糖尿病肾病基础研究及诊断治疗的某些进展

糖尿病肾病基础研究及诊断治疗的某些进展,胡仁明 复旦大学附属华山医院内分泌科复旦大学内分泌糖尿病研究所,一，糖尿病肾病流行病及卫生经济学调查 及和研 究,微量白蛋白尿患病率研究The MicroAlbuminuria Prevalence (MAP) Study,Y. T.Wu , N. C. T. Kong, F. A. de Leon,etal. Diabetologia (2005) 48: 1726.,目的及方法,目的研究亚洲人群2型糖尿病伴高血压病人微量白蛋白尿患病率方法横断面研究10个亚洲国家及地区的103个中心2型糖尿病伴高血压的6801名病人采用stepwise logistic回归模型分析微量及临床白蛋白尿 的危险因子,结果（1）,结论,亚洲人群2型糖尿病伴高血压病人蛋白尿的患病率高达58.6%，提示:亚洲不久可能会出现糖尿病 肾病和心血管事件的“流行”。,白蛋白尿的患病率,Lu B, Wen J, Song XY, Dong XH, Yang YH, Zhang ZY, Zhao NQ, Ye HY, Mou B, Chen FL, Liu Y, Shen Y, Wang XC, Zhou LN, Li YM, Zhu XX, Hu RM. High prevalence of albuminuria in population-based patients diagnosed with type 2 diabetes in the Shanghai downtown.Diabetes Res Clin Pract. 2007 Feb;75(2):184-92.,2型糖尿病者容易合并其他代谢性疾病(代谢综合征患病率),Lu B, Yang Y, Song X, Dong X, Zhang Z, Zhou L, Li Y, Zhao N, Zhu X, Hu R.An evaluation of the International Diabetes Federation definition of metabolic syndrome in Chinese patients older than 30 years and diagnosed with type 2 diabetes mellitus.Metabolism.2006 Aug;55(8):1088-96. 鹿斌，宋晓艳，杨叶虹，董雪红，张朝云，赵耐青，胡仁明*. 上海市中心城区成人2型糖尿病自然人群代谢综合征患病率及其危险因素分析. 中国临床医学. 2005, 12 (6 suppl 1): 5557.,HbA1c,血糖控制情况,血压达标:血压80% b. 2型DM:非DN合并非DN原因引起蛋白尿的比例 306. 部分MA病人经随访发现蛋白尿消失（2型DN中尤明显），应加强连续随访,微量蛋白尿(MA),定义：白蛋白大于30ug/mg肌酐 or 大于20ug/分 or大于300mg/24小时方法：ADA推荐:清晨第一次尿A/Cr 24h尿较正确，但要注意尿量影响因素：运动，尿感，严重高血压， 心衰，发热，短期高血糖等,MA形成的机制,肾小球内跨毛细血管压力过高肾小球滤过膜滤过屏障机制紊乱MA与肾小球上皮足突细胞代谢紊乱肾小球上皮足突细胞减少，尿中足突细胞排量增加,DM患者的肾活检指征,MA出现之前的肾脏变化 a.肾小球体积过大 b.系膜细胞数量 c.系膜基质增多 d.基底膜厚度偏大此时临床进行肾脏活检并不现实推荐必须进行肾活检以确诊的情况a.肾炎性尿沉渣（畸形RBC、多型性细胞管型）b. 既往曾有非DM的肾脏病史c. 短期内蛋白尿明显增加d. 24hr蛋白尿5ge. 有明显蛋白尿但无视网膜病变,DN诊断决策树模型复旦大学内分泌研究所不仅利用基因芯片观察了 2型糖尿病肾病患者肾组织基因表达谱，并利用SELDI-TOF-MS技术建立了2型糖尿病肾病患者血清及尿液蛋白质指纹图谱及诊断决策树模型,糖尿病肾病血清全蛋白芯片（WCX芯片）,糖尿病肾病尿液全蛋白芯片（IMAC-Cu2芯片）,糖尿病肾病尿液诊断决策树模型（红色为非糖尿病肾病病人，蓝色为糖尿病肾病病人）,杨叶虹，胡仁明，等. 中华内分泌杂志，2007，23：155-157,决策树模型的准确性,糖尿病肾病血清诊断决策树模型（红色为非糖尿病肾病病人，蓝色为糖尿病肾病病人）,Yang YH, Hu RM, et al. Diabetic Medicine (in press),决策树模型的准确性,糖尿病肾病的分期,CKD定义及分期,慢性肾脏病：肾脏损伤或肾小球滤过率(GFR)60ml/min/1.73m2持续3个月。 (1)肾脏损伤(肾脏结构或功能异常)3个月，可以有或无肾小球滤过率下降，可表现为下列异常：病理学检查异常；肾损伤的指标阳性：包括血、尿成分异常或影像学检查异常 (2)肾小球滤过率60ml/min/1.73m23个月，有或无肾脏损伤证据慢性肾脏病分期无：肾小球滤过率60mL/min/1.73 m2不伴有肾脏损伤证据1期：肾小球滤过率90 mL/min/1.73 m2伴有肾脏损伤证据2期：肾小球滤过率= 60-89 mL/min/1.73 m2伴有肾脏损伤证据3期：肾小球滤过率中度降低，肾小球滤过率= 30-59 mL/min/1.73 m24期：肾小球滤过率重度降低，肾小球滤过率= 15-29 mL/min/1.73 m25期：肾衰竭，肾小球滤过率15 mL/min/1.73 m2或透析,慢性肾脏病(CKD)及其各分期白蛋白尿的患病情况,Aims,To assess performances of the Cockcroft-Gault and MDRD formulae in estimating glomerular filtration rate (GFR) in Chinese diabetic populationsTo assess their association with vascular risks Xuehong Dong,Renming Hu et al Diabetic Medicine (in press),Two estimated formulae,Cockcroft-Gault formula: Ccr(ml/min)=(140age)weight(kg)0.85(if female)/72(SCr)BSA(m2)=0.007184weigh(kg)0.425 height(cm)0.725eGFR(ml/min/1.73m2) =(Ccr)0.841.73/BSAThe simplified MDRD formula:eGFR(ml/min/1.73m2) =186.3(SCr)-1.154(age)-0.2030.742 (if female) Xuehong Dong,Renming Hu et al Diabetic Medicine (in press),Results(1),Results(2),Conclisions,However, the MDRD formula is minimally superior to the Cockcroft-Gault formula given its higher specificity and PPV in predicting vascular risksUsing the current MDRD formula to screen for CKD in T2DM might be appropriate for the identification of subjects at higher vascular risk in ChinaXuehong Dong,Renming Hu et al Diabetic Medicine (in press),四. 糖尿病肾病的治疗,（一）基本共识,控制血糖 HbA1C 7.0% (肾功明显减退时易发生低血糖)控制血压是治疗DN的最关键措施 联合用药使Bp40mg/day） 下降60%临床蛋白尿（300mg/day） 下降54%糖尿病神经病变 下降64%结论：胰岛素强化治疗能有效地延缓TIDM管和神经并发 症的发生和进展,强化治疗组糖尿病肾病危险度下降（DCCT）,一级预防组 二级预防组 合计1.微量白蛋白尿 34% 43% 39%（UAE40mg/24h）2.持续（2次） 56% 61% 60%微量白蛋白尿 3.明显微量白蛋白尿 39% 56% 51% （UAE100mg/24h）4.持续（2次） 54% 67% 65% 明显微量白蛋白尿5.临床蛋白尿 44% 56% 54%（UAE300mg/24h）6.严重肾病 强化组2例 常规组5例（UAE300mg/24h.cr270mg/dl,加降糖药物结果 强化组 常规组HbA1c 7.0% 7.9%FBS 7.3 9.0mmol/l,UKPDS结果：控制血糖,强化治疗组：总的糖尿病相关终点 12%微血管病变终点 25%白内障摘除 24%视网膜病变进展 21%微量白蛋白尿 33%,T1DM生存研究,对于已经出现大量蛋白尿的患者，减少尿蛋白排泄的治疗可延缓终末期肾病或死亡的发生血脂紊乱加速糖尿病患者的肾功能减退，他汀类药物治疗可以显著改善这类患者的肾功能,降压治疗防止糖尿病肾病,在T1DM降压治疗：正常肾小球滤过率发展成为终末期肾功能衰竭的时间7年推迟到30年。糖尿病肾病患者血压控制标准为：125/75mmHg以下。ACEI/ARB：除了降低血压，还有特殊的肾脏保护作用，现为治疗药物的首选。Ca2+通道阻滞剂：小剂量能降压而不影响胰岛素分泌和糖代谢,ACEI或ARB,为首选药物，理由是：在相同降压效果情况下，ACEI具有更大的肾保护作用肾内RAS系统处于兴奋状态ACE基因D/D型者伴ACE活性明显增高纠正“三高”状态组织系膜细胞对大分子物质的吞噬减少蛋白尿减少细胞外基质形成，促进其分解改善肾小管间质病变,ACEi和ARB研究中存在的主要问题,对DN的保护作用是单纯通过降压或降压以外作用，以及血压在何水平是通过非降压机制发挥肾脏保护作用尚待澄清探索可以判断出需要加量、以及作用充分与否的客观指标 （判断肾脏局部RAS兴奋状况指标、有效确定病变进展的分子病理学指标、以及判断某机制在该期起主导作用的指标等） 己在西方人群中证明有效的药物还须在中国人群中验证,应用ACEI中的几个问题,在糖尿病无高血压无肾病者亦可考虑使用（HOPE study NEJM 2000，342：145）ACEI用于保护肾脏的剂量雷米普利（ramipril）3mg/d依钠普利（enalapril）5mg/d苯那普利（benazepril）10mg/d卡托普利（captopril）75mg/d,ACEI与ARB联合应用,A生成的非ACE途径 chymaseACEI抑制缓激肽降解 缓激肽具有降压作用ACEI抑制醛固酮生成 醛固酮使组织纤维化用ACEI后 A生成减少 有利于ARB竞争AT1受体ACEI+ARB对IgA肾病具有更好的降蛋白尿作用（AJKD 1999，33：851）,ACEI/ARB临床应用及监测,K/DOKI（KidneyDiseaseOutcomeQualityInitiative） ：American Journal of Kidney Diseases, February 2002,GFR下降,怡开与糖尿病肾病,怡开与糖尿病肾病,预防和治疗糖尿病肾病的可靠选择,糖尿病肾病（DN）是糖尿病的严重并发症，是糖尿病重要死因之一。怡开通过激活激肽系统： 扩张肾小球毛细血管，改善微循环，恢复肾毛细血 管的正常功能。 提高胶原水解酶活性，抑制系膜细胞增生。 水解胶原，防治基底膜的增厚。 激活纤溶系统，防治肾毛细血管球微血栓形成。 从而达到防治糖尿病肾病的作用。,更 有 效 更 安 全 更 经 济,药理研究发现1：链脲霉素（STZ）诱导的糖尿病大鼠，肾脏组织中激肽释放酶、尿液中激肽释放酶水平以及其mRNA表达都明显低于正常对照值。 尿中激肽释放酶水平的下降与蛋白尿程度之间为明显负相关。 怡开和卡托普利均可使尿蛋白减少，但怡开不产生血尿素氮（BUN）升高等不良反应，经统计学处理差异显著（P0.01）。,参考文献： （1）姚合斌 潘长玉 中华医学会第五次全国内分泌学术会议论文汇编,更 有 效 更 安 全 更 经 济,更 有 效 更 安 全 更 经 济,怡开长期干预治疗对大白鼠尿白蛋白的影响,更 有 效 更 安 全 更 经 济,第二军医大学长海医院、长征医院 、上海医科大学华山医院、第二医科大学仁济医院等九家医院研究结果表明：胰激肽原酶对治疗糖尿病肾病性尿白蛋白有较好的疗效。 对125例糖尿病肾病治疗前后的生化指标,1、 DN患者KKS活性低，单用ACEI有时效果不明显。2、内源性药物不会对已有病变的肾脏产生可能的药源性损伤。3、不会抑制激肽代谢，避免产生刺激性咳嗽的副作用。,怡开治疗DN 和ACEI相比有如下优点：,更 有 效 更 安 全 更 经 济,钙离子拮抗剂应用