注射用重组人脑利钠肽说明书

核准日期：2007年07月03日 修订日期：2009年06月26日 2013年05月13日 2017年01月22日 注射用重组人脑利钠肽说明书注射用重组人脑利钠肽说明书 药品名称 通用名称：注射用重组人脑利钠肽 商品名称：新活素 汉语拼音：Zhusheyong Chongzu Ren Naolinatai 英文名称：Recombinant Human Brain Natriuretic Peptide for lnjection 成分 每瓶冻干制剂中含有：活性成分：重组人脑利钠肽0.5mg 分子式：C143H244N50O42S4 分子量：3464Da 非活性成分：8mg 甘露醇、1.73mg 磷酸氢二钠、磷酸二氢钠 0.93mg、氯化钠 9mg。 性状 白色粉末或块状物。 适应症 本品适用于患有休息或轻微活动时呼吸困难的急性失代偿心力衰竭患者的静 脉治疗。按 NYHA 分级大于级。 规格 0.5mg/500U/瓶 用法用量 使用方法 采用按负荷剂量静脉推注本品，随后按维持剂量进行静脉滴注。 推荐的常用剂量 本品首先以 1.5g/kg 静脉冲击后，以 0.0075g/kg/min 的速度连续静脉滴注。 剂量范围 负荷剂量：1.5-2g/kg,维持剂量： 0.0075-0.01g/kg /min。 （建议开始静脉滴注 的维持剂量速率为：0.0075g/kg min） 。调整增加滴注给药速率需谨慎。 用药方式 本品国内临床试验采用连续静脉滴注 24 小时的给药方式。 剂量调整的最佳方法 在给药期间应密切监视血压变化。如果在给药期间发生低血压，则应降低给药 剂量或停止给药并开始其它恢复血压的措施（如输液、改变体位等） 。由于重组 人脑利钠肽引起的低血压作用的持续时间可能较长（平均 2.2 小时） ，所以在重 新给药开始前，必须设置一个观察期。 静脉用药液的制备 不得与其它厂家同类品混用。尽量使用同批号产品。 从装有 250ml 稀释液袋中分 3 次抽取稀释液 （推荐稀释液： 5葡萄糖注射液、 0.9%生理盐水、含 5葡萄糖和 0.45%NaCl 注射液、含 5葡萄糖和 0.2% NaCl 注射液） ，每次抽出 1.5ml，分别加入到 3 个重组人脑利钠肽的制剂瓶中（若患者 的体重比较轻，没有必要同时稀释三支药物时，可以采用：从装有 100ml 稀释液 的输液袋中抽取稀释液 16.7ml 弃用，并再从该输液袋中抽出 1.5ml，加入到其中 的一支重组人脑利钠肽的制剂瓶中，若需要第二支药品时，再按照上述方法进行 稀释） 。 勿震摇药瓶，轻轻地摇动药瓶，使瓶中包括瓶塞在内的所有部分都能与稀释液 接触，保证药物充分溶解，只可使用清澈无色的溶液。 从 3 个药瓶中分别抽出溶解后的重组人脑利钠肽药液，全部注入到容量为 250ml 的静脉输液袋中，此时在输液袋中本品的药物浓度大约为 6g/ml。反复翻 转输液袋，使药物充分混匀（对采用 100ml 输液袋的体重较轻患者，从已经初步 稀释的一个药瓶中抽出溶解后的重组人脑利钠肽药液， 全部注入到上述已经弃用 16.7ml 稀释液，规格为 100ml 的静脉输液袋中，此时在输液袋中本品的药物浓 度大约为 6g/ml。反复翻转输液袋，使药物充分混匀） 。 在患者建立静脉通路进行静脉推注和滴注之前，准备一个 25ml 输液针筒。 按照上述方法准备好输液袋后，抽取给予静脉冲击量的重组人脑利钠肽药液 （见下表） ，以大约 60 秒的时间将输液针筒中的药液通过静脉推注入血管， 然后 0.075ml/kg/hr 的速率静脉滴本品，即滴注的剂量为 0.0075g/kg/min。 换算准确的给予静脉冲击的药液体积及 0.0075g/kg/min 的静脉滴注的速率， 可参考以下的公式（或参照以下的给药剂量表格） ： 静脉冲击剂量（静脉冲击剂量（ml）受试者体重（）受试者体重（kg）4。 静脉滴注速率（ 。 静脉滴注速率（ml/hr）0.075 受试者体重（受试者体重（kg） 按体重调节 rhBNP 的静脉冲击剂量和静脉滴注速率 (负荷剂量为 1.5g/kg，静滴剂量为 0.0075g/kg/min) 患者体重 (kg) 冲击剂量体积 (ml) 静脉速率 (ml/hr) 50 12.5 3.75 60 15 4.5 70 17.5 5.25 80 20 6 90 22.5 6.75 100 25 7.5 110 27.5 8.25 药物配制后的稳定性 由于药物中不含防腐剂，必须在 24 小时内使用溶解后的药液。无论任何情况 下，在使用非胃肠道途径的药品之前,应该肉眼观察药液中是否存在微粒、变色 等情况。溶解后的本品，无论在室温（2025 C）或在冷藏（28 C）条件下 的最长放置时间均不得超过 24 小时。 配伍禁忌 重组人脑利钠肽在物理和化学性质上与肝素、 胰岛素、 布美他尼、 依那普利拉、 依他尼酸（ethacrynate sodium） 、肼苯哒嗪和速尿这类注射剂相排斥，不能允许 采用重组人脑利钠肽与这些药物在同一条静脉导管中同时输注。 防腐剂偏亚硫酸 氢钠与重组人脑利钠肽相排斥。 因此，含有偏亚硫酸氢钠的注射药物不能与重组 人脑利钠肽在相同的输液管中同时使用。 在重组人脑利钠肽与这些相斥的药物使 用的间期，必须对导管进行冲洗。重组人脑利钠肽与肝素结合，能够与被肝素包 被过的导管的内层结合，从而有时就可能降低重组人脑利钠肽进入患者体内的 量。因此，禁止采用肝素包被过的导管输注重组人脑利钠肽。但分别采用单独的 导管同时输注肝素是允许的。 不良反应 重组人脑利钠肽给药最常见的不良反应为低血压，其它不良反应多表现为头 痛、恶心、室速、血肌酐升高等。表 1 中详细列出了在已经完成的临床实验中， 与重组人脑利钠肽治疗可能有关的不良反应。 表 1. 研究过程中发生被认为与用药相关的不良反应 不良反应不良反应 脑利钠肽（脑利钠肽（N=105）n() 硝酸甘油（硝酸甘油（N=104）n(%) 心血管系统心血管系统 血压下降 2(1.9) 0(0.0) 血压升高 0(0.0) 1(1.0) 全身全身 大汗 1(1.0) 0(0.0) 烦躁 1(1.0) 0(0.0) 头痛 1(1.0) 7(6.7) 消化系统消化系统 恶心 1(1.0) 0(0.0) 呕吐 1(1.0) 0(0.0) 代谢和营养异常代谢和营养异常 血肌酐升高 1(1.0) 0(0.0) 一过性血肌酐升高 1(1.0) 1(1.0) 包括所有治疗过程中报告的不良反应。 禁忌 禁用于对重组脑利钠肽中的任何一种成分过敏的患者和有心源性休克或收 缩压90mmHg 的患者。应避免在被怀疑有或已知有低心脏充盈压的患者中使用 重组人脑利钠肽。 注意事项 一般注意事项： 应该适当预防本品在采用注射方式给药时可能有过敏等反应的发生。 目前还没 有在采用重组人脑利钠肽治疗时出现严重的过敏反应发生的报道。 不建议那些不 适合使用扩血管药物的患者如：那些有严重瓣膜狭窄、限制性或阻塞性心肌病、 限制性心包炎、 心包填塞或其它心输出依赖静脉回流或被怀疑存在心脏低充盈压 的患者（见禁忌症） 。 肾功能：在一些敏感人群中，重组人脑利钠肽可能对肾脏功能有影响。在那 些肾脏功能可能依赖于肾素血管紧张素醛固酮系统的严重心衰患者， 采用重 组人脑利钠肽的治疗可能引起高氮血症。急性肾衰和需要进行肾透析时，请检测 血液生化指标，特别是血清肌酐升高情况。 心血管：在国外进行的 VMAC 试验和在国内进行的临床试验，采用重组人脑 利钠肽治疗均有低血压的发生。当出现低血压的时，重组人脑利钠肽治疗组症状 性低血压的持续时间（平均 2.2 小时）比硝酸甘油治疗组更长（平均 0.7 小时） 。 因此，在采用重组人脑利钠肽治疗时，应该密切监视血压。当低血压发生时，应 该降低给药剂量或停止给药。 基线期血压100mmHg 的患者出现低血压的发生率 更高，因此，在这类患者中采用重组人脑利钠肽治疗应更加谨慎。当重组人脑利 钠肽与其它可能造成低血压的药物合用时，低血压的发生率可能增加。 过敏试验：目前在国内外的临床试验中均未发生过有关本品的过敏反应报道， 并在上市后的实际应用中也没有对患者进行过敏试验。 实验室检查：在临床试验中，仅发现过 1 例一过性血肌酐升高的现象。 对死亡率的影响：与最重要的对照药物硝酸甘油比较，本品也表现出与国外品 大致相同的趋势。对于死亡率的影响尚待临床进一步研究。 药物滥用和依赖：目前国内外均未专门进行过这方面的研究。 孕妇及哺乳期妇女用药 目前国内外均未进行过重组人脑利钠肽在动物发育和生殖毒性方面的阿研究， 也并不知道采用重组人脑利钠肽对怀孕妇女进行治疗时是否产生胎儿毒性或影 响生殖功能。因此，只有当医生判断采用重组人脑利钠肽的治疗所产生的益处大 于对胎儿的风险时，才能使用。目前也未知这种药物是否从人类乳汁中分泌。因 此，在采用重组人脑利钠肽对哺乳期妇女治疗时，应慎重使用。 儿童用药 目前国内外均未确定重组人脑利钠肽在儿童患者中使用时的安全性和有效性。 老年用药 未发现老年患者和年轻患者在使用重组人脑利钠肽时存在差异。 药物相互作用 尽管在国内外的临床实验中，存在许多药物与重组人脑利钠肽合用的情况，但 目前还没有进行过专门的试验来证实注射用人脑利钠肽与其它药物的相互作用。 除了观察到同时采用口服血管紧张素转换酶抑制剂与重组人脑利钠肽合用时症 状性低血压的发生率升高外（见注意事项：心血管） ，还没有观察到其它的药物 相互作用现象。 本品未排斥利尿剂的使用。 重组人脑利钠肽曾经和其他药物包括： 利尿药、 地高辛、 口服血管紧张素转换酶抑制剂、 抗凝药、 口服的硝酸盐类药物、 他汀类药物、第三类抗心律失常药物、受体拮抗剂、多巴酚丁胺，钙通道拮 抗剂、 血管紧张素受体拮抗剂以及多巴胺合用，尽管没有进行过专门的对血流 动力学参数影响的评价， 但没有证据提示存在任何有意义的血流动力学参数的相 互影响。目前还没有评价过与静脉注射用扩血管药物如：硝酸甘油、硝普钠、米 力农或静脉注射的血管紧张素转换酶抑制剂合用的情况。 药物过量 药物过量的可预期的反应为过度的血压降低，发生这种情况时，可采取停止给 药、降低剂量和适当的监测手段。严重时，可采取扩容治疗。 药理毒理 药物类别 人脑利钠肽是 B 型利钠肽，为人体分泌的一种内源性多肽。在病因诱导下发 生心力衰竭后人体应激大量产生的一种补充代偿的机制。本品为一种通过重组 DNA技术用大肠杆菌生产的无菌冻干制剂,与心室肌产生的内源性脑利钠肽有相 同的氨基酸序列。 作用机制 人脑利钠肽与特异性的利钠肽受体 (该受体与鸟苷酸环化酶相藕联) 相结合， 引起了细胞内环单磷酸鸟苷 (cGMP)的浓度升高和平滑肌细胞的舒张。作为第二 信使，cGMP 能扩张动脉和静脉，迅速降低全身动脉压、右房压和肺毛细血管楔 压， 从而降低心脏的前后负荷， 并迅速减轻心衰患者的呼吸困难程度和全身症状。 脑利钠肽是肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的天然拮抗剂，它可以拮 抗心肌细胞、心纤维原细胞和血管平滑肌细胞内的内皮素、去甲肾上腺素和醛 固酮。它可以提高肾小球滤过率，增强钠的排泄，减少肾素和醛固酮的分泌， 亦抵制后叶加压素及交感神经的保钠保水、升高血压作用。脑利钠肽参与了血 压、血容量以及水盐平衡的调节，增加血管通透性，降低体循环血管阻力及血 浆容量，从而降低了心脏前、后负荷，并增加心输出量。本品没有正性肌力作 用，不增加心肌的耗氧。 临床药理 整个试验共在全国 12 家心血管临床研究基地进行，共计 209 例受试者随机入 组并接受药物治疗 (本品组 105 例，对照组 104 例)， 其中导管组 103 例 (本品组 51 例，对照组 52 例) ，非导管组 106 例 (本品组 54 例，对照组 52 例)。 疗效分析方面， 血流动力学指标评估， 用药前后肺毛细血管楔压 (PCWP)比较， (ITT)人群分析，本品组和对照组在用药后均呈现下降趋势。本品组在用药 24 小 时结束时肺毛细血管楔压 (PCWP)平均下降 9.13mmHg，对照组在用药 24 小时 结束时肺毛细血管楔压 (PCWP)平均下降 4.56mmHg，两组间变化值比较，具有 显著差异 (P=0.0368)。符合方案人群 (PP 人群)分析，两组间变化值比较，具有 显著差异 (P=0.0368)。 本品组肺动脉压 (PAP)检测值的调整平均值在用药 30 分钟，1 小时，2 小时及 24 小时，与对照组相比均有显著差异 (P0.05)。 CI 检测值的均值变化，重组人脑利钠肽组在用药 1 小时及用药 24 小时各上升 0.05L/min/m2，对照组分别上升 0.11 L/min/m2 与 0.10 L/min/m2，但试验组和对照 组在用药 1 小时及用药 24 小时的 CI 检测均值的变化值的统计学比较，均 无显著 差异。 RAP 的检测值的均值变化，本品组在用药 1 小时和用药 24 小时，分别下降 2.55mmHg 与 4.83mmHg，对照组在用药 1 小时上升 2.57mmHg，在用药 24 小时 下降 1.19mmHg。但本品组和对照组在用药 1 小时和用药 24 小时的 RAP 调整平 均值的统计学比较，均无显著差异。 血流动力学结果显示，在 24 小时用药期间，对血流动力学功能的改善明显 优于硝酸甘油的作用。 两组间用药 24 小时结束时呼吸困难及全身临床状况好转率的比较， ITT 人群 和 PP 人群分析，本品组的呼吸困难及全身临床状况好转率明显高于对照组 (P0.05)。在用药 30 分钟，1 小时，2 小时，4 小时，8 小时，12 小时时间点的 两组间呼吸困难好转率比较，重组人脑利钠肽组亦明显高于对照组 (P0.05)。 非临床毒性研究 猴急性毒性试验 该试验观察本品静脉滴注给药对猴的急性毒性，剂量为 0.720mg/kg 3.645mg/kg，观察 14 天，未观察到其它急性毒性反应。 猴长期毒性试验 观察连续静滴本品 30 天对恒河猴的长期毒性。方法：24 只健康恒河猴 雌雄分别按体重随机分为 4 组：空白对照组、低剂量组、中剂量组、高剂量 组，每组 6 只，雌雄各半。低、中、高三剂量组给药量分别为 0.03、0.09 和 0.3mg/kg。每天上午喂食前将药物注入 50ml 研制单位提供的溶媒中静滴， 连续 30 天，空白对照组静滴等量研制单位提供的溶媒。末次给药后 1 天处 死一半动物做病理解剖，另一半停药后继续观察 15 天。观察症状和各项检 测指标。 试验结果表明 本品对猴心血管、泌尿系统的影响主要表现为降血压、利尿。本品对猴药 理毒性作用的靶器官为：肝脏及肾脏，其作用均是可逆的。临床