透析患者临床获益相关性探索

弥可保 与透析患者临床获益相关性探索,1,2,中国终末期肾病患者人群基数庞大，即使付出高医疗费用接受透析治疗仍可能面临治疗指标达标率低和生存危机,张冬。2011年中国血液净化病例信息登记.中国博士论文库龚智峰,等.中华肾脏病杂志.2010,26(1):55-56肖月,等.中国卫生政策研究.2011,4(5):29-33,透析：中国卫生保健面对的巨大挑战,透析相关指标达标率低高死亡率：2011年死亡率为4.8%按血透国际标准透析量145次/年，每人年直接医疗费用为8万元,截止2011年12月31日，中国现有透析存活患者165936例,透析患者存在的几大问题,VB12水平低下所引起的神经病变等各种疾病高同型半胱氨酸血症（Hhcy）所引起的心血管疾病中分子物质累积引起的神经病变肾性贫血,3,多种因素造成透析患者VB12水平低下,营养性缺乏1： 由于肾病患者不能通过吃肉获取蛋白质，长期素食造成VB12水平低下功能性缺乏2 ： 肾病患者血浆维生素B12浓度正常或较高，但对维生素B12的吸收较正常低18%透析造成的流失3 ： VB12的分子量为1200，在血液透析时可被高通量透析膜清除降糖药物引起的VB12水平低下4 ： 透析患者大部分合并糖尿病，而服用二甲双胍会造成VB12吸收不佳，而引起VB12水平低下（有研究显示，比未服用二甲双胍患者低约30%）,马虹.浙江临床医学.2009,11(6):651-654Obeid R,et al.Nephron Clin Pract. 2005,99(2):42-48 Saifan C,et al. International Journal of Nephrology and Renovascular Disease 2013:6 8993Leif Sparre Hermann,et al. Br J Diabetes Vasc Dis 2004;4:40106,4,VB12水平与透析患者临床终点事件直接/间接相关,5,神经系统并发症6,高同型半胱氨酸血症3-5,透析患者中间终点事件,氧化应激水平增高2,尿蛋白排泄率增加1,心血管并发症4,5,脑血管并发症4,5,VB12水平低下,透析患者硬终点事件,陈爱荣,等.兰州大学学报（医学版）.2006,32(1):18-20罗惠辛,等.天津医药.2011,39(4):329-331宋淑萍,等.现代中西医结合杂志.2011,Sep 20(25):3123-3142,Stopper H,et al. Nephrol Dial Transplant.2008 Oct;23(10):3272-9汤群,等.中华心血管病杂志.2004.32(9):812-815.Kuwabara S,et al. Internal Medicine.1999,38:472-475,VB12水平低下引起感觉性周围神经病变,6,Steiner I,et al.J Neurol.1988,235:163-164,弥可保可改善中国透析患者VB12水平,无论口服还是静脉用弥可保均可改善血液透析患者维生素B12水平停药后，口服弥可保组维生素B12水平会降至治疗前水平,7,60例中国门诊血透患者，随机分为叶酸组（I组）5mg日1次，叶酸组（II组）5mg日3次，弥可保组（III组）0.5mg口服，日3次，弥可保组（IV组）0.5mg静脉注射，周3次，口服叶酸5mg 1次/日+静脉注射弥可保 0.5mg 3次/周治疗组（V组），治疗2个月；另有32例健康对照组。,路建饶,等.中国医师进修杂志.2007,30(4):10-12,vs. 用药前P0.01,vs. 用药前P0.01,vs. 用药前P85%存在高Hcy血症,透析患者,vs.正常高3-4倍,血清Hcy水平,Hcy:同型半胱氨酸,血Hcy水平与心血管事件线性正相关,Hcy临床诊疗指南明确Hcy水平与心脑事件风险呈正相关：当血Hcy达到6.3mol/L时，即提示心脑血管事件高危；当血Hcy水平达10mol/L时，心脑血管事件发生风险达到2倍。,10,10,Guilliams TG,et al.JANA.2004；7；11-24,心血管事件发生风险,血Hcy水平(mol/L),Hcy:同型半胱氨酸,中国研究：高Hcy增加心脑血管事件、脑卒中的风险,徐希平等.中国医学前沿杂志.2009;1(1):56-59,Hcy:同型半胱氨酸,在中国近4万人进行研究队列研究，平均追踪6年，发现中国人群Hcy升高与心脑血管事件发生风险密切相关，如合并高血压，心血管风险增高更显,Hcy升高者是正常者8.6倍,卒中风险,心脑血管事件风险,Hcy和血压均升高者是正常者12.1倍,11,转甲基作用,甲基化产物，如：胆碱,甲基团接受器,一碳单位循环,反硫化通路,甲钴胺,蛋氨酸合成酶,卵磷脂,乙酰胆碱,促进核酸、蛋白质合成,参与神经递质恢复,促进髓鞘生成,为动脉粥样硬化、中风、痴呆等疾病的独立风险因子,DNA,Brown KS, et al. Hum Genet. 2004 Jan;114(2):182-5.Maron BA, et al. Annu Rev Med. 2009;60:39-54.黄承夸等. 现代中西医结合杂志. 2012 Jul; 21(20): 2277-2279.,蒋雨平, 等. Clin J Clin Neurosci 2010; 18(2): 203-207, 212.Lippi G, et al. Clin Chem Lab Med. 2012 Dec;50(12):2075-80.査锡良主编. 生物化学（第7版）. P151.,甲钴胺参与蛋氨酸循环，可以降低hcy水平,12,蛋氨酸循环中重要的辅因子,促进Hcy 再次甲基化加速Hcy 的消耗,Hcy 的浓度,血浆Hcy 的浓度降至正常水平（4-15mol/L）可有效降低慢性心衰、骨质疏松和神经退行性疾病的风险,弥可保,补充,Zhang YF, et al. Expert Opin Investig Drugs. 2008;17(6):953-964,甲钴胺可降低Hcy水平,Hcy:同型半胱氨酸,13,弥可保单药治疗Hhcy的疗效,在糖尿病肾病(DN)患者中，弥可保单用可显著降低血浆Hcy水平,临床研究显示，在不同UAER水平的糖尿病患者中，观察弥可保 500g静注, bid, 连续3周; 之后改为弥可保片0.5mg口服, tid, 连续4周; 共随访7周) 降低血浆Hcy的作用。 弥可保治疗3、7wk后血浆Hcy水平均明显下降，差异有显著意义(P0.05，P0.01),治疗前后对比，经配对t检验：* P0.05，* P30300gmg-1Cr-1；C组=临床糖尿病肾病组，UAER300gmg-1Cr-1,14,VB12降低血Hcy等危险因子水平，降低心血管并发症风险,VB12治疗4周可显著改善Hcy、MMA和叶酸水平，从而降低心脑血管并发症和贫血风险,15,Dierkes J,et al.Metabolism. 1999 May;48(5):631-5,14例行透析治疗的终末期肾病患者，每周补充VB121000g,治疗4周，评估血清Hcy,MMA,血清叶酸等 可预测心脑血管事件风险的血清标记物水平,P=0.01,P=0.001,P=0.001,Hcy：同型半胱氨酸，心脑血管事件的重要预测因子MMA:甲基丙二酸，其蓄积增高可导致脑组织,肾脏受损叶酸：可导致贫血，直接影响患者生存质量,静脉用弥可保可降低血浆Hcy水平，降低心血管风险,血透患者普遍存在高Hcy血症，静脉用弥可保可降低Hcy浓度水平,16,60例中国门诊血透患者，随机分为叶酸组（I组）5mg日1次，叶酸组（II组）5mg日3次，弥可保组（III组）0.5mg口服，日3次，弥可保组（IV组）0.5mg静脉注射，日3次，口服叶酸5mg 1次/日+静脉注射弥可保 0.5mg 3次/周治疗组（V组），治疗2个月；另有32例健康对照组，,路建饶,等.中国医师进修杂志.2007,30(4):10-12,弥可保静脉治疗使透析患者Hcy水平保持正常，降低心血管风险,弥可保静脉治疗较叶酸治疗可使更多长期血液透析患者Hcy水平保持正常，从而降低透析患者心血管风险,17,Koyama K,et al. Am J Kidney Dis 55:1069-1078,Hcy水平保持正常的患者比例,P90%存在肾性贫血3,透析患者,Nurko S. Cleve Clin J Med. 2006;73(3):289-97.任文英.中华全科医学 2010,8(6):713-715张冬。2011年中国血液净化病例信息登记.中国博士论文库肾性贫血诊断和治疗共识中国专家组.中华肾脏病杂志.2013,29(5):389-392,失血 多因血小板功能丧失,红细胞寿命缩短 血透患者约缩短1/3,维生素缺乏VB族等水溶性维生素缺乏,EPO缺乏 肾性贫血最重要的因素,铁缺乏 透析患者每年丢失3-5g铁,炎症 EPO治疗低反应患者血清炎症因子水平增高,尿毒症状态尿毒症毒素如PTH水平升高,贫血诊断标准4 （按WHO推荐，海平面水平地区） 年龄15岁男性Hb130g/L， 成年非妊娠女性Hb120g/L， 妊娠女性Hb110g/L（2013年肾性贫血诊断与治疗中国专家共识推荐）,贫血增高CKD患者的卒中发生风险,ARIC研究在13716例中年心血管危险人群中随访9年发现：CKD使卒中风险增加81%（HR：1.81，95%CI 1.26-2.02）合并贫血的CKD患者较无贫血患者卒中风险增高7倍（粗化RR：6.92）,29,Jerome L,et al.Kidney Int. 2003;64:610-615,肌酐清除率60ml/min肌酐清除率60ml/min,随访期间卒中发生率/1000人,CKD：慢性肾病，HR：危险比，RR：风险比,贫血加速ESRD疾病进展,RENAAL研究纳入1513例糖尿病肾病患者，即使轻度贫血（Hb13.8g/dl）也会导致终末期肾病（ESRD）疾病恶化进展。,30,*P0.05 vs. Q4,6050403020100,01234,ESRD发生率（%）,时间（年）,Q1（n=378）*,Q2（n=377）*,Q3（n=363）*,Q4（n=395）,基线时Hb的四分位区间（Q，g/dL）Q1：6.811.3Q2：11.312.5Q3：12.513.8Q4：13.818.0,Mohanram A, et al.Kidney Int. 2004;66(3):1131-1138.,风险增加99%,风险增加61%,风险增加87%,g/L = g/dL* 10,VB12联合蔗糖铁可降低肾性贫血患者的PTH,31,43例维持性血透患者随机分为：对照组给予蔗糖铁注射液+促红素，和治疗组给予蔗糖铁注射液+促红素+VB12,任文英.中华全科医学 2010年6月第8卷第6期):713-715,*PTH，甲状旁腺素, 对贫血的影响主要通过: (1) 作为尿毒症毒素之一, 可直接抑制骨髓造血, 并使红细胞寿命缩短; (2)导致高转运骨病, 骨髓纤维化, 抑制造血; (3)降低对重组人红细胞生成素的反应性,维持性血透患者普通存在血清PTH（一种中分子毒素）水平升高蔗糖铁联合VB12治疗显著降低维持性血透患者PTH，更好地改善患者贫血状况,vs. 治疗前P0.05,PTH水平（pg/ml）,(n=22)(n=21),肾性贫血患者加用VB12可减少促红素用量,维持性血透的ESRD患者，58%存在VB12缺乏：接受VB12后EPO使用量从治疗前82067U显著降至65495 U（P=0.0082）最终，有效降低透析患者治疗负荷,32,Saifan C,et al. International Journal of Nephrology and Renovascular Disease 2013:6 8993,VB12治疗前VB12治疗后,171例ESRD患者维持性血透前以MMA检测评估VB12水平，其中