动物实验：给予大量铵盐，可诱发肝脑5、Reye综合症：鸟氨酸循环中必需的某些酶缺乏，既有血NH3升高，又并发昏迷,1、依 据,生理情况下体内氨的来源蛋白质分解产氨(联合脱氨）自血液弥散至肠腔的尿素分解产氨（吸收）肾小管上皮谷氨酰胺分解产氨组织（肝、肾、脑、肌肉等）腺苷酸分解产氨,氨的清除 肝脏经鸟氨酸循环合成尿素由肾排出体外肾小管上皮产氨与 H+ 结合成胺盐排出合成谷氨酰胺合成嘌呤、嘧啶,2. 肝病时血氨升高的原因,氨来源增加氨清除（去路）减少,氨来源增加：外源性（肠道）产氨,肠道细菌生长活跃、氨基酸氧化酶，尿素酶肠道未消化蛋白增多、氨基酸若合并上消化道出血、肠道内血液蛋白(2)肝肾肾综合症，血中尿素含量增加，肠道内尿素,氨的来源增加：内源性产氨,(3)肾脏 谷氨酰胺 谷氨酸 + NH3 (4)肝病时使用碱性利尿剂 NH3 入血 (5)肌肉活动增加 腺苷酸分解 NH3,谷氨酰胺酶,严重肝脏疾病 氨清除不足,氨清除不足（1）鸟氨酸循环障碍,精氨酸,鸟氨酸,瓜氨酸,琥珀酰精氨酸,酶,NH3+CO2,尿素,肝病：ATP , 酶活性 ，乌氨酸循环障碍尿素合成不能进行血NH3,（合成1mol尿素，清除2mol氨，消耗3分子ATP）,urea,氨清除不足 （2）NH3直接入血,肠源性毒物（氨）直接进入体循环 脑病,门脉高压,门腔吻合术,肝腹水利尿剂低钾性硷中毒H+减少 抑制碳酸酐酶H+产生减少,氨清除不足 （3）肾脏排NH3减少,3.氨的作用机制,干扰脑细胞的能量代谢对神经细胞膜的作用对神经递质的影响, -酮戊二酸消耗参与三羧酸循环的量减少ATP NADH消耗，妨碍呼吸链的递氢过程ATP 氨抑制丙酮酸脱羧酶活性乙酰辅酶A生成减少ATP 氨与谷氨酸合成谷氨酰胺消耗大量ATP,（1）干扰脑的能量代谢,ATP,氨对脑组织的毒性作用示意图-能量代谢,（2）脑内神经递质发生改变,抑制性神经递质谷氨酰胺、氨基丁酸 ,(氨干扰脑内两类四种神经递质含量),兴奋性神经递质谷氨酸、乙酰胆碱,脑功能抑 制,酮戊二,抑,辅酶,（3）对神经细胞膜的抑制作用,干扰Na+-K+-ATPase活性,NH3,K+内流减少,神经冲动的形成、传导受抑制,与K+竞争，影响K+在神经 细胞膜内外的正常分布,4、氨中毒学说的不足,20%肝性脑病病人血氨正常；血氨高的病人不一定发生脑病；部分患者降低血氨后症状不改善；暴发型肝脑病人的血氨在24小时后升高。,(二)假性神经递质学说,(Theory of false neurotransmitter),主要论点 严重肝病时，假递质在脑干网状结构中堆积，使神 经冲动的传递发生障碍，引起CNS功能紊乱。,70年Parkes首先报道L-多巴治疗肝昏迷获得成功其后，Fischer等提出了假性神经递质学说,脑干网状结构,上行激动系统功能 维持大脑皮质的兴奋性 睡眠的周期与醒觉网状结构神经递质 乙酰胆碱 去甲肾上腺素，多巴胺，5-HT 氨基丁酸，谷氨酸,假性神经递质生成途径,假性神经递质：肝功能障碍时体内产生的一类与正常神经递质结构相似，并能与正常递质受体相结合，但几乎没有生理活性的物质。如苯乙醇胺，羟苯乙醇胺。,1、依 据,（1）门体分流术大鼠，脑内苯乙醇胺、羟苯乙醇胺，NE （2）肝性脑病病人，血中和尿中苯乙胺、酪胺，且其的程度与脑功能紊乱相平行。（3）L-多巴可有效地改善脑病的病情，此是该学说的最具说服力的证例,正常：,酪AA,环状AA,苯丙AA,脱羧酶,酪胺,苯乙胺,肝MAO,氧化分解消除,2、FNT形成的机制,肝病（门体分流）：,酪胺,苯乙胺,脑C内,羟化,羟苯乙醇胺,苯乙醇胺,结构类似多巴胺和去甲,被神经未梢竞争性摄取 脑功能异常（意识障碍或昏迷）,正常及假性神经递质,FNT取代NNT的部位,网状结构上行激动系统,昏迷,纹状体,朴翼样震颤,苯丙氨酸,酪氨酸,苯丙氨酸羟化酶,多巴,多巴胺,去甲肾上腺素,苯乙胺,苯乙醇胺,脱羧酶,-羟化酶,酪胺,羟苯乙醇胺,脱羧酶,-羟化酶,酪氨酸羟化酶,多巴脱羧酶,多巴胺-羟化酶,正常神经递质及假性神经递质生成途径,基底节 网状 结构,扑翼样 震颤,昏迷,3、假性神经递质学说的不足,（1）肝硬化死亡病人，脑多巴胺和NE并不减少（2）大鼠脑室注入羟苯乙醇胺，虽脑内NE和多巴 胺，但动物活动无明显变化,(三) 血浆氨基酸失衡学说,(Theory of plasma amino acid imbalance),血浆氨基酸分类 支链氨基酸（branch chain amino acid ,BCAA) 芳香氨基酸（aromatic amino acid, AAA),该学说是假性神经递质学说的补充和发展,BCAA AAA,BCAA AAA,以上两图中哪一个才是正常时氨基酸平衡图？,氨基酸平衡图,肝衰时，血BCAA，胰岛素、AAA常人：BCAA/AAA3, 病人可 1对血氨基酸含量分析，发现某些氨基酸含量与 脑病的发展平行。如：游离色氨酸/BCAA可反 映脑病昏迷程度,1.血浆氨基酸失衡学说依据,2.血浆氨基酸失衡的发生机制,3. 失衡的后果,色氨酸与脑病,脑内色氨酸机制色aa分解白蛋白色aa游离型,色氨酸的后果5-HT生成 干扰正常递质,是抑制性递质，可被NE神经元摄取、储存，代替其NE，故5-HT也是假性神经递质。,4.氨基酸失衡学说的不足,1、BCAA/AAA与脑病病情不平行2、增加BCAA不一定逆转肝性脑病3、食入或注入大量色氨酸未引起昏迷。尽管如此，该学说仍是用BCAA治疗肝性脑病的理论基础,（四）、-氨基丁酸学说,GABA是主要的抑制性神经递质正常时血中GABA由肠道菌合成，被肝清除。肝衰时，GABA血脑屏障通透性，入脑与突触后膜的受体结合，引起细胞膜外CL-内流， 使神经元呈超级化阻滞状态，造成中枢神经功能 抑制。,中枢神经功能抑制的机制,Cl-,Cl-,Cl-,Cl-,R,囊泡,GABA,GABA作用示意图,以动物实验为基础，临床报道少，有待验证。,-氨基丁酸学说不足,1、硫醇、短链脂肪酸及酚对神经细胞的毒性 含硫氨基酸-HS-CH3, HS-CH2CH3,（五）其他神经毒质的作用,硫醇是含硫氨基酸（蛋AA）在肠道菌作用下产生的一种化合物。正常时在肝脏代谢，肝脑患者明显增高硫醇由肺排出时肝臭,其： （1）抑制酶，干扰尿素合成 （2）抑制肝细胞线粒体呼吸 （3）抑制脑内NaKATP酶活性,清除短链脂,和白Pr结合,游离短脂酸,肝损,干扰膜离子转运,NH3毒性,胰岛素释放,胰高血糖素活性,低血糖,短链脂肪酸8个碳原子以下,*酚 是酪胺在肠道大肠杆菌腐败作用下生 成有毒物，正常由肝脏解毒,酚,使多种酶灭活,硫醇、氨的毒性,单独亚昏迷量的二种毒物相加昏迷,2 毒性物质甲基吲哚与吲哚的毒性作用,色氨酸-甲基吲哚、吲哚,氨、硫醇、和短链脂肪酸的协同增强毒性氨与GABA的协同作用 氨抑制GABA转氨酶的活性 GABA,抑制脑细胞呼吸,（六）其他 低血糖 脑水肿,肝病,糖原储存下降,胰岛素,缺O2,毒物,低血糖,本身可致昏迷,促进肝脑,钠泵失灵,脑水肿,高颅压,昏迷,肝性脑病的发生机制复杂，研究尚不明确基本倾向于上述四个致病机制各个致病学说相互关联、促进或加重肝性脑病， 特别是高血氨的致病性非常重要,当 前 观 点,氮负荷增加： 高蛋白摄入，消化道出血，肾功能不全血脑屏障通透性增强： 缺氧、水电紊乱、酸碱失衡脑敏感性增强 镇静剂，麻醉剂，止痛剂等,四、肝性脑病诱发因素（门体性）,1、消化道出血,肝硬化门V高压（食道V曲张，破裂） 出血，蛋白分解,氨及毒物,低血量,低血压等,诱发脑病,诱 因,2、酸碱平衡紊乱,NH3,NH4+,H+,OH-,诱 因,肾小管上皮细胞,血液,管腔,NH3,H+,NH4+,酸中毒时,肾小管上皮细胞,血液,管腔,碱中毒时,OH-,NH3,3、利尿剂应用不当,量过大低血容量脑缺O2 碱性利尿剂低K，碱中毒,4、感染,组织Pr分解，内源性NH3增加,发热 NH3毒性 诱因,呼吸深快 呼碱,诱发肝脑,5、腹腔放液过多过快,过快腹内压聚降门静脉 血管床扩张肝缺血,过多大量电介质丢失,氨及其他毒物肠道吸收,诱发肝脑,诱 因,6、 其他 镇静药、麻醉药使用不当,药物蓄积,诱 因,便秘，外科手术、酗酒等 内源性氨增加,五、肝性脑病防治的病理生理基础(Pathophysiological base of prevention and treatment),减少氮负荷,防止食道静脉破裂出血,慎用镇静剂和麻醉剂,保持大便通畅,(一)去除诱因,治 疗 原 则,（二）降低血氨,1、 降低NH3生成，促进NH3排出 （限制Pr摄入、导泻、药物驱氨）,2、广谱抗菌素,3、酸化肠内容（降低肠道PH） 口服乳果糖酸透折 稀醋酸高位灌肠,治 疗 原 则,（三）提高正常介质左旋多巴,左旋多巴 脱羧 多巴胺 羟化 去甲肾素,（四）给予BCAA纠正氨基酸失衡 复方 氨基酸溶液（FO80）,治 疗 原 则,（五）对症,低血糖 补糖,供能,降低蛋白分解,纠正电介质紊乱防低钾抗脑水肿 脱水剂,治 疗 原 则,第三节 肝肾综合征,(Hepatorenal syndrome),是指肝硬化患者在失代偿期所发生的功能性肾功能衰竭及重症肝炎所伴随的急性肾小管坏死。,肝肾综合征(hepatorenal syndrome),一、肝肾综合征的类型,(Classification of hepatorenal syndrome),(一) 肝性功能性肾衰竭 (Hepatic functional renal failure),患者肾脏无器质性病变，但肾血流量明显减少，肾小球滤过率降低，而肾小管功能正常。,(二)肝性器质性肾衰竭(Hepatic parenchymal renal failure),器质性肾衰竭的主要病理变化是肾小管坏死。主要与