右美托咪定ICU应用

右美托咪定在ICU中的应用,南方医院重症医学科陈仲清,ICU的患者镇静镇痛不足的危害,2,疼痛可导致机体应激睡眠不足、疲劳和定向力障碍导致心动过速、组织耗氧增加高凝状态免疫抑制分解代谢增加是引起焦虑、躁动、精神障碍及痛苦记忆的主 要原因之一 增加医疗意外的发生率、增加心血管并发症的发生率、增加住院时间,Mangano DT, et al: Anesthesiology 1992; 76:342353Parker SD, et al: Crit Care Med1995;23:19541961Desai PM. Crit Care Clin 1999; 15:151166Gust R, et al. Crit Care Med 1999; 27:22182223,二、ICU中常用的镇静药和镇痛药,镇静药异丙酚咪唑安定安定氯羟安定,镇痛药吗啡芬太尼舒芬太尼瑞芬太尼,常用镇痛药物的不足之处,呼吸抑制血压下降胃肠蠕动减弱意识抑制延长机械通气时间引起幻觉、加重烦躁,理想的镇静状态,保留各种保护性反射患者有能力维持呼吸道通畅对呼吸、循环影响小生理刺激有正常反应，语言呼唤有反应。,有如“自然睡眠状态”的镇静,ICU患者镇静的新时代,2018/2/13,6,右美托咪定(Dexmedetomidine) ICU应用优势,同时具有镇静、抗焦虑和镇痛作用产生自然拟睡眠状态 减少麻醉药和镇痛药物的需要量呼吸抑制轻微减少异常心动过速、血压增高的发生减少寒战降低氧消耗和氧需求对器官功能具有一定保护功能,一、右美托咪定的药理特性,是高选择性2 肾上腺素能受体激动剂 2：11620：1分布半衰期(t1/2 )5min消除半衰期（t1/2 ）2 hr蛋白结合率：94%清除率：39 L/h稳态分布容积(Vss)：118 L代谢：肝酶 P450 、葡萄糖苷酸化排泄：尿:95%、大便:4%,Maze. White paper; 2000. 2. Khan et al. Anaesthesia. 1999;54:146-155. 3. Kamibayashi, Maze. Anesthesiology. 2000;93:1345-1349.,2A,2A,2A,2C,2B,2A,二、右美托咪定的作用机制,作用部位脑干(蓝斑核) 脊髓自主神经中枢神经镇静/催眠抗焦虑镇痛自主神经血管收缩交感活性下降，抗寒颤/利尿,Spinal Cord,LOCUSCERULEUS,FOURTHVENTRICLE,PONS,CEREBRUM,CEREBELLUM,（一）右美托咪定的镇静作用机制,作用于蓝斑核内的2A 肾上腺素能受体 细胞膜超极化降低蓝斑神经元的去极化速度调节负责觉醒作用的神经核团的活性产生镇静- 催眠、抗焦虑作用引发并维持自然非动眼睡眠,2 R激动剂与拟GABA药引起不同性质的催眠反应,自然非动眼睡眠唤醒系统功能存在,右美托咪定,作用于蓝斑核,咪达唑仑、异丙酚,激动2 受体,作用于下丘脑,激动 -氨基丁酸（GABA) 受体,非自然睡眠,50,60,70,80,90,100,pre,10,20,30,40,50,60,tests,0.5,1,tests,1.5,2,3,4,tests,DEX0.6ug/kg/hr,DEX0.2ug/kg/hr,Placebo,Infusion Period (min),Recovery Period (hr),BIS,Hall JE, Uhrich TD, Barney JA, Arain SR, Ebert TJ. Sedative, amnestic, and analgesicproperties of small-dose dexmedetomidine infusions. Anesth Analg. 2000;90:699-705.,右美托咪定镇静：唤醒系统存在,Maldonado JR, et al. Psychosomatics, 2009, 50:206217,右美托咪定镇静：减少谵妄的发生率,研究表明，在术后相同的镇静深度下，咪达唑仑、异丙酚或右美托咪定3种镇静方案中，右美托咪定能显著降低心脏外科手术后，患者烦躁以及谵妄的发生率，分别为3%、50%和50%,多中心、前瞻性、双盲、随机、对照研究，全球5个国家共68个医学中心375例，机械通气24h患者，使用RASS镇静评分和谵妄评定方法评价患者的镇静水平和发生谵妄的情况,JAMA, 2009,301(5):489-99.,与咪达安定相比，在同样的镇静水平，接受右美托咪啶治疗，病人机械通气的时间更短、心动过速和高血压的发生率也更低,右美托咪定镇静：减少机械通气时间,Richard R. Riker; Yahya Shehabi; Paula M. Bokesch; et al. JAMA. 2009; 301(5): 489-499,Dexmedetomidine vs Midazolam for Sedation of Critically Ill Patients,*事件发生时间分析:28 天死亡率- 风险比 0.3 (0.1- 0.9). P= 0.036,Pandharipande et al. Critical Care 2008, 12(Suppl 2):P275,右美托咪定镇静的特点,自然睡眠、镇静过程容易被唤醒保持注意力，配合医护人员，更容易合作交流有助于评估病人的全身状况：循环、呼吸、中枢减轻病人的隔绝感减少了ICU病人谵妄的发生率减少了机械通气时间维持病人正常免疫功能,（二）右美托咪定的镇痛作用机制,主要位点在脊髓水平触发脊髓背角内的钾离子内流突触后背角神经元超极化降低兴奋性产生镇痛作用通过激动2c受体与阿片类药产生协同作用,右美托咪啶的镇痛作用,Hall JE, et al.Anesth Analg, 2000,90:699705,在血压计充气到300mmHg并维持2分钟所致的缺血性疼痛模型中，7位志愿者在静脉分别以0.2和0.6ug/kg/hr的速度推注右美50分钟，与安慰剂相比 ，在静脉输注期间止血带加压痛减轻了30%，静脉输注后1小时这种疼痛仍可减轻15%,结论：右美托咪定具有镇痛作用 疼痛评分：输注停止后1h的与输注停止后4h的VAS评分无差异，且镇痛作用无明确的剂量依赖性,右美托咪定减少术后镇痛中吗啡的用量,34 patients scheduled for inpatient surgeryRandomized to either dexmedetomidine or morphineAgents were started 30 minutes before the end of surgeryDexmedetomidine reduced the early postoperative need for morphine by 66%,P.01,Arain SR, Anesth Analg 2004,右美托咪定镇痛的研究,Herr DL, Sum-Ping ST, England M. ICU sedation after coronary artery bypass graft surgery: dexmedetomidine-based versus propofol-based sedation regimens. J Cardiothorac Vasc Anesth. 2003; 17:576-84.Triltsch AE, Welte M, Von Homeyer P et al. Bispectral index-guided sedation with dexmedetomidine in intensive care: a prospective, randomized, double blind, placebo-controlled phase II study. Crit Care Med. 2002; 30:1007-14.Venn RM, Hell J, Grounds RM. Respiratory effects of dexmedetomidine in the surgical patient requiring intensive care. Crit Care. 2000; 4:302-8.Arain SR, Ruehlow RM, Uhrich TD et al. The efficacy of dexmedetomidine versus morphine for postoperative analgesia after major inpatient surgery. Anesth Analg.2004;98:153-8.,右美托咪定镇痛的特点,具有一定的镇痛作用，但并不推荐单独用于ICU术后病人镇痛阿片类药物的节俭作用，阿片类药物的用量可以减少50%左右镇痛作用非剂量依赖性，镇痛效果报道不一致 不能缓解皮肤烧灼样及电击样疼痛 无用于慢性疼痛的资料,（三）右美托咪定的抗交感作用机制,作用于脑和脊髓的 2A肾上腺素能受体，抑制神经元放电,产生镇静、镇痛、抑制交感活动的效应类似外周神经节阻滞剂的作用,进一步增强抗交感的效果,抑制异常的血浆去甲肾上腺素分泌,右美托咪定的抗交感作用特点,抑制异常的血浆去甲肾上腺素分泌抑制应激导致的儿茶酚胺释放减少应激反应,Kanda H,Kunisawa T,Kurosawa A,et al.Effect of dexmedetomidine on anesthetic requirements in cardiovascular surgery.Masui,2009,58(12):1496-500. Lin TF,Yeh YC,Lin FS,et al.Effect of combining dexmedetomidine and morphine for intravenous patient-controlled analgesia.Br J Anaesth,2009,102(1):117-122.,（四）右美托咪定对呼吸的影响,类似于自然睡眠对呼吸的影响分钟通气量减少保持对二氧化碳增高的通气反应不增强阿片类药物的呼吸抑制 可减少阿片类药物用量，但对呼吸频率、氧饱和度、撤机准备时间及拔管时间，均无影响,呼吸抑制轻微,显著缩短拔管时间,右美托咪定,Adapted from Ebert et al. Anesthesiology. 2000;93:389.,（五）右美托咪定对心血管功能的影响,2受体激动剂的心血管作用阻断交感活性降低循环中儿茶酚胺的含量降低外周神经节神经递质的传递作用于血管平滑肌,静脉注射右美托咪定出现两相反应第一相：激动突触前2B和突触后1受体 血压增高，心率减慢第二相：典型的突触前2受体激动 血压下降，心率减慢,静脉注射右美托咪定的两相反应,低剂量时：阻断交感活性，导致低血压 高剂量时：血管收缩，血压升高,低剂量时：反射性心率增快高剂量时：迷走张力 剂量依赖 性地减慢心率,Ebert, Anesthesiology, 2000,减少应激引起的异常循环波动,有效抑制围麻醉期异常的血压增高,有效抑制围麻醉期异常的心率增快,（六）右美托咪定器官保护的研究,asey LC, Balk RA, Bone RC. Plasma cytokine and endotoxin levels correlate with survival in patients with the sepsis syndrome. Ann Intern Med. 1993;119:7718. .rty C, Misset B, Tamion F, Fitting C, Carlet J, Cavaillon JM. Circulating interleukin-8 concentrations in patients with multiple organ failure of septic and nonseptic origin. Crit Care Med. 1994;22:6739. Damas P, Reuter A, Gysen P, Demonty J, Lamy M, Franchimont P. Tumor necrosis factor and interleukin-1 serum levels during severe sepsis in humans. Crit Care Med. 1989; 17:9758.Taniguchi T, Yamamoto K, Ohmoto N, Ohta K, Kobayashi T. Effects of propofol on hemodynamic and infl ammatory responses to endotoxemia in rats. Crit Care Med. 2000;28:11016.Venn R, Bradshaw C, Spencer R, et al: Preliminary UK experience of dexmedetomidine a novel agent for postoperative sedation in the intensive care unit. Anaesthesia 1999; 54:113611421012). Spengler RN, Allen RM, Remick DG, et al. Stimulation of alpha-adrenergic receptor augments the production of macrophage-derived tumor necrosis factor. J Immunol 1990;145(5):14304Flierl MA, Rittirsch D, Nadeau BA, et al. Phagocyte-derived catecholamines enhance acute inflammatory injury. Nature 2007;449(7163):7215.Taniguchi T, Kidani Y, Kanakura H, et al. Effects of dexmedetomidine on mortality rate and inflammatory responses to endotoxin-induced shock in rats. Crit Care Med 2004;32:13226. Taniguchi T, Kurita A, Kobayashi K, et al. Dose- and time-related effects of dexmedetomidine on mortality and inflammatory responses to endotoxin-induced shock in rats. J Anesth 2008;22(3):2218.,右美托咪定器官保护功能,对肾脏功能的影响： 利尿作用 肾脏交感神经递质 、肾素、血管紧张素 抗利尿激素心房利钠肽神经保护作用：防止局灶缺血后迟发性神经元死亡 抑制去甲肾上腺素释放引起的缺血内分泌系统的影响： 去甲肾上腺素、胰岛素、 皮质醇、 生长激素胃肠道功能的影响： 唾液分泌预防寒战和躁动,神经保护作用： 其确切机制 ,尚在探索中, 推测可能: (1) 抑制去甲肾释放导致细胞缺血, (2) 防止与调节缺血后迟发性神经元凋亡, (应用右美托咪啶使缺血体积减少40%) (3) 增强星状细胞对谷氨酰胺氧化代谢, 减少兴奋性神经递质谷氨 酸盐等有关 Ma D, Hossain M. Eur J Pharmacol. 2004 Oct 11;502(1-2):87-97.,有效预防迟发性神经元坏死的发生,Effects of dexmedetomidine on intracranial hemodynamics in severe head injured patients,Conclusions. At the doses utilized, dexmedetomidine was safe, and it was not associated with significant changes in intracranial hemodynamics, nor in cerebral hemometabolic parameters, in a group of severe head jnjured patients.,防治寒战寒战是术后常见的并发症，除造成患者不适外，还可能增加眼内压、颅内压、加重伤口的疼痛，增加氧耗，对冠心病患者可能引起不良心血管事件。对志愿者的研究周表明靶血浆浓度为0.4gkg-1h-1的右美托咪定，能够使寒战阈值降低2另一研随机、双盲、对照研究也发现，术中静脉给予1gkg-1右美托咪定，可明显降低术后寒战的发生率(15% VS 5%),三、右美托咪定适应症,1999年FDA批准ICU镇静24小时内的机械通气患者拔管前后连续使用2008年FDA批准操作镇静用于非插管患者在手术和其他操作过程的镇静2009年6月SFDA批准用于全身麻醉的手术患者气管插管和机械通气时的镇静,目前MEDLINE检索临床主要应用,全麻诱导和维持；节俭全麻用药量；需要术中唤醒患者的麻醉：如开颅术中；全麻结束时平稳拔管；辅助局部麻醉；ICU患者的镇静；非手术操作的镇静：如胃肠镜、支气管镜、骨髓穿刺等；眼科手术：降低眼压；困难气道的处理。,右美托咪定在ICU说明书以外的应用,处理撤药综合征酒精、阿片、精神依赖药物、ICU 镇静剂依赖等应用其它镇静、镇痛药物大于24小时拔除气管插管前的替代治疗用于术后谵妄的患者大于72小时的机械通气患者长时间应用复合其它镇静剂应用用于纤维支气管镜检查或清醒插管,Reade MC, et al. Crit Care, 2009, 13:R75,右美托咪啶与氟哌啶醇,20例谵妄、躁动需要机械通气的患者，分别给予右美托咪定0.2-0.7g/kg/h或氟哌啶醇0.5-2 mg/h,结果显示右美托咪定能够使患者更快的达到满意的镇静水平。右美托咪定治疗组患者的平均拔管时间较氟哌啶醇治疗组明显缩短(19.9 VS 42.5 h,P=0.016),右美托咪定长时间的应用,Riket等报导了一项5个国家68家ICU从2005年-2007年375例患者的RCT研究报告，观察使用72小时的Dex（n=244）在机械通气患者镇静治疗中的有效性和安全性。与咪唑安定相对比结论：两组患者RASS镇静评分达到的时间的百分比无差异，拔管时间Dex比咪唑安定缩短1.9天（3.7比5.6）P =0.01,ICU停留时间无差异。,Riker RR. Shehabi Y. Bokesch PM. et al. Dexmedetomidine vs Midazolam for Sedation of Critically Ill Patients: A Randomized Trial JAMA. 2009;30(5):489-499.,Riker R. The Precedex ICU long term sedation trial results. SCCM, Feb 3rd, 2008,感染 20% 10% 0.02,P.0001,Mean Days in ICU/CCU,P=.0142,Mortality Rate,P.0001,Mean Length of Stay,右美托咪定复合其它镇静剂的应用,M+P, n = 9996D+M+P, n = 356,Dasta JF, et al. Pharmacotherapy. 2006;26:798-805.,右美托咪定复合其它镇静剂降低总住院费用,P.05,M+P, n = 9996D+M+P, n = 356,12-month retrospective administrative claims database analysis1Comparison of patients receiving either midazolam plus propofol (M+P) or dexmedetomidine plus M+P (D+M+P)1The D+M+P cohort showed significant reductions in per patient total charges1,Dasta JF, et al. Pharmacotherapy. 2006;26:798-805.,*P.001 compared with placebo,*,*,右美托咪定用于纤支镜清醒插管,Safety of dex for AFOI assessed through adverse events, lab tests, and vital signsHemodynamic stability was determined as a function of the time systolic blood pressure and heart rate were outside the normal range Incidence of respiratory depression was similar between groupsHypotension was the most common adverse event in the dex group; hypertension and tachycardia were the most common adverse events in the placebo groupHemodynamic stability was similar between groups,Bergese SD, et al. Anesthesiol. 2008;109:A186.,Bergese SD, et al. Anesthesiol. 2008;109:A186.,四、右美托咪定的副作用及处理,低血压和心动过缓 与本品的输注速度及量有关，一般无需特殊处理，可减少或停止本品的输注 增加静脉液体的流速、使用升高血压的药物，静脉给予抗胆碱能药物（阿托品）暂时性高血压 主要在负荷剂量期间出现，通常无需治疗，可降低负荷输注速度窦性停搏 静脉给予抗胆碱能药物（阿托品），或需要进一步的急救手段停药症状：包括紧张、激动、头疼、伴随或跟随血压迅速的升高和血浆中儿茶酚胺浓度的升高 多见于本品给药超过24小时并突然停止时,右美托咪定慎用于,老年病人 主要在肾脏排泄，老年人的肾功能降低 65岁使用时易出现低血压和心动过缓 糖尿病、慢性高血压、低血压、低血容量 肝肾功能减退者 有晚期心脏传导阻滞和或严重心室