抑癌基因PDCD4与肿瘤关系的研究进展_姜艳

抑癌基因 PDCD4 与肿瘤关系的研究进展 姜艳1， 杨大群1， 王聪洋1， 柏淯文1， 许昌盛1 ， 李 珊1， 2 ， 陈 欣2 esearch progress on relationship between tumor suppressing gene PDCD4 and tumor Jiang Yan1， Yang Daqun1， Wang Congyang1， Bai Yuwen1， Xu Changsheng1， Li Shan1， 2， Chen Xin2 1College of Basic Medicine， Hubei University of Medicine， Hubei Shiyan 442000， China;2Department of Integrated Medicine， General Hos- pital of Dongfeng， Hubei University of Medicine， Hubei Shiyan 442000， China 【Abstract】 Programmed cell death 4 is a new tumor suppressing gene related with apoptosis Many studies found that lack or down regulate of PDCD4 gene in various tumors， and the PDCD4 gene has some effects on the biological behavior of tumor cells In this paper， the discovery of PDCD4 gene and the relationship between the gene and tumor genesis， development and pathogenic mechanism are reviewed 【Key words】 programmed cell death 4， cancer suppressor gene， tumor Modern Oncology 2015， 23( 22) : 3363 3366 【指示性摘要】 程序性细胞死亡 4( programmed cell death 4， PDCD4) 是近年来发现的与细胞凋亡相关的新肿瘤 抑制基因。研究发现 PDCD4 在多种肿瘤中存在缺失或下调， 并影响肿瘤细胞的生物学行为。本文从该基因 的发现、 与肿瘤发生、 发展的关系以及作用机制进行了综述。 【关键词】 程序性细胞死亡 4; 抑癌基因; 肿瘤 【中图分类号】 730 1【文献标识码】 ADOI: 10 3969/j issn 1672 4992 2015 22 047 【文章编号】 1672 4992 ( 2015) 22 3363 04 细胞程序性死亡基因 4 ( programmed cell death 4， PDCD4) 是近年来新发现的一种与细胞凋亡相关的基因， 不 仅对细胞的程序性死亡进行重要调节， 而且已有证据证明它 是一种新的抑癌基因， 通过抑制蛋白转录和翻译过程抑制肿 瘤细胞的生长。 1PDCD4 的发现和生物学特性 PDCD4 是 1995 年 Shibahara 等 1 在小鼠体内发现的与 细胞凋亡相关的基因。此后， 又先后在大鼠及人类中发现该 基因的存在 2 3 。确定其作为肿瘤抑制基因是因为发现其 在致瘤性转化小鼠表皮细胞模型 JB6( P ) 中能抑制由致癌 物质诱发的致瘤性。PDCD4 基因定位于10q24， cDNA 全长 【收稿日期】 2015 04 14 【基金项目】 湖北省自然科学基金面上项目青年基金( 编号: 2014C FB647) ; 湖北省教育厅科学技术研究计划优秀中青年 人才项目( 编号: Q20142103) ; 湖北省重点学科建设项 目( 编号: 2014XKJSTS03) 【作者单位】 1湖北医药学院基础医学院， 湖北 十堰442000 2湖北医药学院附属东风医院综合医疗科， 湖北 十堰 442000 【作者简介】 姜艳( 1993 ) ， 女， 云南玉溪人， 主要从事肿瘤抑制基 因的致病机制研究。 【通讯作者】 李珊( 1983 ) ， 女， 江西九江人， 讲师， 主要从事肿瘤 抑制基因的致病机制研究。E mail: lishanhbmu 126 com 陈欣( 1969 ) ， 男， 陕西渭南人， 副主任医师， 硕士， 主 要从事老年心血管疾病的防治研究。E mail: hb chenxin126 com 约 3 5kb， 其中编码区约 1 4kb4 。PDCD4 编码蛋白约 469 个氨基酸， 在其氨基侧有两个重要的 螺旋结构区， PD- CD4 通过该功能域与真核细胞翻译起始因子 eIF4A 的 N 端 功能域相互结合，抑制核糖体复合物的形成和蛋白质的合 成。除此之外， 最近的研究还表明 PDCD4 能够与 PolyA 结合 蛋白( polyA binding protein， PABP) 相互作用， 通过不依赖 eIF4A 途径， 直接介导基因转录抑制5 。在 PDCD4 氨基与羧 基末端分别具有核定位信号 ( nuclear localization signals， NLS) 以及核输出信号( nuclear export signals， NES) ， 使该蛋白 能够在细胞核内合成， 并转运至细胞浆; 另外， PDCD4 还有多 个与其活化有关的蛋白激酶的磷酸化位点6 。在大多数正 常组织细胞中， PDCD4 蛋白主要位于细胞核中， 当细胞周围 环境发生改变， 例如营养条件下降或细胞发生恶性增殖时， 它可以通过 NES 转移到细胞浆中7 。 Northern blot 分析发现 PDCD4 在小鼠的肝脏表达最高， 其次是睾丸、 肺、 脑、 肾及脾， 而在骨骼肌和心脏中表达较低; 在人类肝、 肺、 脑、 食管、 结肠、 皮肤、 胰腺及卵巢等组织中均 有表达。 2PDCD4 与肿瘤的关系 凋亡作为一种多基因精细调控下的细胞主动性死亡形 式， 在胚胎发育和多细胞生物后期生命进程中发挥着关键性 的作用 8 。研究表明， 凋亡过程失调与众多疾病尤其是肿瘤 的发生密切相关。PDCD4 基因是在凋亡过程中呈现不同程 度的表达而被首先鉴定出来的一个特异性基因。PDCD4 在 某些细胞凋亡的诱导中呈上调表达， 在某些侵袭性肿瘤中呈 下调表达 9 。近期的研究发现， 在人体多种肿瘤中， PDCD4 基因都呈异常低表达， 如乳腺癌 10 、 肺癌11 、 肠癌12 等。 3633现代肿瘤医学2015 年 11 月第 23 卷第 22 期MODEN ONCOLOGY， Nov. 2015， VOL. 23， NO. 22 上述结果提示人 PDCD4 可能是一种新的抑癌基因， 但 PDCD4 在人类原发肿瘤的表达特点和意义尚不完全明了。 有资料显示肺癌中 PDCD4 缺失率高达 83%。Jansen 等检测 了 60 种来自肾脏、 肺脏、 结肠、 乳腺以及神经胶质细胞等肿 瘤细胞系中 PDCD4 的表达情况， 结果显示 PDCD4 在 mNA 和蛋白水平有低表达或缺失， PDCD4 在蛋白质水平缺失率更 高 12 。在胰腺癌中亦发现癌组织中的 PDCD4 表达与癌旁 组织相比明显降低， 而且 PDCD4 的低表达与年龄、 性别无 关， 而与肿瘤的分化程度密切相关。 2 1PDCD4 与消化系统肿瘤 2 1 1PDCD4 与食管癌Wang 等人13 研究发现 PDCD4 在食管鳞状细胞癌癌组织中低表达， 且食管鳞状细胞癌组织 中 PDCD4 的表达与患者性别、 年龄无相关; 而与食管鳞状细 胞癌的分化程度、 淋巴结转移、 TNM 分期有关， 提示基因与食 管鳞状细胞癌的发展有关。PDCD4 可反映食管鳞状细胞癌 恶性程度， 有望成为食管鳞状细胞癌基因诊断与治疗的靶 点。Fassan 等 14 通过对食道正常黏膜、 不典型增生、 上皮内 瘤变及食道癌标本采用 T PC 检测 PDCD4 的表达， 结果 显示: 在检测的 88 例标本中， 正常食管鳞状上皮及腺上皮化 生标本高表达 PDCD4， 而上皮内瘤变和食道癌标本低表达 PDCD4， 研究发现随着食道上皮表型改变越明显， PDCD4 的 表达越低。PDCD4 在 25 例正常食管粘膜中免疫组化全表 达， 而在 12 例高级别瘤变和 10 例食道癌标本中低表达或不 表达( P 0 001) ， 分析得知 PDCD4 在食道癌的发生中起重 要作用。 2 1 2PDCD4 与胃癌多个研究发现， 在胃癌组织中 PD- CD4 的表达呈现明显的下调趋势， 并且和胃癌的恶性程度密 切相关。马刚等 15 应用免疫组化和 Western 印记杂交方法 检测了 61 例胃癌石蜡标本中 PDCD4 的表达情况， 研究显示 胃癌中 PDCD4 表达明显低于癌旁和正常组织， 表明 PDCD4 在胃癌的发生发展中起着一定的作用。他们在研究中发现， PDCD4 表达缺失与胃癌病理分级显著相关( P 0 01) ， 呈逐 级递减趋势， 随着恶性度增高， PDCD4 表达明显下调， 尤其是 中、 低分化的胃癌， PDCD4 表达下降更加明显， 提示 PDCD4 的表达下降与胃癌的发生发展有关， PDCD4 可能参与了肿瘤 的分化， 从而影响肿瘤的发展过程。但他们的研究提示， PD- CD4 表达程度与胃癌临床分期无关， 这可能说明胃癌 TNM 分期与 PDCD4 无关。Cao 等 16 研究发现， 胃癌组织中 PD- CD4 表达与正常胃黏膜组织相比明显降低， 与肿瘤分化程 度、 位置及淋巴结转移都无相关性。许庆文等 17 研究也证 明胃癌组织中 PDCD4 表达与正常组织相比明显降低， 而且 与肿瘤大小、 分化程度、 浸润深度、 TNM 分期及淋巴结转移都 无相关性。 2 1 3PDCD4 与肝癌研究发现， PDCD4 在肝癌癌组织、 癌旁组织、 正 常 肝 组 织 中 阳 性 表 达 率 分 别为 34 72%、 4583%、 70 97%， 分析后发现其表达在正常组织与癌旁组 织、 癌组织间有差异， 而癌旁组织与癌组织间无差异。而 PDCDD4 在肝癌组织中表达降低， 可能是由于启动子甲基化 水平改变引起的。Zhang 等 18 研究发现 PDCD4 在具有高转 移潜能的人肝癌细胞株 MHCC 97H 中的表达水平水平最 低， 而在无转移潜能的人肝癌细胞株 Hep3B 中表达最高。 PDCD4 的表达水平与人肝癌细胞株的转移潜能负相关， 提示 PDCD4 对人肝癌细胞的转移潜能可能有抑制作用。PDCD4 可以降低肝癌细胞活力， 促进肝癌细胞凋亡， 抑制肝癌细胞 的迁徙和侵袭能力。 2 1 4PDCD4 与结肠癌Ma 等19 采用免疫组化法和 Western 印记分析方法检测结肠癌和癌旁组织的 PDCD4 表 达情况， 发现在 65 例结肠腺癌中高、 中、 低分化腺癌的表达 分别是 81 3% ( 26/32) 、 50 0% ( 11/22) 、 18 2% ( 2/11) ， 应 用 Cox 风险模型分析年龄、 Dukes 分期、 PDCD4 表达水平、 手 术后是否进行化疗后得出， PDCD4 作为一种抑癌基因在大肠 癌的发生、 发展中起重要作用， 与结肠癌的分期与预后有关。 通过易波等 20 研究发现， 经过新辅助化疗后， 大肠癌组织中 PDCD4 表达明显升高， 提示辅助化疗可以提高大肠癌组织中 PDCD4 的表达， PDCD4 可能是新辅助化疗治疗大肠癌的关 键靶点之一。 2 2PDCD4 与其他系统肿瘤 2 2 1PDCD4 与神经胶质瘤万志先等人应用免疫组化 SP 法检测 64 例人胶质瘤组织切片和 8 例冷冻保藏的正常脑 组织中 PDCD4 的表达水平; 应用 T PC 检测 PDCD4 在不 同病理级的胶质瘤转录水平后， 得出胶质瘤中的 PDCD4 蛋 白水平和基因转录水平明显下调; PDCD4 的蛋白水平和基因 转录水平和肿瘤的病理分级密切相关， 在低恶性胶质瘤中呈 高表达， 随恶性程度上升， 表达明显下调。近期 Hsin Sheng Yang 等利用逆转录 PC、 免疫印迹法和免疫组织化学等方 法对 PDCD4 在人的神经胶质瘤组织中的表达状况进行了研 究， 首次证明 PDCD4 在 mNA 水平的缺失率为 47% ( 14/ 30) ， 而在蛋白水平缺失率高达 77%( 23/30) 21 。Li 等人22 也发现 PDCD4 在人原发性胶质瘤中存在高频缺失; 在高级 别( M W 级) 的神经胶质瘤患者中， PDCD4 表达的缺失与 神经胶质瘤患者的不良预后具有明显相关性， 而且是胶质瘤 患者预后的独立预测因素。近年来的研究还表明， PDCD4 与 胶质母细胞瘤的迁移能力相关23 。 2 2 2PDCD4 与肺癌刘启明等24 通过免疫组化检测非 小细胞肺癌( non small cell lung cancer， NSCLC) 癌组织、 癌旁 及正常组织得出: PDCD4 在肺癌组织、 癌旁组织表达抑制或 缺失， 并与肺癌的分期有一定关系， 分期越高， 其缺失率也相 应增高。并且发现 PDCD4 在肺癌中的表达与甲基化转移酶 1( DNMT1) 的表达呈负相关。Ioanna S Sourvinou 等 11 发现 在非小细胞肺癌组织中 PDCD4 表达下降或缺失， 这种异常 表达与肿瘤的恶性生物学行为及不良预后密切相关。这表 明 PDCD4 表达下降或缺失在恶性肿瘤的发生发展过程中可 能起重要作用。近年的研究显示， 在抗原诱导的肺炎模型 中， PDCD4 与巨噬细胞的活化和气道重建密切相关， 并可能 通过此作用在肺癌中起关键作用25 。 2 2 3PDCD4 相关肿瘤PDCD4 基因的缺失还与黑色素 瘤、 卵巢癌等有相关性。Polina N Vikhreva 等研究发现， PD- CD4 在多种人黑色素瘤细胞系中表达下调， 其蛋白水平受到 Akt、 MEK/EK 途径的调控 26 。Na Wei 等研究指出 PDCD4 能够作为预测指标， 与卵巢癌细胞的增殖、 迁移和侵袭能力 密切相关 27 。 3PDCD4 的致病机制研究进展 3 1PDCD4 的上游调控机制 多项研究表明 PDCD4 的 mNA 表达主要与 CpG 岛甲基 化程度相关， 而 PDCD4 的蛋白表达却受到微小 NA( mi) 、 磷酸化和泛素化水平调控。 4633姜艳， 等抑癌基因 PDCD4 与肿瘤关系的研究进展 311PDCD4 与甲基化Gao 等研究发现 PDCD4 基因 5 CpG 岛的甲基化作用阻断了 PDCD4 在 mNA 水平的表 达， 并认为这是 PDCD4 基因沉默的主要原因。通过使用一 种甲基转移酶抑制剂， 可以恢复 PDCD4 基因的表达 28 。 3 1 2PDCD4 与 miNAmiNA 是一类内源性的非编码 单链小分子 NA， 能够与靶基因 mNA 的 3UT 互补配对， 导致靶 mNA 的降解或翻译抑制， 参与细胞增殖、 分化和 凋亡 29 。研究发现， miNA 21 特异结合 PDCD4 m- NA 3UT， 抑制 PDCD4 的翻译。miNA 21 是实体瘤中普 遍高表达的 microNA， 在不同肿瘤中均发现了 miNA 21 与 PDCD4 表达的负相关。Qing 等 30 在宫颈癌细胞里面转 染 mi 21 抑制剂后， 发现 PDCD4 蛋白表达上调， 细胞凋亡 增加， 提示 PDCD4 基因作为 mi 21 的下游产物， 对抑制宫 颈癌的发生、 发展有一定作用。还有研究表明， mi 21 PDCD4 AP1 可以构成一个正反馈的环路， 在肝癌的发病进 程中起着至关重要的作用。 3 1 3PDCD4 与转录后修饰另一些研究则显示， PDCD4 蛋白表达还受到磷酸化和泛素化调控。蛋白激酶 Akt/ PKB 磷酸化途径能够引起 PDCD4 的核易位， 并减弱 PDCD4 对转录激活因子 AP 1 的抑制作用。蛋白激酶 S6K1 磷 酸化 PDCD4， 并在泛素连接酶 SCFTCP介导下经泛素化途径 降解。在促细胞分裂素的刺激下， S6K1 被激活， 然后激活的 S6K1 使 PDCD4 在 Ser67 处迅速磷酸化， 随后磷酸化的 PD- CD4 与泛素连接酶 SCFTCP结合被泛素化， 最后被蛋白酶体 降解。而 Ser67 突变的 PDCD4 变异体却不能磷酸化， 所以不 能被降解。一种 MAPK 活化的蛋白激酶 SK ( p90 ribo- somal S6 kinase) 能够导致 PDCD4 基因两个关键的丝氨酸位 点磷酸化( Ser76 和 Ser457) ， 从而调节 PDCD4 的亚细胞定 位。S457 和 S76 均磷酸化的 PDCD4 基因将转移至胞浆中与 14 3 3 蛋白结合， 并最终导致 PDCD4 的降解 31 。 3 2PDCD4 的下游调控机制 3 2 1PDCD4 与细胞的增殖和凋亡基因研究表明， PD- CD4 可与真核细胞翻译起始复合物中的真核细胞翻译起始 因子 eIF4A 等直接作用， 通过封闭 eIF4A 的解旋酶活性以及 eIF4A 与 eIF4G 的结合而抑制与细胞增殖有关的转录因子的 合成; 另一方面， PDCD4 还能够与 PABP 相互作用， 通过不依 赖 eIF4A 途径， 直接介导基因转录抑制。除此之外，PDCD4 基因沉默能够导致 Akt 活化， 从而上调细胞周期蛋白 D1 的 表达和促进细胞增殖32 。 还有研究认为 PDCD4 通过促进肿瘤细胞凋亡， 或者通 过抑制肿瘤细胞蛋白的转录和翻译过程遏制肿瘤的生长， 但 是具体机制尚不十分清楚。通过对乳腺癌的研究发现， 转染 PDCD4 后的乳腺癌细胞系 T 47D 和 MDA MB 231 可以 诱导凋亡的发生， 表明 PDCD4 在介导乳腺癌细胞系的凋亡 中发挥着重要作用33 。Gke 等研究表明 PDCD4 可以通过 上调肿瘤蛋白 21( tumor protein 21， p21) 的表达抑制肿瘤的 恶性转化。并且， 下调 PDCD4 会引起 p21( Waf1/Cip1) 和其 他受 p53 调控的基因表达增加， PDCD4 的这一功能与 p53 的 参与有关， 进一步研究发现， PDCD4 抑制 p53 的活性是通过 抑制其乙酰基化而实现的34 。而对于 PDCD4 在胶质瘤发 病机制中的研究显示， PDCD4 在胶质瘤细胞中再表达可明显 抑制胶质瘤细胞的生长和克隆形成能力， 其机制可能是通过 干扰细胞的生长周期以及诱导胶质瘤细胞发生凋亡。 3 2 2PDCD4 与炎症相关基因众所周知， 肿瘤与炎性关 系密切， 癌症的发生大约 20%与慢性炎症有关。炎症能够影 响癌症发生发展及治疗的任何环节， 并且通过治疗炎症很可 能预防癌症的发生发展。近期研究发现， 除了细胞增殖和凋 亡相关基因以外， PDCD4 基因还与一些炎症相关基因表达密 切相关。2012 年， Barbara Kroczynska 等研究表明 PDCD4 能 够调控干扰素应答基因的表达和 I 型干扰素反应 35 。2013 年 Abhiruchi Biyanee 等指出 PDCD4 能够调控 A myb 的翻 译 36 。2014 年 Soon Kyung Hwang 等研究提示在人胶质母细 胞瘤细胞中， PDCD4 通过直接与 NF B 的 p65 作用抑制 NF B 依赖的基因转录 37 。Mirjam WM van den Bosch 等 研究揭示 LPS 能够诱导 PDCD4 的降解， 并且释放 Twist2， 激 活 c Maf 的转录和 IL 10 的生成 38 。 综上， PDCD4 作为一种新发现的抑癌基因， 在多种肿瘤 细胞中均有高频的缺失， 近年的研究显示它与肿瘤的恶性程 度、 浸润与转移能力以及预后都有密切的关系。而对其致病 机制的深入研究必将推进我们对于多种肿瘤发病机制的理 解， PDCD4 也将作为一个新的基因靶点， 在预防肿瘤发生、 肿 瘤靶向治疗以及诊断肿瘤预后等方面具有广阔的应用前景。 【参考文献】 1Shibahara K， Asano M， Ishida Y， et al Isolation of a novel mouse gene MA 3 that is induced upon programmed cell deathJ Gene， 1995， 166( 2) : 297 301 2Lorna C Waters， Sarah L Strong， Eva Ferlemann， et al Structure of the Tandem MA 3 region of pdcd4 protein and characterization of its interactions with eIF4A and eIF4GJ J Biol Chem， 2011， 286 ( 19) : 17270 17280 3Calla M Olson， Marissa Donovan， Michael J Spellberg， et al The insulin receptor cellular IES confers resistance to eIF4A inhibition IIJ Life Sci， 2013， 2: e00542 4Soejima H， Miyoshi 0， Yoshinaga H， et al Assignment of the pro- grammed cell death 4 gene( PDCD4) to human chromosome band 10q24 by in situ hybridizationJ Cytogenet Cell Genet， 1999， 87 ( 1 2) : 113 114 5Olesja Fehler， Priyanka Singh， Astrid Haas， et al An evolutionarily conserved interaction of tumor suppressor protein Pdcd4 with the poly( A) binding protein contributes to translation suppression by Pdcd4J Nucleic Acids es， 2014， 42( 17) : 11107 11118 6Cheng JY， Hirotaka Nishi， Chinatsu Yonekawa， et al MicroNA 21 increases the resistance to CDDP in Hela cervical carcinoma cells by targeting PDCD4 and MSH2J FASEB J， 2013， 27: lb576 7Wang XJ， Caroline Patenode， Bernard oizman US3 protein kinase of HSV 1 cycles between the cytoplasm and nucleus and interacts with programmed cell death protein 4 ( PDCD4)to block apoptosis J PNAS， 2011， 108( 35) : 14632 14636 8Li J， Fu H， Xu C， et al mi 183 inhibits TGF beta1 induced apoptosis by downregulation of PDCD4 expression in human hepato- cellular carcinoma cellsJ BMC Cancer， 2010， 10: 354 9Waters LC， Veverka V， Bohm M， et al Structure of the C terminal MA 3 domain of the tumor suppressor protein PDCD4 and charac- terization of its interaction with eIF4AJ Oncoqene， 2007， 26 ( 34) : 4941 4950 10Afonja O， Juste D， Das S， et al Induction of PDCD4 tumor sup- pressor gene expression by A agonists， antiestrogen and HE 2/neu antagonist in breast cancer cells Evidence for a role in ap- 5633现代肿瘤医学2015 年 11 月第 23 卷第 22 期MODEN ONCOLOGY， Nov. 2015， VOL. 23， NO. 22 optosisJ Oneogene， 2004， 23( 49) : 8135 5145 11Ioanna S Sourvinou， Athina Markou， Loukas Kaklamanis， et al Mi- croNA 21 expression levels are accompanied by respective al- terations in pdcd4 protein levels in non small cell lung cancer J Cancer es， 2010， 70: 2075 12Jansen AP， Camalier CE， Stark C， et al Characterization of pro- grammed cell death 4 in multiple human cancers reveals a novel enhancer of drug sensitivityJ Mol Cancer Ther， 2004， 3( 2) : 103 110 13Wang JT， Zhang YX Expression of programmed cell death 4 pro- tein is closely correlated with laryngeal squamous cell carcinomas J J Clin Otorhinolaryngol Head Neck Surg ( China) ， 2011， 25 ( 12) : 539 541 14Fassan M， Pizzi M， Battaqlia G， et al Programmed cell death 4 ( PDCD4)expression during multistep Barrells carcinogenesis J J Clin Pathol， 2011， 64( 3) : 274 15Ma G， Liu J， Zhang H， et al Expression of programmed cell death factor 4 and its pathological significance in gastric cancerJ Chin J Cancer Prev Treat， 2006， 13( 7) : 481 484 马刚， 刘江， 张浩， 等 程序性细胞死亡因子 4 在胃癌组织中的表达及临床 病理学意义J 中华肿瘤防治杂志， 2006， 13 ( 7) : 481 484 16Cao Z， Yoon JH， Nam SW， et al PDCD4 expression inversely cor- related with mi 21 levels in gastric cancerJ J Cancer es Clin Oncol， 2012， 138( 4) : 640 646 17Xu QW， Zhou CJ， Lu J， et al Expression and significance of PD- CD4 and microNA 21 in gastric cancer J Guangdong Med J， 2012， 33( 21) : 3246 3248徐庆文， 周才进， 鲁钰， 等 胃癌 组织中 PDCD4 与 MicroNA 21 的表达及意义J 广东医 学， 2012， 33( 21) : 3246 3248 18Zhang S， Li J， Jiang Y， et al Programmed cell death 4 ( PDCD4) suppresses metastastic potential of human hepatocellular carcino- ma cellsJ J Exp Clin Cancer es， 2009， 28: 71 19Ma Gang， Zhang Hao， Dong Ming， et al Down regulation of pro- grammed cell death 4 in human colorectal carcinoma: Correlation with clincopathological features and prognosis J China J Modern Medicine， 2007， 22( 1) : 67 68 20Yi B， Li QY， ao HM， et al Expression of programmed cell death factor 4 and its significance in colorectal cancer with neoadjuvant chemotherapyJ J Nanchang University ( medical science) ， 2010， 50( 4) : 20 21 易波， 李其云， 饶华民， 等 新辅助化疗 后 PDCD4 在大肠癌组织中的表达变化及其意义J 南昌大 学学报( 医学版) 2010， 50( 4) : 20 21 21Hsin Sheng Yang， Connie P Matthews， Timothy Clair， et al Tu- morigenesis suppressor Pdcd4 down regulates mitogen activa- ted protein kinase expression to suppress colon carcinoma cell in- vasionJ Mol Cell Biol， 2006， 26: 1297 1306 22Li H， Zhang X， Song X， et al PDCD5 promotes cisplatin induced apoptosis of glioma cells via activating mitochondrial apoptotic pathwayJ Cancer Biol Ther， 2012， 13( 9) : 822 830 23Young Mi Park， Su Jin Hwang， Kiyoshi Masuda， et al Heterogene- ous nuclear ribonucleoprotein C1/C2 controls the metastatic po- tential of glioblastoma by regulating PDCD4J Mol Cell Biol， 2012， 32: 4237 4244 24Liu QM， Teng L， Zhang XM， et al Study the expression of DNMT1 and PDCD4 on lung cancer tissueJ Mod Med Health， 2010， 26 ( 8) : 1152 1153刘启明， 滕琳， 张学梅， 等 DNMT1、 PDCD4 在肺癌组织中表达的研究J 现代医药卫生， 2010， 26( 8) : 1152 1153 25Zhong B， Yang XD， Sun QZ， et al Pdcd4 modulates markers of macrophage alternative activation and airway remodeling in anti- gen induced pulmonary inflammationJ J Leukoc Biol， 2014， 96: 1065 1075 26Polina N Vikhreva， Igor V Korobko Expression of Pdcd4 tumor suppressor in human melanoma cellsJ Anticancer es， 2014， 34: 2315 2318 27Na Wei， Stephanie S Liu， Thomas HL Leung， et al Pdcd4 as a prognostic factor and a modulator of cell proliferation， migration and invasion in ovarian cancerJ Cancer es， 2010， 70: 5006 28Gao F， Wang X， Zhu F， et al PDCD4 gene silencing in gliomas is associated with 5CpG island methylation and unfavourable prog- nosisJ J Cell Mol Med， 2009， 13( 10) : 4257 4267 29Lui WO， Pourmand N， Patterson BK， et al Patterns of known and novel small NAs in human cervical cancerJ Cancer es， 2007， 67( 13) : 6031 6043 30Qing Y， Hui X， Zhang Q MicroNA 21 promotes cell prolifera- tion and down regulates the expression of programmed cell death4 ( PDCD4)in Hela cervical carcinoma cellsJ Biochem Biophyl e