中药饮片gmp认证的政策及我省中药饮片生产企业的现状

中药饮片GMP认证的政策及我省中药饮片生产企业的现状 广东省药品监督管理局 安全监管处 二OO五年五月,一、实施中药饮片GMP工作的背景 二、实施中药饮片GMP工作的重要性 三、实施中药饮片GMP的法律、法规 四、我省中药饮片生产企业的现状,一、实施中药饮片GMP工作的背景,中药饮片是什么？,中药饮片概念： 是指中药材通过净制、切制或炮制操作，制成一定规格的饮片，以适应医疗要求及调配、制剂的需要。,中药饮片国情：,一、中药材：1、质量参差不齐，质量不稳定；2、农药残留、重金属、含硫量等超标；3、伪品代替真品，制假严重；4、标准不统一、炮制不规范；5、法律法规需要完善。,中药饮片国情：,一、中药饮片：1、生产环境恶劣，设备落后；2、企业人才严重不足；3、生产管理落后；4、市场不规范；5、检验标准及手段落后；6、质量、疗效不稳定；7、消费者信心及医疗方向转变。,(一）社会背景,自从2004年7月1日，我国生产的药品制剂均在通过GMP认证的条件下生产的产品，产品的质量有质的提高。实施中药饮片GMP生产条件成熟，对GMP生产管理意识有深刻的基础。,(一）社会背景,实施GMP法规健全、生产监管和规范生产管理的要求往前移。随着药品GMP的全面实施，中药饮片GMP认证是医药发展的必然要求，人民大众用药安全有效的必然要求。,(二）法规修订背景1982年，中国医药工业公司制订的药品生产管理规范（试行稿）1984年，中国医药工业公司修订药品生产管理规范1988年，卫生部颁布药品生产质量管理规范1992年，卫生部第27号令颁布药品生产质量管理规范（1992年修订）,(二）法规修订背景 1999年6月18日，国家药品监督管理局第9号令发布药品生产质量管理规范（1998年修订）1999年6月19日，国家药品监督管理局印发药品生产质量管理规范（1998年修订）附录（国药管安1999168号）发布药品GMP认证检查评定标准（225条）,(二）法规修订背景,2003年1月30日 国家食品药品监督管理局印发中药饮片、医用氧GMP补充规定（国药监安200340号），作为 药品生产质量管理规范（1998年修订）的附录 2004年10月26日 国家食品药品监督管理局印发中药饮片GMP认证检查项目（国食药监安2004514号）,二、实施中药饮片GMP工作的重要性,（一）实施GMP认证的根本目的在于确保药品质量和药品的安全有效 实施GMP三重目标:1、减少人为差错到最低限度；2、防止中药饮片受到污染、交叉污染和混淆；3、建立中药饮片全过程的质量保证体系（QAS），确保中药饮片质量。,（一）实施GMP认证的根本目的在于确保药品质量和药品的安全有效,推行GMP的目的在于确保在药品生产的各个环节有法规、原则、制度、规程加以约束，从而确保药品的质量及安全性。换句话说也就是药品生产过程中的隐患（交叉污染和产品混淆）是无法依靠对成品的检验来预防的，必须对药品生产全过程进行控制。实施GMP认证就是保证生产出质量均一的符合国家或省级的质量标准的产品。,（一）实施GMP认证的根本目的在于确保药品质量和药品的安全有效,目的：1、保证中药饮片质量安全、有效；2、增强国内外市场竞争力；3、规范中药饮片的生产和市场管理；4、提高中药饮片生产和管理水平。,（二）实施GMP就是生产过程管理,体现文件管理全面性 GMP的四个一切：一切行为有规范、记录、复核、监控。 体现在GMP的动态管理上 过程监控 验证/再验证 不断修订规程 始终如一的培训、教育、达到知识的增值。,（三）实施GMP是中药现代化的重要环节,2002年国家科技部、国家计委、国家经贸委、卫生部、药品监管局、知识产权局、中医药局、中科院联合制订中药现代化发展纲要(2002年至2010年) 中药现代化发展的战略目标。 A）坚持“继承创新、跨越发展”的方针，依靠科技进步和技术创新，构筑国家现代中药创新体系。,（三）实施GMP是中药现代化的重要环节,中药现代化发展的战略目标。 B)制订和完善现代中药标准和规范，开发一批疗效确切的中药创新产品，突破一批中药研究开发和产业关键技术，形成具有市场竞争优势的现代中药产业。 C)保持我国中医药科技的优势地位，实现传统中药产业向现代中药产业的跨越，为国民经济和社会发展及人类健康做出贡献。,（三）实施GMP是中药现代化的重要环节,重点工作任务标准化建设 A)加强中药材规范化种植和中药饮片炮制规范研究，建立中药材和中药饮片的质量标准及有害物质限量标准，全面提高中药材和中药饮片的质量。加强常用中药化学对照品研究，建立国家中药标准物质库。,（三）实施GMP是中药现代化的重要环节,重点工作任务标准化建设 B)加强符合中药特点的科学、量化的中药质量控制技术研究，提高中成药、中药饮片(包括配方颗粒)、中药新药等的质量控制水平。以中药注射剂为重点，逐步扩大指纹图谱等多种方法在中药质量控制中的应用。,（三）实施GMP是中药现代化的重要环节,重点工作任务标准化建设 C)大力推行和实施中药材生产质量管理规范、药品生产质量管理规范、药品非临床研究质量管理规范、药品临床试验管理规范和药品经营质量管理规范，规范中药研究、开发、生产和流通过程，不断提高中药行业的标准化水平。,穿心莲种植过程,整地、施基肥,播种,间苗或移栽,灌溉、追肥,中耕除草,田间管理,病虫害防治,采收,（三）实施GMP是中药现代化的重要环节,中药饮片GMP生产是中药工程现代化不可缺少的重要环节。GMP生产是生产管理规范化。产品质量标准化、均一化、重现性化。,（四）实施GMP有利于提高药品生产企业的市场竞争力 药品生产企业通过GMP认证后，国家会对企业在产品定价、委托加工以及采购招标等多各方面获得国家的优惠政策扶持，极大的提高了企业的竞争力。,（五） 实施GMP有利于提高药品生产企业整体技术水平，实现管理的标准化和规范化 通过实施GMP工作，加大了对硬件设施的投入，促进了企业生产技术水平的提高。 另一方面，GMP管理的最大特点是重视对药品生产全过程管理。同时管理强调标准化和规范化。是实现中药现代化的重要措施之一。,三、实施中药饮片GMP法律、法规,（一）中华人民共和国药品管理法 2001年中华人民共和国主席令第45号,第十条第二款之规定： 中药饮片必须按照国家药品标准炮制；国家药品标准没有规定的，必须按照省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门制定的炮制规范炮制。省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门制定的炮制规范应当报国务院药品监督管理部门备案。,（一）中华人民共和国药品管理法 2001年中华人民共和国主席令第45号,第十二条之规定 药品生产企业必须对其生产的药品进行质量检验；不符合国家药品标准或者不按照省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门制定的中药饮片炮制规范炮制的，不得出厂。,（一）中华人民共和国药品管理法 2001年中华人民共和国主席令第45号,第六十八之规定 药品监督管理部门条应当按照规定，依据药品生产质量管理规范，对经其认证合格的药品生产企业进行认证后的跟踪检查。,（一）中华人民共和国药品管理法 2001年中华人民共和国主席令第45号,第九十四条之规定 药品监督管理部门违反本法规定，有下列行为的，由其上级主管机关或者监察机关责令收回违法发给的证书，对直接负责的主管人员和其他直接责任人员依法给予行政处分；构成犯罪的，依法追究刑事责任。 对不符合药品生产质量管理规范的企业发给有关规范的认证证书的，或者对取得认证证书的企业未按照规定履行跟踪检查的责任，对不符合认证条件的企业未依法责任其改正或者撤消其认证证书的。,（一）中华人民共和国药品管理法 2001年中华人民共和国主席令第45号,第一百零二条规定药品的含义是： 药品，是指用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能并规定有适应症或者功能主治、用法和用量的物质，包括中药材、中药饮片、中成药、化学原料药及其制剂、抗生素、生化药品、放射性药品、血清、疫苗、血液制品和诊断药品等。,（二）中华人民共和国药品管理法实施条例 2002年 中华人民共和国国务院令第360号,第五条之规定 省级以上人民政府药品监督管理部门应当按照药品生产质量管理规范和国务院药品监督管理部门规定的实施办法和实施步骤，组织对药品生产企业的认证工作；符合药品生产质量管理规范的，发给认证证书。其中，生产注射剂、放射性药品和国务院药品监督管理部门规定的生物制品的药品生产企业的认证工作，由国务院药品监督管理部门负责。,二）中华人民共和国药品管理法实施条例 2002年 中华人民共和国国务院令第360号,第七条之规定 国务院药品监督管理部门应当设立药品生产质量管理规范认证检查员库。药品生产质量管理规范认证检查员必须符合国务院药品监督管理部门规定的条件。进行药品生产质量管理规范认证，必须按照国务院药品监督管理部门的规定，从药品生产质量管理规范认证检查员库中随机抽取认证检查员组成认证检查组进行认证检查。,（二）中华人民共和国药品管理法实施条例 2002年 中华人民共和国国务院令第360号,第九条 药品生产企业生产药品所使用的原料药，必须具有国务院药品监督管理部门核发的药品批准文号或者进口药品注册证书、医药产品注册证书；但是，未实施批准文号管理的中药材、中药饮片除外。,（二）中华人民共和国药品管理法实施条例 2002年 中华人民共和国国务院令第360号,第四十五条 生产中药饮片，应当选用与药品性质相适应的包装材料和容器；包装不符合规定的中药饮片，不得销售。中药饮片包装必须印有或者贴有标签。 中药饮片的标签必须注明品名、规格、产地、生产企业、产品批号、生产日期，实施批准文号管理的中药饮片还必须注明药品批准文号。,（二）中华人民共和国药品管理法实施条例 2002年 中华人民共和国国务院令第360号,第七十一条 生产没有国家药品标准的中药饮片，不符合省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门制定的炮制规范的；医疗机构不按照省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门批准的标准配制制剂的，依照药品管理法第七十五条的规定给予处罚。,（二）中华人民共和国药品管理法实施条例 2002年 中华人民共和国国务院令第360号,药品管理法第七十五条 药品生产企业未按规定实施药品生产质量管理规范的，给予警告。责令限期改正，逾期不改正的，责令停产整顿，并处五千元以上二万元以下罚款，情节严重的，吊销药品生产许可证。,（三） 药品生产质量管理规范、 中药饮片GMP补充规定,中药饮片补充规定作为 药品生产质量管理规范（1998年修订）的附录印发的，两者是中药饮片全面实施GMP的规范。,药品生产质量管理规范（1998年修订）1999年 国家局局令第9号,内容共14章， 从12方面作详述 结构与人员 文件 厂房与设施 生产管理 设备 质量管理 物料 产品销售与收回 卫生 投诉与不良反应报告 验证 自检,中药饮片补充规定和认证检查项目,中药饮片补充规定内容共36条,认证检查项目有111项，根据中药饮片生产的特殊性作出具体要求：人员： a)生产和质量管理部门负责人，应具有中医药专业大专以上学历，并具有3年以上实际工作经验。 b)从事药材炮制操作人员应具有中药炮制专业知识和实际操作技能。,中药饮片补充规定和认证检查项目,人员： c)从事质量检验的人员应具有检验理论知识，掌握相关质量标准和实际操作技能，并具有经验鉴别能力。 d)从事仓储保管、养护人员应掌握中药材、中药 饮片贮存养护知识与技能。,中药饮片补充规定和认证检查项目,厂房与设施 a)厂房与设施应按生产工艺流程合理布局，并设置与其生产规模相适应的净制、切制、炮炙等操作间。 b)净制、切制、炮炙等操作间应有相应的通风、除尘、除烟、排湿、降温等设施。 c)筛选、切制、粉碎等易产尘的操作间应安装捕吸尘等设施。,中药饮片补充规定和认证检查项目,物料管理 a） 购入的中药材应有详细的记录，包装上应有明显标签，注明品名、规格、数量、产地、来源、采收（初加工）日期等，毒性药材等有特殊要求的药材外包装上应有明显的规定标志。 b）生产所用的中药材，应按质量标准购入，其产地应相对稳定。 c）中药饮片包装必须印有或者贴有标签，注明品名、规格、产地、生产企业、产品批号、生产日期d等。,中药饮片补充规定和认证检查项目,生产和质量管理： a）生产过程中关键工序应进行设备验证和工艺验证。 b） 中药饮片批号应以同一批中药材在同一连续生产周期生产一定数量的相对均质的中药饮片为一批。,中药饮片补充规定和认证检查项目,生产和质量管理： c）中药材经净选后不得直接接触地面。不同的中药材不得在一起洗涤。 d）生产用水的质量标准应不低于饮用水标准。中药材的浸润应做到药透水尽。炮制后的中药饮片不得露天干燥。,中药饮片补充规定和认证检查项目,毒性药材生产管理 a)毒性药材等有特殊要求的饮片生产应符合国家有关规定，并有专用设备及生产线。 b)购入的毒性药材等有特殊要求的药材外包装上应有明显的规定标志。,中药饮片补充规定和认证检查项目,毒性药材生产管理 c)毒性药材等有特殊要求的药材生产操作应有防止交叉污染的特殊措施。 d)质量管理部门应对毒性药材等有特殊要求的药材炮制全过程进行有效监控。,中药饮片补充规定和认证检查项目,环保要求 生产过程中产生的废气、废水、粉尘等是否经处理后排放并符合国家环保要求。并由当地具有环境检验、监测资质的单位出具符合要求的相关证明文件。,中药饮片补充规定和认证检查项目,其它：直接入药净药材直接口服的中药饮片 a）直接口服的中药饮片的粉碎、过筛、内包装等生产厂房应符合洁净区要求。如，直接服用田七粉等。 b）直接入药的净药材和干膏配料、粉碎、过筛、内包装等生产厂房的门窗应能密闭，有良好的通风、除尘等设施，人员、物料进出及生产操作应参照洁净区管理。（药品生产质量管理规范附录7之3）如，银黄颗粒剂的金银花粉和黄芩粉,（四）推进中药饮片等类别药品监督实施GMP工作 国食药监安2004514号）,中药饮片GMP认证的时限等提出具体要求 a）时限：自2008年1月1日起，所有中药饮片生产企业必须在符合GMP的条件下生产 ，未在规定期限内达到GMP要求并取得药品GMP证书中药饮片生产企业一律停止生产。,（四）推进中药饮片等类别药品监督实施GMP工作 国食药监安2004514号）,b）认证范围：企业申报中药饮片认证的范围应注明含毒性饮片、含直接服用饮片及相应的炮制范围，包括净制、切制、炒制、炙制、煅制、蒸制等。 c）认证部门：自2005年1月1日起，省级药监部门负责对辖区内的中药饮片生产企业的GMP认证工作。,（四）关于加强中药饮片包装监督管理的通知 国食药监办2003358号,生产中药饮片，应选用与药品性质相适应及符合药品质量要求的包装材料和容器。中药饮片的标签必须印有或者贴有标签。中药饮片的标签注明品名、规格、产地、生产企业、产品批号、生产日期。实施批准文号管理的中药饮片还必须注明批准文号。中药饮片在发运过程中必须要有包装。每件包装上必须注明品名、产地、日期、调出单位等，并附有质量合格的标志。,（五） 药品生产质量管理规范认证管理办法,中药饮片认证申报资料共12项 1、药品GMP认证申请书（一式二份）。 2、药品生产许可证（正、副本）和企业法人营业执照复印件。,申报资料,3、药品生产管理和质量管理自查情况（包括企业概况及历史沿革情况、生产和质量管理情况、前次认证缺陷项目的改正情况）。 4、药品生产企业组织机构图（注明各部门名称、相互关系、部门负责人）,申报资料,5、药品生产企业负责人、部门负责人简历（包括学历证明和职称证明）；依法经过资格认定的药学及相关专业技术人员、工程技术人员、技术工人登记表,并标明所在部门及岗位；高、中、初级技术人员占全体员工的比例情况表。 6、药品生产企业生产范围全部剂型和品种表；申请认证范围品种表（注明常年生产品种），包括执行的标准、炮制方法等。7、药品生产企业周围环境图、总平面布置图、仓储平面布置图、质量检验场所平面布置图。,申报资料,8、药品生产车间概况及工艺布局平面图（包括更衣室、盥洗间、人流和物流通道、气闸等，并标明人、物流向和空气洁净度等级）；空气净化系统的送风、回风、排风平面布置图；工艺设备平面布置图。9、申请认证剂型或品种的工艺流程图，并注明主要过程控制点及控制项目。,申报资料,10、药品生产企业（车间）的关键工序、主要设备、制水系统及空气净化系统的验证情况；检验仪器、仪表、衡器校验情况。11、药品生产企业（车间）生产管理、质量管理文件目录。12、环保部门对企业排放的废水、废气检测合格的证明文件，消防部门GMP厂房验收合格证明文件复印件。,（六）国家药品监督管理局对认证工 作提出的16字方针,统一标准 规范监督 保证质量 促进发展,统一标准,统一标准统一时限统一人员统一公告：国家药品监管局在本网站和中国医药报同时发布药品GMP认证公告 统一证书（格式）,规范监督,1、实行事前公告审查制度 ： 凡经SDA或PDA认证通过的药品GMP认证企业，在向企业发放药品GMP证书前，均由国家药品监管局预先在本网站向社会发布“药品GMP认证审查公告”。公告发布10日后，对无异议的企业，由SDA在SDA网站和中国医药报同时发布“药品GMP认证公告”，并由SDA或PDA颁发药品GMP证书；对有异议的企业，国家药品监管局将组织调查，在调查期间暂缓发布公告和颁发药品GMP证书 。,规范监督,1、实行事前公告审查制度 ： 国家药品监管局将组织对各省（区、市）药品监管局认证工作进行检查和指导。 “药品GMP认证审查公告”定期发布，每月1日和15日发布两次（遇有节假日顺延）。 各省（区、市）药品监管局将已通过本省（区、市）GMP认证的企业情况（包括企业名称、证书编号、认证范围、现场检查时间、审批日期、检查员名单等）及时报国家药品监管局安全监管司，以便统一发布公告。,规范监督,2、实施监督检查制度： 国家药品监管局将组织对各省（区、市）药品监管局认证工作进行检查和指导。 省局也将根据情况派员对现场检查进行监督 。,检查组选派,人员选派：药品GMP认证检查组成员从广东省的国家药品GMP认证检查员库的人员中随机选派（信息中心已设计了随机选派软件），但须回避检查员所在地地级以上市行政区域内的药品GMP认证检查；省药品监管局根据药品GMP认证工作的需要，可临时聘任有关方面的专家担任药品GMP认证检查员省药品监管局可视检查需要派员监督现场检查工作,现场检查现场检查时，检查组应首先听取企业所在地地级以上市药品监督管理部门对被检查企业日常监管的情况介绍；现场检查结束后，检查组应向企业所在地地级以上市药品监督管理部门通报GMP现场检查情况现场检查实行组长负责制。如遇有争议问题，由检查组组长协调提出解决办法，并书面报省药品监管局；如调整检查方案，需报省药品监管局同意,现场检查如发现有违反药品管理法等相关法律、法规行为的，检查员及观察员必须按法定程序查实、取证，移交所在地药品监督管理部门按法定程序处理，并报省药品监管局,现场检查不符合药品GMP认证标准的处理,由省药品监管局向被检查企业发限期改正通知书，责令限期改正，限期改正的时限为6个月。企业在期限内改正完毕，提交改正报告，符合要求的，由省药品监管局选派检查组再次进行现场检查。 经再次现场检查，不符合药品GMP认证标准的，不予通过药品GMP认证，省药品监管局向被检查企业发认证不合格通知书 。,四、我省中药饮片生产企业的现状,（一）我省中药饮片生产企业的产业结构,我省取得药品生产许可证的中药饮片厂共约120家，其中大型饮片厂约14家，其余均为中小型饮片厂家。在所有的饮片企业当中，60%集中在珠江三角洲，95%为民营或股份制企业，国有成份占很少比例。单类生产的企业有12家(包括单生产参茸的企业3家,单生产西洋参的企业7家,单生产鹿茸的企业1家, 单生产化橘红的企业1家)；生产毒性饮片企业有6家。,（一）我省中药饮片生产企业的产业结构,目前我省停产和正在改造的中药饮片生产企业还有20余家。据2003年统计资料，我省的中药饮片产值约1.8亿元人民币（不包括原药材的购销），平均每家生产饮片产值约一百多万元，普遍效益较低。,（一）我省中药饮片生产企业的产业结构,目前我省最大的中药饮片生产企业是广东康美药业股份有限公司，是我省唯一大型的中药饮片生产企业，年生产加工中药饮片达到700吨。也是首批通过国家GMP认证的中药饮片生产企业。,中药饮片生产企业认证的基本情况,我国约800 家中药饮片生产企业，通过认证的有 69 家 我省有120 家中药饮片生产企业，1家中药饮片生产企业通过国家认证。2家中药饮片生产企业通过我局的现场认证检查，目前正进入认证审查公告阶段。,（二）我省中药饮片生产企业的生产状况,我省中药饮片生产企业的固定资产普遍不高，部分生产车间很多使用旧式厂房，设备落后