糖尿病肾病DiabeticNephropathy

糖 尿 病 肾 病Diabetic Nephropathy,WHO Report 1997. World Health Organisation. Geneva 1997,Estimated prevalence (millions),1995,2000,2025,0,10,20,30,40,50,60,70,80,Africa,America,Europe,Southeast Asia,Estimates of diabetes prevalence in world regions,50,100,World,150,200,250,300,350,流 行 病 学,糖尿病肾病约占糖尿病的 1/3新诊断的ESRD中糖尿病肾病接近一半 USRDS 2000 Annual Data Report在 2001年, 41,312 位糖尿病患者因合并终末期肾病开始接受治疗2001年用于治疗肾衰的花费是$228 亿,Incidence Rates of Reported ESRD by Primary Diagnosis,United States Renal Data System (USRDS) 2000 Annual Data Report WWW.USRDS.ORG,Diabetes50%,Hypertension27%,Glomerulonephritis13%,Other10%,Primary Diagnoses for Patients Who Start Dialysis,United States Renal Data System (USRDS) 2000 Annual Data Report WWW.USRDS.ORG,流 行 病 学,致ESRD病因中糖尿病所占比例 中国 5% 台湾 26% 日本 28%,评估流行病学中存在的问题,既往T2DM使用胰岛素治疗的部分患者被归为T1DM 接受了肾移植治疗的T2DM患者中25%患其他慢性肾病 （原有肾病基础者，DM加快其肾病进程）,T2DM患者致ESRD升高的可能原因,T2DM患病率高（部分原因是由于人口年龄） 糖尿病诊断延迟 高血糖、高血压控制不理想 心血管死亡率减低，病人生存时间延长 转诊至肾专科医生的比例增高,DN病因及发病机理,多因素综合作用 糖代谢异常 血流动力学改变 细胞因子的作用 基因背景,发病机理-基因背景,致病基因易感基因 ACE基因DD型和GLUT1基因XBa-I（-）等位基因与中国人糖尿病肾病的发生明显相关 不同基因背景导致的钠-锂反转运体活性异常与糖尿病肾病的发生有关,发病机理-糖代谢异常,多元醇（山梨醇）代谢通路的激活蛋白激酶C（PKC）糖基化终末产物（AGEs）葡萄糖转运蛋白（GLUT1）,发病机理-血流动力学改变,全身高血压影响肾内血流动力学改变,发病机理-细胞因子的作用（1）,肾小球血流动力学 胰岛素样生长因子（IGF-1）、血小板来源生长因子（PDGF）细胞肥大 转化生长因子（TGF-）、IGF-1细胞外基质代谢 TGF-、IGF-1、PDGF,发病机理-细胞因子的作用（2）,细胞增殖 PDGF、成纤维细胞生长因子（FGF）胰岛素信号传递 肿瘤坏死因子（TNF-）、IGF-1细胞凋亡 TNF-、TGF-1,发病机理-TGF-1,TGF-1为细胞因子网络中的核心因子促使肾脏细胞肥大增加系膜细胞胞外基质产生；增加基质降解酶抑制物活性、抑制基质降解酶合成而减少细胞外基质的降解,Role of Angiotensin II in Chronic Renal Disease, Adhesion molecules Chemotactic factors Cell growth Apoptosis TGF-, CTGF PAI-1, Glomerular capillarypressure Single nephron GFR,Macrophageinfiltration,Angiotensin II,Mechanical stressMesangial changesOxidative stressProteinuriaNF-B activation,Glomerulosclerosis& Tubulo-interstitial fibrosis,Renaldisease,Nephronloss,Adapted from Berk B. 2001.,,Angiotensin II: Role in Renal Injury,Angiotensin II,AT1R,AT2R,NF-B,TNFR1,TNFR2,Angiotensinogen,Fibroblasts,Proliferation and differentiation,Matrix,FIBROSIS,Inflammation,Cellular adhesion molecules,Tubule cells,TNF-,+,+,Profibrotic cytokines,,Ang-致DN的可能机制,糖尿病肾病（DN）的自然病程,DN病程中的主要特点是尿白蛋白排泄率（AER）和肾小球滤过率（GFR）改变Mogensen曾根据T1DM的病理生理过程将DN分为5期，它在一定程度上也适用于T2DM,糖尿病肾病期-高功能/肾肥大期,肾脏肥大，RBF、GFR增加 1型 GFR增加20%40% 2型 GFR增加15%（Pima Indian），可能与年龄有关尿蛋白排泄率正常，应激时（运动、血糖控制不良、发热、高血压）增加血压正常胰岛素治疗后，肾脏肥大、高灌注、高GFR可逆转1型糖尿病GFR150170ml/min者易发生糖尿病肾病,糖尿病肾病期-正常白蛋白尿期,GFR正常或增高尿蛋白排泄率（UAE）正常，剧烈运动后可增高 病程大于2年者运动后UAE可明显增加 病程小于2年者UAE无明显增加血压正常 基底膜增厚，系膜基质增加,糖尿病肾病期-早期糖尿病肾病,糖尿病10年以上进入早期糖尿病肾病固定的微量白蛋白尿（尿AER30mg/24h或20g/min）肾小球和肾小管基底膜增厚，肾小球和肾小管上皮细胞肥大，系膜基质增宽（最有意义）,小动脉壁玻璃样变GFR升高或正常血压可升高但仍在正常范围（140/90mmHg），夜间血压不降57年后进入第期,糖尿病肾病期-临床糖尿病肾病期（1）,糖尿病15年后大量白蛋白尿，尿AER300mg/24h或蛋白尿500mg/24h血压升高肾组织呈弥漫性或结节性肾小球硬化，小管间质纤维化和早期动脉粥样硬化GFR降低，血肌酐仍正常，肾功能进行性减退,糖尿病肾病期-临床糖尿病肾病期（2）,经4-6年后发展至晚期糖尿病肾病（期）肾综水平的蛋白尿明显高血压肾功能减退速度受血压高和蛋白尿程度影响 未经治疗者，GFR下降速度约10-12ml/min/year 纠正代谢紊乱和降压治疗后，GFR下降速度约5.3- 5.7ml/min/year,糖尿病肾病期-终末期肾功能衰竭,再经13年发展至ESRD由于肾小球闭锁，尿蛋白可减少,糖尿病肾病伴其他表现（1）,肾动脉狭窄（加速型动脉粥样硬化）恶性高血压，应用ACEI后发生ARF泌尿系反复细菌和真菌感染，可并发肾乳头坏死、肾内或肾周围脓肿尿潴留（梗阻性肾病、糖尿病性膀胱病变、前列腺肥大）,糖尿病肾病伴其他表现（2）,高钾血症型肾小管酸中毒：易发生于原有高血压和肾功能不全病人，由于低肾素、低醛固醛血症或酮固酮对远端肾小管泌钾部位的作用障碍容量缺失、ACEI、肝素、NSAID、-B、储钾利尿剂可导致严重高钾血症,糖尿病肾病伴其他表现（3）,并发急性肾衰尿路感染、肾乳头坏死梗阻性肾病造影剂肾病： 伴高血压和肾功能不全者发生率为100%ACEI ，NSAID血容量、滥用利尿剂、胃肠麻痹致呕吐、自主神经障碍致腹泻、高血压、心力衰竭,功能改变 GFR 可逆性白蛋白尿 肾体积,结构改变 肾小球基底膜厚度 系膜扩张,DN的自然病程,DN的病理,DN早期（、期，临床静止期） 期 GFR、不伴或极少有肾结构改变 期 肾小球基底膜增厚、系膜基质扩张DN临床期 （ 期） 肾结构和功能改变可能被逆转 系膜基质扩张进展、毛细血管腔闭塞形成结节（Kimmelstiel-Wilson）和弥散性肾小球硬化,DN的病理,DN临床晚期（、期） 肾结构和功能改变不可被逆转？ 入、出球动脉受累和细胞外蛋白及IgG沉积增多,GBM THICKENINGMESANGIAL SCLEROIS- DIFFUSE- NODULAR(KWL)FIBRIN CAP/CAPULAR DROP,ARTERIOLAR HYALINOSISINTERSTITIAL FIBROSISISHEAMIC CHANGESPYELONEPHRITIC CHANGES.,DN的病理,糖尿病肾病的临床诊断（1）,DN期 99TC-DTPA（99锝-二乙三胺五乙酸）一次性静脉注射法测定GFRDN期 肾活检是最可靠的方法（肾小球基底膜增厚、系膜扩张）DN期 微量白蛋白尿（24小时尿mg/24h、阶段尿g/min、随机尿g/ mg肌酐）,糖尿病肾病的临床诊断（2）,晨尿白蛋白/肌酐比值30mg/g作为检测微量白蛋白尿的筛选方法微量白蛋白尿可以是高血压的表现30%的2型糖尿病肾病病人可没有视网膜病变20%糖尿病肾病病人可同时有原发性肾小球疾病 糖尿病病人有白蛋白尿而无视网膜病变者应作肾活检 、期糖尿病肾病伴有红细胞管型、白细胞或白细胞管型者需除外多发性骨髓瘤、淀粉样变、HIV相关性肾病，亦需肾活检,2型糖尿病伴蛋白尿患者肾活检的指征,病史小于5年肾炎性沉积物（异型红细胞、棘红细胞、各种管型、部分为红细胞成分）无糖尿病肾病史蛋白尿快速增加（数周内）蛋白尿5g/24h有蛋白尿但无视网膜或周围神经病变不伴蛋白尿但肾功能下降不明原因的肾功能快速减退,影响糖尿病肾病自然病程的因素,年龄、性别糖尿病病程基因（家族和种族）代谢紊乱的控制血压吸烟蛋白质摄入量血脂异常蛋白尿,糖尿病肾病的防治,DN防治措施 控制高血糖 治疗高血压 饮食疗法 保护肾功能（包括减肥、戒烟、纠正血脂紊乱等）,控制高血糖,DCCT 强化胰岛素治疗在初级预防中可使微量白蛋白尿发生率降低34%，但仍有16%的病人发生微量白蛋白尿，这些病人血糖控制仍不理想（15030mg/dl），未达到126mg/dl，也与遗传因素有关UKPDS 严格控制高血糖能使微量白蛋白尿发生率降低33%，降低2型糖尿病患者DN的发生,% relative risk reduction,P=0.03,P0.01,P1 Yr) 总量 减少 减少 下降*Ravid et al Ann Int Med 1993 94 有 有 没有Lebovitz et al Kid Int 1994 121 有 有 没有 Bakris et al Kid Int 1996 52 有 有 没有Ahmad et al Diab Care 1996 103 有 有 没有Nielsen et al Diabetes 1997 43 有 有 没有UKPDS et al Br Med J 1998 758 有 有 没有Fogari et al J Hum Hypertens 1999 107 有 有 没有 ABCD Diab Care 2000 470 有 有 没有Ruggenenti et al (REIN) 352(27)* 没有 有 有*Am J Kid Dis 2000 MICRO-HOPE* Lancet 2000 3577 有 没有 有*sAIPRI Maschio et al N Engl J Med 1996 504 有 有 有,* 终末期肾病的危险性下降 (肾移植或透析)* 352名患者中只有27位 (8%)是 2型糖尿病患者* 研究中雷米普利与安慰剂相比肾透析的危险性没有减少 (p = 0.70),ACEI对2型糖尿病是否可明显降低ESRD的危险？,ARBs在糖尿病肾病中的临床研究 (ASH 2001),2004年ADA治疗指南（一）,1.ACE抑制剂和ARBs可用于治疗白蛋白尿/肾病： l对有高血压的1型糖尿病伴不同程度白蛋白尿患者，ACE抑制剂能延缓肾病进程。（A） l对有高血压的2型糖尿病伴微量白蛋白尿患者，ACE抑制剂和ARBs均显示能延缓进展至大量白蛋白尿。（A） l2型糖尿病有高血压、大量白蛋白尿、肾功能不全者（Scr1.5mg/dl），ARBs能延缓肾病进程。（A）2. 如其中一类药物不能耐受，可换用另一类药物。（E）,2004年ADA治疗指南（二）,3. 有关减缓肾病进展方面，二氢吡啶类钙通道抑制剂用于初始治疗与安慰剂相比无明显效果；在肾病中使用应限于已用ACE抑制剂或ARBs治疗而需要进一步降低血压时。（B） 4. 涉及白蛋白尿或肾病，当患者不能耐受ACE抑制剂和/或ARBs，可使用非二氢吡啶类钙通道抑制剂、-受体阻滞剂或利尿剂。（E） 5. 一旦发展至临床肾病期，应限制蛋白质摄入至0.8克/公斤体重/天（占每日热卡的10%），即目前的成人推荐每日蛋白允许量。对选择性病人