药剂学的复习技巧

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药剂学知识串联归纳片剂的常用辅料名称辅料填充剂或稀释剂淀粉类、糖类、糊精、乳糖、可压性淀粉、微晶纤维素、无机盐类、甘露醇结合剂湿润剂蒸馏水、乙醇黏合剂淀粉浆、羧甲基纤维素钠（CMC-Na）、羟丙基纤维素（HPC）、甲基纤维素（MC）、乙基纤维素（EC）、羟丙基甲基纤维素（HPMC）、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）、5%20%明胶溶液、50%70%蔗糖溶液崩解剂干淀粉、羧甲基淀粉钠（CMS-Na）、低取代羟丙基纤维素（L-HPC）、交联聚乙烯吡咯烷酮（交联PVP）、交联羧甲基纤维素钠（CCNa）、泡腾崩解剂润滑剂疏水性硬脂酸镁不宜用于乙酰水杨酸助流剂微粉硅胶直接压片、滑石粉水溶性聚乙二醇类（4000和6000）、月桂醇硫酸镁氢化植物油糖衣的材料与工序工艺材料目的糖衣层10%玉米朊、10%邻苯二甲酸醋酸纤维素（CAP）、虫胶乙醇液、明胶浆、阿拉伯胶浆形成一层不透水的屏障，防止糖浆中的水分浸入片芯粉衣层糖浆、滑石粉消除片剂的棱角糖衣层稍稀的糖浆使表面光滑平整、细腻坚实有色糖衣层食用色素为了片剂的美观和便于识别打光川蜡增加片剂的光泽和表面的疏水性薄膜衣胃溶型羟丙基甲基纤维（HPMC）羟丙基纤维素(HPC)聚乙烯吡咯烷酮（PVP）丙烯酸树脂号（Eudragit E）肠溶型邻苯二甲酸醋酸纤维素（CAP）邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素（HPMCP）邻苯二甲酸聚乙烯醇酯（PVAP）聚乙烯马来酸共聚物丙烯酸树脂号、号、号（甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的共聚物Eudragit L）水不溶型乙基纤维素、醋酸纤维素增塑剂丙二醇、蓖麻油、聚乙二醇、硅油、甘油、邻苯二甲酸二乙酯或二丁酯遮光剂二氧化钛食用色素苋菜红、胭脂红、柠檬黄、靛蓝重量差异0.3g以下7.5%，0.3g及以上5.0%崩解时限普通片15分钟；糖衣片60分钟；薄膜衣（胃液）30分钟；肠溶衣（人胃液）2小时不得有裂缝、崩解、软化等，（人肠液）60分钟全部溶散或崩解并通过筛网栓剂常用基质与附加剂基质油脂性可可豆脂、半合成脂肪酸甘油酯（半合成椰油酯、半合成山苍子油脂、半合成棕榈油脂）水溶性和亲水性甘油明胶、聚乙二醇类、非离子表面活性剂（聚氧乙烯单硬脂酸脂类、泊洛沙姆）附加剂硬化剂白蜡、鲸蜡醇、硬脂酸、巴西棕榈蜡增稠剂氢化蓖麻油、但硬脂酸甘油酯、硬脂酸铝吸收促进剂表面活性剂、Azone、还有脂肪酸、脂肪醇和脂肪酸脂类以及尿素、水杨酸钠、苯甲酸钠、羧甲基纤维素钠、环糊精类衍生物等抗氧剂叔丁基羟基茴香醚（BHA）、叔丁基对甲酚（BHT）、没食子酸酯类防腐剂对羟基苯甲酸酯类乳化剂着色剂质量评价项目重量差异（1.0g10%，1.03.0g7.5%，3.0g5.0%）、融变时限（脂肪性基质30分钟内融化、软化或触压时无硬心），水溶性基质60分钟内溶解）、微生物限度、体外溶出和体内吸收试验软膏剂的基质油脂性烃类：凡士林、石蜡、液体石蜡油脂类类脂类：羊毛脂，蜂蜡与鲸蜡硅酮水溶性甘油明胶、纤维素衍生物（MC、CMC-Na）、PEG类乳状型常用油相：硬脂酸、石蜡、蜂蜡、高级醇稠度调节剂：液体石蜡、凡士林、植物油O/W型保湿剂：甘油、丙二醇、山梨醇（5%20%）防腐剂：羟苯酯类、氯甲酚、三氯叔丁醇常用乳化剂肥皂类：一价皂（O/W）：硬脂酸钠、硬脂酸三乙醇胺多价皂（W / O）：硬脂酸镁、硬脂酸钙高级脂肪醇与脂肪醇硫酸酯类：十六醇、十八醇，十二醇硫酸钠（月桂醇硫酸钠O/W型）多元醇酯：单硬脂酸甘油酯、脂肪酸山梨酯（司盘类）、聚山梨酯类（吐温类）聚氧乙烯醚类：平平甲O、乳化剂OP制备方法研合法、熔和法、乳化法眼膏剂的基质黄凡士林：液体石蜡：羊毛脂=8：1：1凝胶剂的常用基质水性西黄蓍胶、明胶、淀粉、纤维素衍生物、卡波姆和海藻酸钠等+水、甘油、丙二醇制成油性液体石蜡+聚乙烯或脂肪油+胶体硅或铝皂、锌皂构成滴丸剂常用基质：水溶性PEG类（PEG4000、6000）、泊洛沙姆、明胶常用冷凝液：液状石蜡、植物油、二甲基硅油脂溶性硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、氢化植物油常用冷凝液：水小丸制备方法沸腾制粒法、喷雾制粒法、包衣锅法、挤出滚圆法、离心抛射法、液中制粒法膜剂可供内服、口含、舌下和黏膜给药成膜材料天然的高分子材料明胶、虫胶、阿拉伯胶、琼脂、淀粉、糊精聚乙烯醇（PVA）05-88表示平均聚合度500600，醇解度88%2%乙烯-醋酸乙烯共聚物（EVA）增塑剂甘油、山梨醇、丙二醇表面活性剂聚山梨脂80、十二烷基硫酸钠、豆磷脂填充剂碳酸钙、二氧化硅、淀粉着色剂色素、二氧化钛脱模剂液体石蜡、甘油、硬脂酸、聚山梨脂80制备方法匀浆制模法、热塑制模法、复合制模法重量差异0.02g及0.02g以下15%，0.02g以上至0.2g10%，0.2g以上7.5%涂膜剂外用液体制剂成膜材料聚乙烯醇，聚乙烯吡咯烷酮，乙基纤维素，聚乙烯醇缩甲乙醛，火棉胶增塑剂甘油，丙二醇、邻苯二甲酸二丁酯溶剂不同浓度的乙醇溶液液体制剂的常用溶剂：极性溶剂水、甘油、二甲基亚砜（DMSO）半极性溶剂乙醇、丙二醇、聚乙二醇非极性溶剂液状石蜡、醋酸乙酯、脂肪油防腐剂：苯甲酸+尼泊金类=中药液体制剂羟苯甲酸脂类（尼泊金类，pH为5.5时，对大肠杆菌作用最强）苯甲酸（pH4，0.030.1%），苯甲酸钠（0.1%0.2%）山梨酸（pH4）苯扎溴铵（新洁尔灭0.020.2%）醋酸氯已定（醋酸洗必泰0.020.05%）邻苯基苯酚（0.05%0.2%），桂皮油（0.01%），薄荷油（0.05%）气雾剂由抛射剂、药物与附加剂、耐压容器和阀门系统。溶液型可加入潜溶剂（丙二醇或乙醇）；混悬剂型可加助悬剂，润湿剂，分散剂；乳剂型气雾剂常加入甘油作泡沫稳定剂表面活性剂的分类1. 阴离子表面活性剂（1）肥皂类：(RCOO-)Mn+，硬脂酸钠、钙、镁等（2）硫酸化物：ROSO3-M+，十二烷基硫酸钠、十六烷基硫酸钠、十八烷基硫酸钠（硬脂醇硫酸钠）（3）磺酸化物：RSO3-M+，二辛基琥珀酸磺酸钠、十二烷基苯磺酸钠2阳离子表面活性剂：季铵化合物（苯扎氯铵、苯扎溴铵），胺盐型（氯苄甲乙胺）3两性离子表面活性剂（1）卵磷脂：豆磷脂和蛋磷脂（2）氨基酸型和甜菜碱型4非离子表面活性剂（1）脂肪酸单甘油酯和单硬脂酸甘油酯（2）脂肪酸山梨坦（司盘类）HLB1.83.8，常用油包水型乳化剂（3）聚山梨脂（吐温类）HLB9.616.7，还可用为增溶剂、分散剂、润湿剂（4）聚氧乙烯脂肪酸脂（卖泽）为水包油型乳化剂（5）聚氧乙烯脂肪醇醚（苄泽）常做增溶剂及O/W型乳化剂（6）聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物（泊洛沙姆）、普朗尼克 普朗尼克F68为一种水包油型乳化剂，用于静脉乳剂。W/O型乳化剂HLB值在38；O/W型乳化剂HLB值在816；增溶剂的HLB值在1318，润湿剂的HLB值在79。去污剂HLB值1316，消泡剂HLB值13。乳化剂的分类（1）表面活性剂类乳化剂：阴离子型：硬脂酸钠（钾）、油酸钠（钾）硬脂酸钙、十二烷基硫酸钠；非离子型乳化剂：吐温类（O/W）、脂肪酸单甘油酯（O/W）、三甘油脂肪酸脂（O/W），聚甘油硬脂酸脂（W / O）、聚甘油油酸酯（W / O）、司盘类（W / O）、蔗糖单月桂酸酯、卖泽、苄泽、泊洛沙姆（2）天然乳化剂：阿拉伯胶、西黄蓍胶、明胶、杏树胶、卵黄等。（3）固体微粒乳化剂：O/W型乳化剂有氢氧化铝、氢氧化镁、二氧化硅、皂土等。W/O型乳化剂有氢氧化钙、氢氧化锌、硬脂酸镁（4） 辅助乳化剂：增加水相黏度：如甲基纤维素，羧甲基纤维素钠、西黄蓍胶、琼脂、皂土、阿拉伯胶、钠海藻酸等；增加油相黏度：如鲸蜡醇、蜂蜡、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸、硬脂醇乳剂的制备：干胶法、湿胶法、新生皂法、两相交替加入法、机械法、微乳的制备、复合乳剂的制备混悬剂的稳定剂助悬剂增加分散介质的黏度，降低药物微粒的沉降速度或增加微粒亲水性的附加剂低分子甘油、糖浆剂高分子天然：阿拉伯胶、西黄蓍胶、海藻酸钠、琼脂、淀粉浆；合成或半合成，如MC、CMC-Na、羟乙基纤维素（HEC）、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）、葡聚糖、聚乙烯醇（PVA）；硅皂土：胶体二氧化硅、硅酸铝；触变胶润湿剂：聚山梨脂类、聚氧乙烯脂肪醇醚类、聚氧乙烯蓖麻油类、泊洛沙姆、磷脂絮凝剂与反絮凝剂：枸橼酸盐、酒石酸盐、磷酸盐及一些氯化物微型胶囊的常用囊材天然高分子材料明胶，阿拉伯胶，海藻酸盐，壳聚糖，蛋白质类（白蛋白）半合成高分子材料羧甲基纤维素钠，常与明胶配合作复合囊材醋酸纤维素酞酸脂（CAP），可与明胶配合使用乙基纤维素(EC)，对强酸性药物不适宜甲基纤维素（MC），可与明胶、CMC-Na、PVP等配合合成高分子材料非生物降解聚酰胺（不受pH影响），聚丙烯酸树脂类、聚乙烯醇生物降解聚乳酸（PLA）、聚碳酸酯、聚氨基酸、乙交酯丙交酯共聚物，聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物（PLA-PEG）类。可用于注射或植入固体分散体的载体材料1水溶性载体材料（1）聚乙二醇类常用PEG4000或6000（2）聚维酮（PVP）类宜采用溶剂法，研磨法制备（3）表面活性剂类泊洛沙姆188（溶剂法，熔融法制备）（4）有机酸类枸橼酸、酒石酸、琥珀酸、胆酸及脱氧胆酸，不适于对酸敏感的药物（5）糖类与醇类葡萄糖、右旋糖酐；甘露醇、山梨醇、木糖醇，适于剂量小、熔点高的药物2难溶性载体材料（1）纤维素类乙基纤维素（EC），采用溶剂蒸发法，加入HPC、PVP、PEG等水溶性聚合物或十二烷基硫酸钠可调节释药速率（2）聚丙烯酸树脂类Eudragit(E、RL、RS)，广泛用于制备缓释固体分散物（3）脂质类胆固醇、-谷甾醇、棕榈酸甘油酯、胆固醇硬脂酸脂等（熔融法制备）3肠溶性载体材料（1）纤维素类醋酸纤维素酞酸脂（CAP）、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素（HPMCP）、羧甲乙纤维素（CMEC）（2）聚丙烯酸树脂类：Eudragit L和Eudragit S，宜采用溶剂法制备方法：熔融法、溶剂法、溶剂-熔融法、溶剂-喷雾（冷冻）干燥法、研磨法骨架型缓释、控释制剂骨架片、颗粒（微囊）压制片、胃内滞留片、生物黏附片、骨架型小丸缓释、控释制剂的骨架材料骨架片不溶性骨架材料乙烯-醋酸乙烯共聚物（EVA）、乙基纤维素、聚甲基丙烯酸脂、聚氯乙烯、聚乙烯、硅橡胶亲水胶体骨架材料甲基纤维素（EC）、羧甲基纤维素钠（CMC-Na）、羟丙甲纤维素（HPMC）、聚维酮（PVP）、卡波普、海藻酸钠盐或钙盐、脱乙酰壳多糖溶蚀性骨架材料脂肪酸及其酯类、蜡类（单硬脂酸甘油酯，氢化植物油，硬脂醇，蜂蜡）缓释制剂起缓释作用的辅料阻滞剂：醋酸纤维素酞酸脂（CAP）、丙烯酸树脂Eudragit L或S型、羟丙甲纤维素酞酸脂（HPMCP）、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯（HPMCAS）、蜡类材料等增黏剂：明胶、PVP、CMC-Na、PVA、右旋糖酐等膜控型缓释、控释制剂微孔膜包衣片、膜控释小片、肠溶膜控释片、膜控释小丸微孔膜的衣膜材料醋酸纤维素、乙基纤维素、乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚丙烯酸树脂致孔剂PEG类、PVP、PVA、十二烷基硫酸钠、糖和盐等水溶性物质渗透泵控释制剂由药物、半透膜材料、渗透压活性物质、促渗透聚合物（推动剂）组成半透膜材料醋酸纤维素、乙基纤维素渗透压活性物质氯化钠、葡萄糖、乳糖、果糖、甘露糖推动剂聚羟甲基丙烯酸烷基酯、聚氧乙烯（分子量20500万）、PVP（分子量1万36万）缓控释制剂释药原理：溶出原理（根据Noyse-Whitney方程式）制成溶解度小的盐或酯与高分子化合物生成难溶性盐控制颗粒大小将药物包藏于溶蚀性骨架中将药物包藏于亲水性高分子材料中扩散原理制成包衣小丸制成微囊制成不溶性骨架片制成乳剂制成植入剂增加黏度以减小扩散速度溶蚀与扩散相结合的原理制成生物溶蚀型给药系统制成膨胀型控释骨架给药系统渗透压原理制成渗透泵片，一般由片芯和包衣膜组成离子交换作用制成药树脂TDDS的类型：充填封闭型、复合膜型、黏胶分散型、聚合物骨架型、微贮库型及常用材料压敏胶聚异丁烯（PIB）、聚丙烯酸酯、聚硅氧烷背衬材料铝箔、聚乙烯或聚丙烯复合复合铝箔控释膜材料均质膜乙烯-醋酸乙烯共聚物（EVA）微孔膜聚丙烯拉伸而得，醋酸纤维膜和核孔膜骨架材料聚合物骨架材料亲水性聚乙烯醇、疏水性聚硅氧烷微孔材料三醋酸纤维素保护膜材料聚乙烯、聚丙烯、聚碳酸酯、聚四氟乙烯药库材料卡波姆、HPMC、PVA，各种压敏胶和骨架材料也同时是药库材料经皮吸收促进剂的分类二甲亚砜及其同系物月桂氮卓酮（Azone）醇类化合物（短链醇、脂肪醇及多元醇等）表面活性剂其他（柠檬烯、薄荷脑、樟脑、挥发油、氨基酸，水杨酸、尿素）制备脂质体的材料：磷脂类（卵磷脂、脑磷脂、合成磷脂酰丝氨酸）；胆固醇（流动性缓冲剂）靶向制剂的分类：被动靶向制剂：脂质体，纳米粒，靶向乳剂，微球、主动靶向制剂：修饰脂质体（长循环脂质体、免疫脂质体、糖基修饰的脂质体）修饰纳米球（聚乙二醇修饰的纳米球、免疫纳米球）前体药物（肿瘤、脑部、肝等靶向前药）修饰微乳修饰微球物理化学靶向制剂磁性靶向制剂栓塞靶向制剂热敏靶向制剂（热敏脂质体、热敏免疫脂质体）pH敏感的靶向制剂各种常见的配伍变化以及常见的部分实例配伍变化的类型现象示例物理的配伍变化溶解度改变丙二醇和水为混合溶剂制成的12.5%氯霉素注射液；酊剂醑剂、流浸膏等与药物的水溶液配伍潮解、液化和结块与干浸膏、冲剂、乳酶生、干酵母、胃蛋白酶、无机溴化物等配伍；牙科常用的消毒剂、止痛剂分散状态或粒径变化乳剂、混悬剂与其他药物配伍；胶体溶液与电解质或其他脱水剂配伍化学的配伍变化变色维生素C与烟酰胺配伍；多巴胺注射液与碳酸氢钠注射液配伍；含酚羟基的药物与铁盐配伍；碳酸氢钠或氧化镁粉末与大黄粉末配伍；氨茶碱或异烟肼与乳糖粉末配伍浑浊和沉淀水杨酸钠或苯巴比妥钠的水溶液与酸或酸性药物配伍；生物碱可溶性盐的水溶液与碱或碱性药物配伍；生物碱盐的溶液与鞣酸、碘、碘化钾、溴化钾或乌洛托品等配伍；黄连素溶液与黄芩苷溶液配伍；硫酸镁溶液与可溶性钙盐、碳酸氢钠或某些碱性较强的溶液配伍；硝酸银与含氯化物的水溶液配伍产气溴化铵、氯化铵或乌洛托品与强碱性药物配伍；溴化铵与利尿药配伍；乌洛托品与酸类或酸性药物配伍；泡腾散剂、泡腾片分解破坏、疗效下降维生素B12与维生素C配伍；乳酸环丙沙星与甲硝唑；红霉素乳糖酸盐与葡萄糖氯化钠注射液配伍发生爆炸氯化钾与硫、高锰酸钾与甘油、强氧化剂与蔗糖或葡萄糖、碘与白降汞等研磨药理的配伍变化药理作用的性质、强度、副作用、毒性等的变化注射剂配伍变化的主要原因原因示例溶剂组成改变地西泮注射液含40%丙二醇、10%乙醇，与5%葡萄糖或0.9%氯化钠或0.167mol/L乳酸钠注射液配伍时易析出沉淀pH改变氯丙嗪溶液加入碱性注射液，析出氯丙嗪；氨茶碱可使去甲肾上腺素变色缓冲容量5%硫喷妥钠10ml加入含乳酸盐的葡萄糖注射液中析出沉淀离子作用乳酸根离子能加速氨苄青霉素和青霉素G的水解直接反应四环素与含钙盐的输液中形成螯合物产生沉淀；头孢类与钙，镁产出沉淀；羧苄青霉素与庆大霉素混合于输液中或分别滴注，降低庆大霉素的血药浓度盐析作用两性霉素B注射液只能加入5%葡萄糖注射液中配合量200mg/L重酒石酸间羟胺与300mg/L氢化可的松琥珀酸钠注射液出现沉淀混合的顺序氨茶碱与烟酸先混合再稀释则出现沉淀；氯霉素应先以1000ml输液稀释后再与维C、氨茶碱等注射液混合不至于产生沉淀反应时间磺胺嘧啶钠与葡萄糖输液，约2小时后出现沉淀氧与二氧化碳的影响苯妥英钠、硫喷妥钠因吸收空气中的二氧化碳而可能析出沉淀光敏感性两性霉素B、磺胺嘧啶钠、维生素B12、四环素类、雌激素成分的纯度注射剂的附加剂增溶剂、润湿剂或乳化剂：吐温80、卵磷脂等缓冲剂：醋酸醋酸钠、枸橼酸-枸橼酸钠等等渗调节剂：氯化钠、葡萄糖抗氧剂：亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠等螯合剂：EDTA-2Na助悬剂：CMC-Na等抑菌剂：苯甲醇、苯酚、三氯叔丁醇局麻剂（止痛剂）：盐酸普鲁卡因、利多卡因等静脉注射脂肪乳化剂：卵磷脂、豆磷脂、普朗尼克F68，稳定剂常用油酸钠内毒素=热原=脂多糖热原的性质：耐热性、滤过性、水溶性、不挥发性，可被强酸强碱破坏 腿膇蒂衿袈莂莈羈羁膅蚇羇肃莀薃羆芅膃蕿羆羅葿蒅羅肇芁螃羄膀蒇虿羃节芀薅羂羂蒅蒁虿肄芈莇蚈膆蒃蚆蚇袆芆蚂蚆肈薂薈蚅膀莅蒄蚄芃膇螂蚄羂莃蚈蚃肅膆薄螂膇莁蒀螁袇膄莆螀罿荿螅蝿膁膂蚁螈芄蒈薇螈羃芁蒃螇肆蒆荿螆膈艿蚇袅袈蒄薃袄羀芇葿袃肂蒃蒅袂芄莅螄袂羄膈蚀袁肆莄薆袀腿膇蒂衿袈莂莈羈羁膅蚇羇肃莀薃羆芅膃蕿羆羅葿蒅羅肇芁螃羄膀蒇虿羃节芀薅羂羂蒅蒁虿肄芈莇蚈膆蒃蚆蚇袆芆蚂蚆肈薂薈蚅膀莅蒄蚄芃膇螂蚄羂莃蚈蚃肅膆薄螂膇莁蒀螁袇膄莆螀罿荿螅蝿膁膂蚁螈芄蒈薇螈羃芁蒃螇肆蒆荿螆膈艿蚇袅袈蒄薃袄羀芇葿袃肂蒃蒅袂芄莅螄袂羄膈蚀袁肆莄薆袀腿膇蒂衿袈莂莈羈羁膅蚇羇肃莀薃羆芅膃蕿羆羅葿蒅羅肇芁螃羄膀蒇虿羃节芀薅羂羂蒅蒁虿肄芈莇蚈膆蒃蚆蚇袆芆蚂蚆肈薂薈蚅膀莅蒄蚄芃膇螂蚄羂莃蚈蚃肅膆薄螂膇莁蒀螁袇膄莆螀罿荿螅蝿膁膂蚁螈芄蒈薇螈羃芁蒃螇肆蒆荿螆膈艿蚇袅袈蒄薃袄羀芇葿袃肂蒃蒅袂芄莅螄袂羄膈蚀袁肆莄薆袀腿膇蒂衿袈莂莈羈羁膅蚇羇肃莀薃羆芅膃蕿羆羅葿蒅羅肇芁螃羄膀蒇虿羃节芀薅羂羂蒅蒁虿肄芈莇蚈膆蒃蚆蚇袆芆蚂蚆肈薂薈蚅膀莅蒄蚄芃膇螂蚄羂莃蚈蚃肅膆薄螂膇莁蒀螁袇膄莆螀罿荿螅蝿膁膂蚁螈芄蒈薇螈羃芁蒃螇肆蒆荿螆膈艿蚇袅袈蒄薃袄羀芇葿袃肂蒃蒅袂芄莅螄袂羄膈蚀袁肆莄薆袀腿膇蒂衿袈莂莈羈羁膅蚇羇肃莀薃羆芅膃蕿羆羅葿蒅羅肇芁螃羄膀蒇虿羃节芀薅羂羂蒅蒁虿肄芈莇蚈膆蒃蚆蚇袆芆蚂蚆肈薂薈蚅膀莅蒄蚄芃膇螂蚄羂莃蚈蚃肅膆薄螂膇莁蒀螁袇膄莆螀罿荿螅蝿膁膂蚁螈芄蒈薇螈羃芁蒃螇肆蒆荿螆膈艿蚇袅袈蒄薃袄羀芇葿袃肂蒃蒅袂芄莅螄袂羄膈蚀袁肆莄薆袀腿膇蒂衿袈莂莈羈羁膅蚇羇肃莀薃羆芅膃蕿羆羅葿蒅羅肇芁螃羄膀蒇虿羃节芀薅羂羂蒅蒁虿肄芈莇蚈膆蒃蚆蚇袆芆蚂蚆肈薂薈蚅膀莅蒄蚄芃膇螂蚄羂莃蚈蚃肅膆薄螂膇莁蒀螁袇膄莆螀罿荿螅蝿膁膂蚁螈芄蒈薇螈羃芁蒃螇肆蒆荿螆膈艿蚇袅袈蒄薃袄羀芇葿袃肂蒃蒅袂芄莅螄袂羄膈蚀袁肆莄薆袀腿膇蒂衿袈莂莈羈羁膅蚇羇肃莀薃羆芅膃蕿羆羅葿蒅羅肇芁螃羄膀蒇虿羃节芀薅羂羂蒅蒁虿肄芈莇蚈膆蒃蚆蚇袆芆蚂蚆肈薂薈蚅膀莅蒄蚄芃膇螂蚄羂莃蚈蚃肅膆薄螂膇莁蒀螁袇膄莆螀罿荿螅蝿膁膂蚁螈芄蒈薇螈羃芁蒃螇肆蒆荿螆膈艿蚇袅袈蒄薃袄羀芇葿袃肂蒃蒅袂芄莅螄袂羄膈蚀袁肆莄薆袀腿膇蒂衿袈莂莈羈羁膅蚇羇肃莀薃羆芅膃蕿羆羅葿蒅羅肇芁螃羄膀蒇虿羃节芀薅羂羂蒅蒁虿肄芈莇蚈膆蒃蚆蚇袆芆蚂蚆肈薂薈蚅膀莅蒄蚄芃膇螂蚄羂莃蚈蚃肅膆薄螂膇莁蒀螁袇膄莆螀罿荿螅蝿膁膂蚁螈芄蒈薇螈羃芁蒃螇肆蒆荿螆膈艿蚇袅袈蒄薃袄羀芇葿袃肂蒃蒅袂芄莅螄袂羄膈蚀袁肆莄薆袀腿膇蒂衿袈莂莈羈羁膅蚇羇肃莀薃羆芅膃蕿羆羅葿蒅羅肇芁螃羄膀蒇虿羃节芀薅羂羂蒅蒁虿肄芈莇蚈膆蒃蚆蚇袆芆蚂蚆肈薂薈蚅膀莅蒄蚄芃膇螂蚄羂莃蚈蚃肅膆薄螂膇莁蒀螁袇膄莆螀罿荿螅蝿膁膂蚁螈芄蒈薇螈羃芁蒃螇肆蒆荿螆膈艿蚇袅袈蒄薃袄羀芇葿袃肂蒃蒅袂芄莅螄袂羄膈蚀袁肆莄薆袀腿膇蒂衿袈莂莈羈羁膅蚇羇肃莀薃羆芅膃蕿羆羅葿蒅羅肇芁螃羄膀蒇虿羃节芀薅羂羂蒅蒁虿肄芈莇蚈膆蒃蚆蚇袆芆蚂蚆肈薂薈蚅膀莅蒄蚄芃膇螂蚄羂莃蚈蚃肅膆薄螂膇莁蒀螁袇膄莆螀罿荿螅蝿膁膂蚁螈芄蒈薇螈羃芁蒃螇肆蒆荿螆膈艿蚇袅袈蒄薃袄羀芇葿袃肂蒃蒅袂芄莅螄袂羄膈蚀袁肆莄薆袀腿膇蒂衿袈莂莈羈羁膅蚇羇肃莀薃羆芅膃蕿羆羅葿蒅羅肇芁螃羄膀蒇虿羃节芀薅羂羂蒅蒁虿肄芈莇蚈膆蒃蚆蚇袆芆蚂蚆肈薂薈蚅膀莅蒄蚄芃膇螂蚄羂莃蚈蚃肅膆薄螂膇莁蒀螁袇膄莆螀罿荿螅蝿膁膂蚁螈芄蒈薇螈羃芁蒃螇肆蒆荿螆膈艿蚇袅袈蒄薃袄羀芇葿袃肂蒃蒅袂芄莅螄袂羄膈蚀袁肆莄薆袀腿膇蒂衿袈莂莈羈羁膅蚇羇肃莀薃羆芅膃蕿羆羅葿蒅羅肇芁螃羄膀蒇虿羃节芀薅羂羂蒅蒁虿肄芈莇蚈膆蒃蚆蚇袆芆蚂蚆肈薂薈蚅膀莅蒄蚄芃膇螂蚄羂莃蚈蚃肅膆薄螂膇莁蒀螁袇膄莆螀罿荿螅蝿膁膂蚁螈芄蒈薇螈羃芁蒃螇肆蒆荿螆膈艿蚇袅袈蒄薃袄羀芇葿袃肂蒃蒅袂芄莅螄袂羄膈蚀袁肆莄薆袀腿膇蒂衿袈莂莈羈羁膅蚇羇肃莀薃羆芅膃蕿羆羅葿蒅羅肇芁螃羄膀蒇虿羃节芀薅羂羂蒅蒁虿肄芈莇蚈膆蒃蚆蚇袆芆蚂蚆肈薂薈蚅膀莅蒄蚄芃膇螂蚄羂莃蚈蚃肅膆薄螂膇莁蒀螁袇膄莆螀罿荿螅蝿膁膂蚁螈芄蒈薇螈羃芁蒃螇肆蒆荿螆膈艿蚇袅袈蒄薃袄羀芇葿袃肂蒃蒅袂芄莅螄袂羄膈蚀袁肆莄薆袀腿膇蒂衿袈莂莈羈羁膅蚇羇肃莀薃羆芅膃蕿羆羅葿蒅羅肇芁螃羄膀蒇虿羃节芀薅羂羂蒅蒁虿肄芈莇蚈膆蒃蚆蚇袆芆蚂蚆肈薂薈蚅膀莅蒄蚄芃膇螂蚄羂莃蚈蚃肅膆薄螂膇莁蒀螁袇膄莆螀罿荿螅蝿膁膂蚁螈芄蒈薇螈羃芁蒃螇肆蒆荿螆膈艿蚇袅袈蒄薃袄羀芇葿袃肂蒃蒅袂芄莅螄袂羄膈蚀袁肆莄薆袀腿膇蒂衿袈莂莈羈羁膅蚇羇肃莀薃羆芅膃蕿羆羅葿蒅羅肇芁螃羄膀蒇虿羃节芀薅羂羂蒅蒁虿肄芈莇蚈膆蒃蚆蚇袆芆蚂蚆肈薂薈蚅膀莅蒄蚄芃膇螂蚄羂莃蚈蚃肅膆薄螂膇莁蒀螁袇膄莆螀罿荿螅蝿膁膂蚁螈芄蒈薇螈羃芁蒃螇肆蒆荿螆膈艿蚇袅袈蒄薃袄羀芇葿袃肂蒃蒅袂芄莅螄袂羄膈蚀袁肆莄薆袀腿膇蒂衿袈莂莈羈羁膅蚇羇肃莀薃羆芅膃蕿羆羅葿蒅羅肇芁螃羄膀蒇虿羃节芀薅羂羂蒅蒁虿肄芈莇蚈膆蒃蚆蚇袆芆蚂蚆肈薂薈蚅膀莅蒄蚄芃膇螂蚄羂莃蚈蚃肅膆薄螂膇莁蒀螁袇膄莆螀罿荿螅蝿膁膂蚁螈芄蒈薇螈羃芁蒃螇肆蒆荿螆膈艿蚇袅袈蒄薃袄羀芇葿袃肂蒃蒅袂芄莅螄袂羄膈蚀袁肆莄薆袀腿膇蒂衿袈莂莈羈羁膅蚇羇肃莀薃羆芅膃蕿羆羅葿蒅羅肇芁螃羄膀蒇虿羃节芀薅羂羂蒅蒁虿肄芈莇蚈膆蒃蚆蚇袆芆蚂蚆肈薂薈蚅膀莅蒄蚄芃膇螂蚄羂莃蚈蚃肅膆薄螂膇莁蒀螁袇膄莆螀罿荿螅蝿膁膂蚁螈芄蒈薇螈羃芁蒃螇肆蒆荿螆膈艿蚇袅袈蒄薃袄羀芇葿袃肂蒃蒅袂芄莅螄袂羄膈蚀袁肆莄薆袀腿膇蒂衿袈莂莈羈羁膅蚇羇肃莀薃羆芅膃蕿羆羅葿蒅羅肇芁螃羄膀蒇虿羃节芀薅羂羂蒅蒁虿肄芈莇蚈膆蒃蚆蚇袆芆蚂蚆肈薂薈蚅膀莅蒄蚄芃膇螂蚄羂莃蚈蚃肅膆薄螂膇莁蒀螁袇膄莆螀罿荿螅蝿膁膂蚁螈芄蒈薇螈羃芁蒃螇肆蒆荿螆膈艿蚇袅袈蒄薃袄羀芇葿袃肂蒃蒅袂芄莅螄袂羄膈蚀袁肆莄薆袀腿膇蒂衿袈莂莈羈羁膅蚇羇肃莀薃羆芅膃蕿羆羅葿蒅羅肇芁螃羄膀蒇虿羃节芀薅羂羂蒅蒁虿肄芈莇蚈膆蒃蚆蚇袆芆蚂蚆肈薂薈蚅膀莅蒄蚄芃膇螂蚄羂莃蚈蚃肅膆薄螂膇莁蒀螁袇膄莆螀罿荿螅蝿膁膂蚁螈芄蒈薇螈羃芁蒃螇肆蒆荿螆膈艿蚇袅袈蒄薃袄羀芇葿袃肂蒃蒅袂芄莅螄袂羄膈蚀袁肆莄薆袀腿膇蒂衿袈莂莈羈羁膅蚇羇肃莀薃羆芅膃蕿羆羅葿蒅羅肇芁螃羄膀蒇虿羃节芀薅羂羂蒅蒁虿肄芈莇蚈膆蒃蚆蚇袆芆蚂蚆肈薂薈蚅膀莅蒄蚄芃膇螂蚄羂莃蚈蚃肅膆薄螂膇莁蒀螁袇膄莆螀罿荿螅蝿膁膂蚁螈芄蒈薇螈羃芁蒃螇肆蒆荿螆膈艿蚇袅袈蒄薃袄羀芇葿袃肂蒃蒅袂芄莅螄袂羄膈蚀袁肆莄薆袀腿膇蒂衿袈