浆细胞病的肾损害_轻链沉积病_陈惠萍

Transplantation, 1990; 49 : 697 9Wesselborg S, Janssen O, Kabelitz D. Induction of acti- vation-driven death ( apoptosis ) in activ ated but not resting peripheral blood T cells.J Immunol, 1993; 150 : 4338 10 Dhein J, Walczak H, Baumie C et al. Autocrine T-cell sucide mediated by APO-1( Fas /CD95). Nature, 1995; 373 : 438 11Fournel S,Genestier L,Robinet Eet al.Human T cells require lL-2 but not G1/S transition to acquire suscepti- bility to Fas-mediated Apoptosis.J Immunol, 1996; 157 : 4309 12 Waldmann H, Cobbold S. The use of monoclonal anti- bodies to achieve immunological tolerance. Immunol Today, 1993; 14 : 247 ( 1997- 09- 10 收稿 ) (本文编辑 刘启成 ) 肾 活 检 南京军区南京总医院 解放军肾脏病研究所 (南京 , 210002) 浆细胞病的肾损害 轻链沉积病 陈惠萍 曾彩虹 尹 广 关键词 轻链沉积病 肾病综合征 蛋白尿 中图法分类号 R692 1 病例报告 患者男性 , 66岁 ,因反复颜面及双下肢 浮肿 ,尿检异常 1年余入院。缘于 1995年 5 月因颜面及双下肢浮肿 ,尿蛋白 2 + 3 + , 尿红细胞少许 ,测血压 26. 7/13. 3 kPa( 200/ 100 mmHg)。肾功能尚在正常范围 (具体不 详 )。 同年 6月浮肿加重 ,尿蛋白增至 4 + ,未 服激素 ,仅对症治疗。12月上述症状不减轻 , 始服雷公藤多甙 ( 20 mg 3/d)治疗 ,无明显效 果。 病程中曾患“肺炎” ,无皮疹、关节痛、咯 血 ,无腹泻及黑便史。尿量 1200 ml /24h,夜 尿 3 4次 /夜。 大便正常。 吸烟史每天 20支 已 30 年。 体格检查: 体温 37 ,脉搏 86次 /min, 呼吸 24次 /min,血压 20/12 kPa,发育正常 , 营养中等 ,神清合作。全身皮肤、粘膜无黄染 及出血点。 浅表淋巴结未触及。双睑浮肿 ,两 侧瞳孔等大等圆 ,对光反射灵敏。 耳鼻喉咽无 异常 ,扁桃体不大 ,颈软 ,气管居中 ,甲状腺不 肿大 ,两肺呼吸音清 ,心率 80次 /min,律齐 , 无病理性杂音。 腹部略膨隆 ,腹水征 (+ ) ,肝 脾肋下触诊不满意。 双肾区无叩痛 ,两下肢凹 陷性浮肿。 尿液检查: 尿红细胞 55万 /ml,多形性 , 尿蛋白 8. 5 g /24h, C3 30. 7 mg /L,2M 12. 2 mg /L,溶菌酶 25 g /L。尿渗量 310 Osm- mol /kg H2O。NAG酶 67. 6 U /g cr,尿本周 蛋白阴性 ,尿 链 1 8阳性 , 链 1 16阳性 (免疫电泳 )。 血常规: Hb 89 g /L, WBC 6. 4 10 9 /L, 486J Nephrol Dialy Transplant Vol. 6 No. 5 Oct. 1997 N 64. 1 % , L 29. 7 % , Plt 308 10 9 /L。 血清学检查: 白蛋白 19. 1 g /L,球蛋白 20. 3 g /L,空腹血葡萄糖 4. 2 mmol /L, BUN 8. 0 mmol /L, Scr 158 mol /L,胆固醇 11. 1 mmol /L, 甘 油 三 酯2. 4 mmol /L, 钾2. 6 mmol /L,氯 105 mmol /L; 免疫球蛋白 IgG 4. 46 g /L, IgA 0. 55 g /L, IgM 0. 73 g /L, C3 2. 96 g /L, C4 1. 01 g /L 。血免疫蛋白电泳未 见“ M等异常条带”,血 链 1 8阳性 , 链 1 16阳性 (速率比浊法 )。 B超双肾体积: 左肾 114 mm 54. 5 mm 49. 7 mm,右肾 110 mm 48. 2 mm 53. 2 mm,皮髓界限清楚。 x 线摄片检查: 胸片示 心肺无异常现象 ,头颅及骨盆平片示两侧坐、 耻骨 ,股骨上段及颅骨见数处骨密度减低区 , 未见明显虫蚀样改变。心电图: 示“窦性心律 , 低电压”。 超声心动图: 发现轻度主动脉瓣返 流。 骨髓检查: 见成熟浆细胞 58. 5 % ,幼稚浆 细胞 2 %。 2 肾活检结果 光镜: 镜下 14个结节样病变的肾小球。 结节分布不均匀 ,有的球呈结节样改变 ,一些 则见少数结节 (插页图 1)。肾小球细胞数不 多 ,尤其在结节形成区域细胞数减少 ,一些结 节周的袢高度扩张 ,呈假血管瘤样改变 (插页 图 2)。PAS染色结节强阳性 ,周边袢见染色 的阳性物质 ,呈花环状分布 (插页图 3, 4) , PAM 染色结节则为淡棕色 (插页图 1)。 Masson三色染色结节呈淡绿色。 肾小管 - 间 质病变重度 ,小管数量减少 ,上皮细胞大量空 泡 ,有的坏死及脱落 ,腔内较多蛋白管型 ,基 膜增厚。PAS及 PAM 深染 (插页图 5) ,间质 区域明显增宽 ,散在单个核细胞浸润 ,二处小 灶性聚集。 血管壁增厚。 刚果红染色阴性。 免疫荧光: Ig G 、 IgM 1. 5 + , IgM+ , C1q + ,节段分布于系膜区和血管袢 , C3 1. 5 + , C4 1. 5 + ,弥漫分布于系膜区和血管袢 , 1. 5 + , + ,节段分布于系膜区和血管袢 (插 页 图 6)。免疫组化组织中 CD4 + 17/mm 2 , CD8 + 176/mm 2 ,比值 0. 98 。 电镜: 观察一个结节样病变的肾小球系 膜基质明显增多 ,形成硬化区 ,基膜明显增 厚 ,约 487. 5 1312. 5 nm,内皮侧见连续线 状的纤细颗粒的物质沉积 (插页图 8) ,肾小 管上皮细胞变性明显 ,较多脂肪变性。 小管基 膜外侧见中等电子密度、颗粒状的沉积物 ,连 续排列在小管基膜外侧缘 (插页图 7)。其它 病变包括足突融合和微绒毛化等。 临床诊断: 浆细胞增生性疾病 (轻链沉积 病? );病理诊断: 轻链沉积病。 3 讨 论 3. 1 分类 浆细胞病 ( Plasma Cell Dyscra- sias) ,也称单克隆 病 ( Monalclonal Gam- mopathies)或异常蛋白血症 ( dysproteinemi- as) ,是单克隆浆细胞异常增殖 ,产生了过多 的单克隆免疫球蛋白、游离轻链、轻链碎片等 所致的疾病。 浆细胞病有多种 ,包括多发性骨 髓瘤、原发性巨球蛋白血症、单克隆免疫球蛋 白轻链 /重链沉积病及冷球蛋白血症等。 临床 上以多发性骨髓瘤最为常见。该组疾病肾脏 受累的形态学改变分六种类型: 即 本周管 型肾病 ( Bence Jones casts nephropathy); 轻链沉 积病 ( Light chain deposit disease. LCDD); 淀粉 样变性 ( Amyloidosis); Waldenstrom s 巨 球 蛋 白 血 症 性 肾 病 (Waldenstrom s glomerulopathy) ;冷球蛋 白血症 ( 型和 型 ) ( Cryoglobulinemia- type and ); 新生物浸润 ( neoplastic infiltration) 1。 本例患者 ,临床上考虑为免疫球蛋白轻 链沉积病 ,肾脏病理形态上符合轻链沉积病。 LCDD直至 1976年才被人们所认识 2 ,其特 征性形态学改变是结节样肾小球硬化。明确 诊断必须以抗 、 轻链的抗血清检测肾组织 后才能成立。因此 ,在 1982年以前 ,一些无 糖尿病指征 ,而组织形态学改变为结节样肾 487 肾脏病与透析肾移植杂志 第 6卷 第 5期 1997年 10月 小球硬化者很可能就是 LCDD。 3. 2 肾脏病理形态学特点 3. 2. 1 光镜 肾小球: 结节样肾小球病变为 LCDD典型的组织学改变 ,约占 60 % 。光镜 下以肾小球部分系膜区存在大小不一的系膜 结节为特征 ,小球间结节的数量不相同 ,其中 细胞成分较少。结节明显膨胀 ,挤压周边袢 , 晚期结节周血管袢几近闭锁。 偶尔 ,袢高度扩 张 ,呈假血管瘤样改变。结节中含均质、无定 形的糖蛋白 ,因此 PAS染色呈强阳性。值得 注意的是在同一标本中 ,肾小球病变并非一 致 ,有的肾小球仅表现为系膜区增宽或基本 正常。40 %的 LCDD患者肾小球病变仅表现 为系膜细胞数增加或其质增多 ,有的小球基 膜增厚 ,僵硬 ,有的则基本正常。 肾小管: 几乎所有的 LCDD患者均存在 肾小管病变。 光镜下肾小管基膜外侧缘可见 折光的、嗜伊红的、 PAS阳性的带状沉积物 , 多见于远端小管 ,髓袢及部分集合管。 小管基 膜外侧的沉积物平滑、连续 ,致使小管基膜增 宽 ,且无皱褶 ,尤其是髓质区域小管 ,沉积物 更为丰富 ,此时经刚果红染色小管基膜阴性。 而 Masson三色染色则呈鲜绿色 ,银染色则 为浅褐色。 间质和血管: 间质纤维化的轻重与轻链 沉积的程度相一致。少数病例间质中可见类 似肾小球中的沉积物。肾组织中各级动脉 ,小 动脉和小管周毛细血管中均可见轻链沉积 , 要注意与动脉透明变性相鉴别。 3. 2. 2 免疫荧光 / 酶标 在 LCDD的诊断 和分类中有决定性作用。 多数人认为无论光 镜改变的类型如何 ,约 95 % 的 LCDD患者 肾小管周可见线性的轻链沉积。 且强度一般 超过肾小球。髓袢及远端小管最为明显。 其它 基膜 (肾小球包囊壁及血管 )也可见线性、平 滑分布的轻链沉积。 结节样肾小球硬化的 LCDD患者 ,轻链 多沿小球周边袢基膜分布 ,结节本身可以较 弱。 一般小球基膜轻链染色较小管基膜弱。 有 人报道 ,少数病例肾小球免疫荧光轻链染色 阴性。 3. 2. 3 电镜 超微结构观察沉积物的形态 特点对 LCDD的诊断及鉴别最有价值。 电镜 下 ,典型的 LCDD沉积物为颗粒状或点状 的。 沉积物沿肾小球基膜内皮侧即内疏松层 分布 ,其与基膜紧密相连几乎无界限 ,少数病 例沉积物延伸至致密层或疏松外层。结节样 病变中可见纤维状物质。 它们很可能是基质 纤维而非多聚体的轻链纤维 ,肾小球包囊壁 也可见致密的嗜锇物 3。 小管基膜的外侧缘可见较多纤维或粗颗 粒状的沉积物 ,高倍镜下它们并无亚结构。 有 时沉积物可伸入间质中 ,罕见于腔面 ,邻近沉 积物的小管上皮细胞可发生多种异常改变 , 如膜性结构 ,线粒体肿胀 ,偶见结晶包涵体。 其它非特异性的超微结构改变包括上皮 细胞足突与基膜分离 ,内皮细胞肿胀 ,胞浆呈 连拱状 ,甚至可见类似膜增生性改变的系膜 基质插入。 由于轻链沉积物有时与基膜的密度相 同 ,极少数肾小球荧光阳性的病例即使行电 镜观察也难以发现基膜沉积物。 3. 3 鉴别诊断 老年患者 ,当存在无原因的 蛋白尿 ,肾病综合征 ( NS)或肾功能进行性减 退时 ,应注意排除 LCDD,要检测血、尿中轻 链成分 ,对常规骨髓活检标本除观察浆细胞 的数量外 ,还应分析骨髓中 、阳性细胞数 的比例 ,最可靠的确诊手段仍为肾活检 (图 1) 5。 488J Nephrol Dialy Transplant Vol. 6 No. 5 Oct. 1997 图 1 LCDD诊断程序 LCDD与 AL型淀粉样变性有许多相同 的临床表现 ,二种疾病都是因为含有单克隆 免疫球蛋白轻链的异常物质在细胞外聚集而 致病 ,免疫组化染色可见单克隆免疫球蛋白 轻链沉积。 然而 ,分析沉积物的化学结构 ,二 者确有本质上的区别 ,在 LCDD中 ,沉积物 缺乏 - 双折光的结构 ,刚果红染色阴性 ,超 微结构观察也无 AL型淀粉样变性中所特有 的纤维丝状物 ,仅见颗粒状的无定形的物 质 3。 因此可以根据实验室检查特征 ,尤其是 形态学改变特点 ,将 LCDD与 AL型淀粉样 变性加以区别 4。 由于 LCDD典型的形态学改变是结节 样肾小球病变 ,因此要注意对系膜结节形成 的一些疾病如糖尿病肾病 ,淀粉样变性 ,冷球 蛋白血症及膜增生性肾炎等相鉴别 ,这些疾 病除具有各自的临床表现及实验室检查特征 外 (图 2 ) ,其光镜 (组织学及免疫组化 )及电 镜改变也各具特征 (附表 ,图 4 )。本患者肾 脏组织学改变 ,免疫病理及超微结构特点改 变均符合 LCDD诊断。 图 2 系膜结节形成的鉴别诊断 489 肾脏病与透析肾移植杂志 第 6卷 第 5期 1997年 10月 附表 肾小球系膜结节形成的鉴别诊断 糖尿病肾病淀粉样变性LCDD 组织学 系膜细胞非细胞 /同心圆排列无细胞少细胞 结节层状改变无无确切结构 GBM增厚增厚轻度增厚 ,僵硬 ,可有双轨 血管透明变性常见不均匀物质 / 正常不均匀物质 /正常 球囊滴,纤维蛋白帽有无无 特殊染色 PAS阳性 ,层状改变淡染强阳性中心暗 M asson阳性 ,层状改变淡染强阳性中心暗 PAM阳性 ,层状改变阴性暗红 /绿 刚果红阴性阳性阴性 免疫组化 Ig G,白蛋白沿GBM/TBM线性沉积 AA及AL阳性、链阳性有时Ig G,Ig A阳性 GBM,TBM明 显 增 厚结节中有纤细的纤 维样结构 无分枝 ,随机排 直径 810nm的丝 状结构 GBM内皮下及膜内 TBM外缘 ,点状或颗 粒状沉积物 图 3 系膜结节形成的鉴别诊断 3. 4 预后 有观察表明少数肾脏形态学仅 表现为系膜病变的患者 ,可以逐渐进展为结 节样肾小球硬化。一些患者由于多器官受累 , 病情危笃 ,短期内危及生命;一些则可发生肾 衰 ,需行替代治疗。 患者的生存多与骨髓瘤所 造成的肾衰相平行。无骨髓瘤证据的患者则 可存活数月甚至数年。 有人曾以化学疗法治疗 LCDD,但未见 有确切疗效。 参 考 文 献 1Pirane CL, Silva F, D Agatl V et al.Renal lesions in plasma cell dyscrasias: Ultrastructural observations. Am J Kid dis, 1987; 10 : 208. 2Randall