心肌缺血再灌注损伤的机制研究进展

文献综述 63 2 0 1 3 年 1 月第 1 1 卷 第 1 期 中 国 医 药 指 南 心肌缺血再灌注损伤（myocardial ischemic reperfusion injury， MIRI）指心肌缺血恢复血流供应后，造成代谢功能障碍及结构损伤加 重的现象1。MIRI是临床上常见的疾病，其病理过程与冠状动脉血管 形成术，冠状动脉重建术，心脏移植等术后并发症密切相关2。MIRI 涉及的机制复杂，尚有待更深入的研究阐述。近年来，由于电生理 学、基因组学和蛋白组学等技术的应用，对MIRI机制的研究也获得了 一定的进步，其主要机制概述如下： 1 氧自由基与MIRI 自由基（free radical），又称游离基，指在外层电子轨道上具有 不配对的单个电子、原子、原子团或分子的总称3。由机体内氧诱发 化学性质活泼的自由基称为氧自由基，包括羟自由基和超氧阴离子。 生理状态下自由基存在较少，在细胞缺血时，其氧自由基清除能力下 降4。当组织恢复血液供应时，触发氧自由基“爆增”并累积，攻击 自身和周围细胞，造成损伤5。自由基损伤细胞膜，致其结构破坏造 成心肌酶溢漏；自由基氧化破坏机体蛋白，改变蛋白酶表面结构使功 能受损；自由基诱导遗传物质DNA、RNA断键或破损，影响核酸正常 功能6。自由基可导致心律失常，心肌损伤，细胞凋亡等事件7。 2 炎症反应与MIRI MIRI发生时心脏组织内皮结构受损触发功能障碍，而中性粒细胞 趋集、黏附血管内皮是炎症“级联”反应的诱发阶段8。激活的中性 粒细胞合成释放肿瘤坏死因子、IL-1、IL-6 等炎症介质，介导其他炎 症细胞共同攻击心肌组织9。此外，白细胞浸润在MIRI中涉及的主要 机制为，MIRI使细胞膜受损和膜磷脂降解，具有很强趋化作用的白三 烯等代谢产物增多，使更多白细胞循环浸润，对心肌细胞造成多次损 伤。MIRI时，心肌缺血细胞生成大量的促炎介质如补体C5a、LPS、 IL-8等，激活并诱导心肌细胞多种黏附如ICAM-1，ICAM-2等分子表 达10。膜表面的黏附分子作为受体和配体介导白细胞与内皮细胞、心 肌细胞的黏附，并为炎性浸润提供物质基础。 3 钙超载与MIRI 由于细胞内钙浓度显著升高并造成心脏功能代谢障碍的现象称 为钙超载（Ca2+超载）11。生理条件下，钙浓度稳态维持着正常心功 能。当心肌缺血时，钠泵功能障碍，Na+与Ca2+的交换紊乱，使细胞内 Ca2+大量积累，触发线粒体功能障碍、钙泵障碍等12。Ca2+超载与细 胞损伤有相关性。其可引起：减少线粒体ATP生成。激活钙依赖 性降解酶，损伤细胞结构。诱导自由基生成，损害心肌细胞。促 使 Ca2+与CaM结合，影响细胞内信号转导。引起心律失常。 4 能量代谢障与MIRI MIRI发生时，心肌细胞依赖无氧代谢途径供能，但其生成ATP的 能力有限。而ATP的明显不足会触发一系列代谢的异常和紊乱：依 赖性ATP的细胞膜泵活性下降，膜电位改变。Ca2+内流增加，激活 膜磷酶导致缺血性肌挛缩，并产生氧自由基进一步损害细胞。酸中 毒，破坏细胞的生存环境。严重阻碍ATP的生成13。研究表明，能 量代谢障碍可造成有关基因及蛋白表达的异常，同时细胞内的ATP含 量是触发细胞凋亡促进因素之一。 5 细胞凋亡与MIRI 细胞凋亡，又称程序性细胞死亡，指由促凋亡因素触发细胞内死 亡程序而发生的细胞死亡过程14。细胞凋亡调控着机体中细胞稳态， 并摒除体内有害的细胞、无功能的细胞、突变的细胞以及受损的细 胞。而过度活跃的细胞凋亡进程会加重MIRI病情。MIRI中的细胞凋 亡的机制涉及的凋亡途径多种途径，以多方式、多水平的交叉联系， 构成复杂的信号通路网络。线粒体途径、细胞因子信号转导途径、 JAK-STAT途径、LOX-1通路、MAPKs通路等均可介导心肌MIRI发生 发展，造成的心肌细胞凋亡。提示抗凋亡作用或特异性对抗有关信号 通路是治疗MIRI的有效措施之一。 6 小 结 综上所述，心肌缺血再灌注损伤（MIRI）的发生机制涉及多因素 的复杂过程，需要广大科研攻关者更全面、更深入的科学研究，积极 寻求更有效的防治措施，为MIRI造福。近年来，随着科学技术的不断 发展，在基因调控、细胞凋亡、信号转导等角度的深层次研究也在逐 步开展，期待对MIRI机制研究取得重要的突破。 参考文献 1 赵亚玲,敖虎山.心肌缺血再灌注损伤的研究进展J.中国循环杂 志,2011,26(5):396-398. 2 Castedo E,Segovia J,Escudero C,et a1.Ischemia-reperfusion injury during experimental heart transplantation. Evaluation of trimetazidines cytoprotective effectJ.Rev Esp Cardiol. 2005,58(8):941-950. 3 Chen AF,Chen DD,Daiber A,et a1.Free radical biology of the cardiovascular systemJ.Clin Sci (Lond),2012,123(2):73-91. 4 Valko M,Leibfritz D,Moncol J,et a1.Free radicals and antioxidants in normal physiological functions and human disease J.Int J Biochem Cell Biol, 2007,39(1):44-84. 5 Drge W.Free radicals in the physiological control of cell functionJ.Physiol Rev, 2002,82(1):47-95. 6 林灼锋,李校坤,孟娟.活性氧自由基对心肌细胞损伤效应研究J. 心肌缺血再灌注损伤的机制研究进展 邓海英* 赖为国 （钦州市第二人民医院药剂科，广西 钦州 535099） 【摘要】冠心病严重危害人类的生命健康，主要临床表现为心绞痛或心肌梗死。心肌缺血后再获取血液供应，常会出现心律失常、梗死面 积扩大、心功能低下等心肌细胞损伤现象，即心肌缺血再灌注损伤（MIRI） 。国内外研究表明 MIRI 发生机制较为复杂，目前认为与再灌 注后机体氧自由基攻击，炎症反应浸润，Ca2+超载，能量代谢障碍、细胞凋亡进程等有关。现对 MIRI 的机制及治疗的研究进展综述如下。 本文通过归纳并总结有关 MIRI 研究进展的国内外文献，对 MIRI 的机制做出综述。 【关键词】心肌缺血再灌注；损伤；机制 中图分类号：R542.2 文献标识码：A 文章编号：1671-8194（2013）01-0063-02 *通讯作者:E-mail: denghaiying2012 64 文献综述 January 2013, Vol.11, No.1Guide of China Medicine 中国生物工程杂志,2004,24(6):81-85. 7 Kaul N,Siveski-Iliskovic N,Hill M,et a1.Free radicals and the heartJ.J Pharmacol Toxicol Methods,1993 ,30(2):55-67. 8 崔现军,鲁卫星,王硕仁.血小板与心肌缺血再灌注损伤的炎症反 应J.心血管病学进展,2008,29(5):14-17. 9 Arslan F,de Kleijn DP,Timmers L,et a1.Bridging innate immunity and myocardial ischemia/reperfusion injury: the search for therapeutic targetsJ.Curr Pharm Des, 2008,14(12):1205-1216. 10 石高举,李玉新,世慧娜,等.通络定痛胶囊对心肌缺血再灌注 损伤血浆中TNF-、 ICAM-1影响的临床观察J.中国民康医 学,2008,20(9):894-896. 11 Levi AJ,Dalton GR,Hancox JC,et a1. Role of intracellular sodium overload in the genesis of cardiac arrhythmiasJ.J Cardiovasc Electrophysiol, 1997,8(6):700-721. 12 钟世刚,赵月柳,霍洪亮.雌激素对缺氧/复氧心肌钙离子的影响 J.东北师大学报:自然科学版,2011,43(4):118-121. 13 陈存芳,赵凤琴.能量代谢障碍对心肌缺血再灌注损伤的影响J. 中国社区医学,2009,(1):49-51. 14 Gorczyca W,Melamed MR,Darzynkiewicz Z.Programmed death of cells (apoptosis) J.Patol Pol,1993,44(3):113-119. 多发性骨髓瘤属于浆细胞克隆性增生性疾病，该病症在造血系统 肿瘤中的发病率大约占10%，在全部恶性肿瘤中的发病率大约占1%。 发病原因是B淋巴细胞中的恶性肿瘤终末分化，该病症的特征主要是 恶性浆细胞将患者体内的骨髓取代，破坏患者的骨质，导致患者体内 生成大量异常免疫球蛋白，作用于患者体内，导致患者出现多种临床 症状及体征。该病多发病于中老年人，由于该病症的肿瘤细胞的增值 比例较低，再加上细胞的耐药性高，在临床治疗中，往往十分困难。 目前，治疗该病症的方法通常是干细胞移植及化疗，但是，治疗效果 并不理想，近年来，随着蛋白组学及基因芯片等生物技术的快速发 展，关于多发性骨髓瘤的发病机制，人们有了更多更深入的了解，更 加倾向于细胞因子网络及微环境的靶向治疗，临床效果良好。 1 MM的发病机制 1.1 现代分子生物学技术的进展，尤其是荧光原杂交显色技术的应 用，染色体异常的MM的发病中具有重要意义。目前研究叫多参与 MM发病相关的包括miRNAS包括miR21，miR-18等。于正常的浆细 胞相比，miR21在MM中表达明显上调。其中14号染得体异常是MM最 常见的结构异常。绝大多数MM是由于伙伴染色体与14号染色体交互 易位造成的，占MM发病率中的20%60%。其它的染色体异常还包 括+3/139-179-IPC/19-。2012年美国的一些专家就根据骨髓瘤细胞染色 体异常提出了MM进行分层治疗的最新方案。 1.2 从免疫学来说棉衣功能的缺陷和失调是一个重要的原因。CD+IL- 17A+调节性T细胞（Treg）在MM患者体内的失蘅在MM发病中有着重 要的作用。TH17细胞升高Treg细胞降低。促进了骨髓瘤细胞的增殖。 如果直接增加Treg细胞的功能，抑制TH17细胞，或者通过调节细胞因 子等间接手段影响Treg/TH17的平衡，可以从免疫学方面为治疗MM指 出一条新的途径。 1.3 从细胞学上，MM患者骨髓中的趋化因子受体与骨髓微环境中分 泌的一些趋化因子相互作用，在MM病情进展中有重要作用。单个核 细胞趋化蛋白-及其特异受体COR2是参与MM发生发镇的重要因子。 在趋化因子的介导下，MM细胞跨血管内皮迁移以及骨髓基质细胞黏 附归植于骨髓微环境中。这些趋化因子还参与了MM的骨质破坏，肿 瘤细胞的恶性增殖以及髓外转移。 1.4 早期遗传学异常。越来越多的研究表明，在多发性骨髓瘤的发 病机制中，染色体异常有着重要的意义，90%的多发性骨髓瘤患者 体内均可检测出染色体数目异常，在患者体内，超过一半为超二倍 体，并且奇数染色体有8条（+3、+5、+7、+9、+11、+15、+19、 +21）；而非超二倍体中最常见的就是IgH易位即染色体位点受累 （-8、-13、-14、-16、-17、-22）。而早期的遗传学事件中，均出现 周期素D1、2或者3蛋白失调。在多发性骨髓瘤患者肿瘤发生的任一阶 段，均能发现核型异常及继发性染色体易位，但是，一直到目前，还 没有研究证明非整数倍染色体与原发性IgH易位以及周期素D蛋白失调 这三者之间的确切关系。 2 MM的治疗 2.1 化疗 2.1.1 通过诱导治疗能达到CR（完全缓解）的患者的OS（总生存期） 可以得到延长，这一观点在的诊断的可以移植的MM患者中得到了证 实。但是在老年或年轻但不能接受移植的患者中存在争议。对于他们 来说最常用的常规化疗方案有美法仑+泼尼松（MP）作为一线治疗反 应率为40%-60%，而完全缓解率很低，不超过5%。长春新硷+阿霉素 +地塞米松（VAD）方案反映率略高于MP方案缓解出现的时间较快， 但是缓解时间短易感染。近年来许多研究者以MP为骨架，加入沙利度 胺组成MPT方案，明显提高疗效，一线反映率达80%，CR率16%。 2.1.2 针对于MM存在的生物学特征和治疗现状，美国的Mayoclinic为 代表提出了根据骨髓细胞染色体异常进行分层治疗的策略。他们认为 低危患者FISH检查染色体检查包括二倍体t（11，14）和t（6，14）; 中危患者包括t（414），高危患者包括17p-t（14，16） t（14.20） 以及基因表达图谱确定的高危基因。并提出了详细的指导治疗方法。 标危患者采用4中期的RD（来拿度胺+地塞米松）或VAD（硼替佐咪+ 环磷酰胺+地塞米松）进行诱导治疗。中危患者可采用4周期的VAD诱 导治疗。高危患者采用4周期VRD（硼替佐咪+来那度胺）诱导治疗结 浅谈多发性骨髓瘤的发病机制及治疗进展 司 丽 （河南新乡市第一人民医院药剂科，河南 新乡 453000） 【摘要】多发性骨髓瘤（MM）是血液系统常见的恶性肿瘤，占血液病中的第二位。其发病机制和治疗在最近几年都取得了很多成果。本 文多方面讲诉了多发性骨髓瘤的发病机制和治疗。 【关键词】多发性骨髓瘤；发病机制；治疗 中图分类号：R733.3 文献标识码：A 文章编号：1671-8194（2013）01-0064-02 心肌缺血再灌注损伤的机制研究进展心肌缺血再灌注损伤的机制研究进展 作者：邓海英*， 赖为国 作者单位：钦州市第二人民医院药剂科,广西 钦州 535099 刊名： 中国医药指南 英文刊名：Guide of China Medicine 年，卷(期)：2013(1) 参考文献(14条)参考文献(14条) 1.赵亚玲;敖虎山 心肌缺血再灌注损伤的研究进展 2011(05) 2.Castedo E;Segovia J;Escudero C;et a1 Ischemia-reperfusion injury during experimental heart transplantation. Evaluation of trimetazidines cytoprotective effect 2005(08) 3.Chen AF;Chen DD;Daiber A;et a1 Free radical biology of the cardiovascular system 2012(02) 4.Valko M;Leibfritz D;Moncol J;et a1 Free radicals and antioxidants in normal physiological functions and human disease 2007(01) 5.Dr?ge W Free radicals in the physiological control of cell function 200