骨髓增生异常综合征MDS诊断治疗

1,11,骨髓增生异常综合征治疗,2,21,IPSS-R2012,RevisedInternationalPrognosticScoringSystemIPSS-R,_,2,3,31,IPSS3种细胞遗传学预后亚型血细胞减少系数4种危险度分层,_,3,4,41,IPSS-R（2012）5种细胞遗传学预后亚型细化血细胞减少程度5种危险度分层,_,4,5,51,存在问题年龄一般状况血清铁LDH水平生存期有关，与转白无关,_,5,6,61,_,IPSSLowInt-1Int-2High,6,7,71,不同危险度实施分层治疗是MDS治疗的主导思想,_,7,8,81,支持治疗为主,输血治疗祛铁治疗抗感染治疗促造血治疗来那度胺（5q-）,降低MDS克隆负荷,去甲基化治疗去乙酰化治疗化疗造血干细胞移植,中高危组MDS,低危组MDS,IPSS/WPSS,年龄,机体状况,9,91,输成分血,祛铁,抗感染,促造血,支持治疗,对抗真菌、细菌、病毒的感染,祛铁剂：去铁胺去铁斯若等当红细胞输注量达到20-30U时须祛铁治疗,缓解贫血症状改善严重血小板减少及其引起的出血可能进行移植的患者输注照射过的红细胞,EPO、G-CSF、IL-11、TPO,10,101,具有5q-核型异常的MDS患者,有反应继续应用来那度胺逐渐减至维持剂量,无反应其他治疗方法,有症状的贫血,有症状的贫血,11,111,成分,机制,用法,沙利度胺的类似物，4-氨基-戊二酰亚胺类似物,抗血管生成改善骨髓微环境对于恶性克隆的细胞毒作用,10mg/天，28天一个疗程10mg/天，21天，28天一个疗程,预示来那度胺疗效较好的因素,3-4级骨髓抑制低龄MDS病程短输血需求较低出现治疗相关血小板减少,12,121,具有5q-的患者,不具有5q-的患者,67%患者获得脱离输血45%患者获得分子遗传学CR脱离RBC输注的平均持续时间-2.2年,26%患者获得脱离输血反应持续时间-41周疗效差于5q-患者,来那度胺,来那度胺作用于5q-MDS患者可发挥直接的清除恶性克隆的效应；而对于不具有5q-的低危MDS患者可能通过改变骨髓微环境发挥作用，疗效不如5q-患者。,RazaA,ReevesJA,FeldmanEJ,etal.Blood,2008,111:86-93,13,131,环形铁粒幼细胞500mU/ml,对免疫抑制治疗的敏感性较好,尤其是年龄小于60岁的Low/Int-1患者,或骨髓低增生、表达HLA-DR15及有PNH克隆者,ATG,CsA,对免疫抑制治疗的敏感性不好,5-氮杂胞苷、地西他滨或雷利度胺,仍无反应,HSCT或临床试验,GreenbergPL,AttarE,BennettJM,etal.JNatlComprCancNetw.2011Jan;9(1):30-56.,有症状的贫血,17,171,EPO+G-CSF,有反应,减量至维持剂量,无反应,5-氮杂胞苷、地西他滨或临床试验,仍无反应,HSCT或临床试验,GreenbergPL,AttarE,BennettJM,etal.JNatlComprCancNetw.2011Jan;9(1):30-56.,18,181,血小板减少粒细胞减少,5-氮杂胞苷、地西他滨或临床试验,仍无反应,IST或HSCT或临床试验,促血小板生成的新药Romiplostim(罗米司亭)作用于血小板生成素(TPO)受体的肽体蛋白Eltrombopag(艾曲波帕)TPO受体激动剂治疗MDS初见疗效，临床试验正在进行中,19,191,年龄一般情况并发症其他如经济、心理因素等,20,201,能耐受高强度治疗者,有无相合供体,HSCT,大剂量化疗,如复发,5-氮杂胞苷、地西他滨或其他（如临床试验）,有,无,5-氮杂胞苷、地西他滨,临床试验,或,或,GreenbergPL,AttarE,BennettJM,etal.JNatlComprCancNetw.2011Jan;9(1):30-56.,21,211,不能耐受高强度治疗者,5-氮杂胞苷、地西他滨,如无反应或复发,对症支持治疗或临床试验,GreenbergPL,AttarE,BennettJM,etal.JNatlComprCancNetw.2011Jan;9(1):30-56.,22,221,地西他滨,给药方案常规方案(FDAapproved)15mg/m2iv3hrQ8h3d,repeatcycleevery6weeksMDAnderson对地西他滨剂量方案的研究标准剂量（目前常用）5天:20mg/m2iv1hrQd5d,repeatcycleevery4weeksTobeapprovedbyFDA低剂量3天:20mg/m2sc1hrQd3d适用于低危MDS，对于输血依赖的改善十分显著高剂量10天:20mg/m2iv1hrQd10d对于AML疗效较好，但毒性较大,23,231,适用人群IPSS评分中危-2和高危的初治、复治MDS，包括原发性和继发性MDS出现缓解的时间及特点2-3疗程，中位时间1.7个月最先出现的是血小板的改善，血红蛋白较慢（3-4个月）获得CR所需疗程数多数为2-3疗程4疗程后仍未获得任何改善（PR、mCR或HI）者很少获得CR出现缓解者持续治疗的时间尚未知，目前最长为3年不良反应粒细胞减少性发热较为多见血小板减少抗生素预处理可有效减少感染率及死亡率,24,241,疗效影响因素是否为初治患者疗程数是否足够缓解与否对于生存期的影响缓解者较未缓解者具有明显的生存优势获得血液学改善者较未出现改善者生存期长复发后的治疗非维持期复发使用原方案继续维持治疗维持期复发换用另一种去甲基化药物或氯伐他滨、小剂量阿糖胞苷等,25,251,新的治疗选择,克罗拉滨(Clofarabine)嘌呤类似物单药治疗MDS的另一个选择有研究将其用于治疗61例高危MDS及AML其中52%患者曾经接受过去甲基化药物治疗总CR率为30%，去甲基化治疗失败者CR率为13%,26,261,新的治疗选择,Ezatiostat(TLK199)谷胱甘肽-S转移酶P1-1抑制剂用于治疗低危MDS口服每日剂量200mg-6000mg，共7天，21天一个疗程血液学改善率为38%常见副反应：胃肠道副作用临床期试验正在研究进一步优化的给药方案,27,271,EPO、G-SCFTPO受体激动剂去甲基化药物,造血生长因子去乙酰化酶抑制剂CD33单抗,多药联用的联合方案,治疗前瞻,以来那度胺为基础联合应用,在去甲基化药物基础上联合应用,28,281,_,国产注射用阿扎胞苷临床试验,28,29,291,_,阿扎胞苷（azacitidine）,中文别名：5-氮杂胞苷英文名称：5-azacytidine,5-azacitidine，U-18,496，NSC-102816化学名：4-氨基-1-D-呋喃核糖-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮分子式：C8H12N4O5分子量：244.21适应症：骨髓增生异常综合征(MDS)慢性粒单核细胞白血病(CMML)急性粒细胞白血病(AML)药理：DNA甲基转移酶抑制剂(DNA低甲基化),29,30,301,_,治疗方案,每日一次皮下注射75mg/m2/day阿扎胞苷，持续7天，4周为一个周期。给药第6个周期后，判断疗效，若受试者血液学疗效为CR、PR或HI并且安全性方面符合要求：继续用药18个周期。(从入组至出组最长用药为24个周期)若未达到上述疗效标准，则受试终止研究药物，进入停药后的随访期。停止用药：失访、撤回知情同意、死亡、不良事件、疾病进展、违反方案。,30,31,311,_,具体情况：阿扎胞苷临床试验2014年春节后在全国范围内陆续启动，截止目前全国共入组35例；其中四例用药超过三个周期，可初判疗效,31,32,321,_,血红蛋白（Hgb）,32,33,331,_,中性粒细胞（ANC）,33,34,341,_,血小板（PLT）,34,35,351,_,骨髓原始细胞,35,36,361,造血干细胞移植,2013-05-25,36,37,371,Whatwecare?,移植前化疗,预处理方案,37,38,381,38,39,391,研究内容,39,40,401,一、MDS患者年龄对移植的影响,年龄已经成为影响造血干细胞移植的决定性因素之一，TRM、RR往往随年龄增加而增加。Sierra等对452例MDS患者行allo-HSCT，结果年轻患者DFS明显高于年龄较大的患者，45岁(137例)患者仅为33。,40,41,411,在CIBMTR研究中心，分析了1995年到2005年共1,080例MDS患者接受RICHCT。结果显示：年龄并不影响TRM，复发，无复发生存率（RFS），或总生存（OS）。值得注意的是，没有前瞻性的对比研究，并且入选患者可能存在选择上的偏差。,然而，随着减低剂量的预处理方案的应用，特别是对于老年患者的移植结果有了明显的改善。,41,42,421,二、MDS患者移植的时机,2002年Deeg等试验结果显示：疾病早期阶段进行移植效果好，IPSS低危组患者移植后无复发，高危组复发率达到42%；3年生存率IPSS低危组达80%，而高危组低于30%。提出了IPSS评分为中危-2及高危的患者应尽可能在诊断早期接受移植；中危-1以下者如伴有预后差的细胞遗传学改变、严重的多系血细胞减少或输血依赖者应将异基因造血干细胞移植作为首选。,42,43,431,二、MDS患者移植的时机,部分学者认为，无论何种疾病状态，MDS患者应于确诊后3-12个月行移植治疗,推迟移植时间会增加复发率RR及TRM。BiolBIoodMarrowTransplant,2007,13:454-462,Culter认为高危患者应在确诊后尽快移植,而低危患者可推迟移植时间，将移植推迟到白血病转化前进行可以得到最长的生存预期。,Blood,2004,104:579585.,43,44,441,二、MDS患者移植的时机,上述结果是在这些患者接受其他治疗（如目前广泛应用的氮杂核苷类药物）前得到的，因此，Garcia-Manero提出下列问题：（1）有没有一部分低危患者可以从早期移植中获益？（2）在allo-HSCT前最佳的治疗方案是什么？（3）是否应该考虑allo-HSCT后维持治疗？（4）有没有一部分患者不能从allo-HSCT中获益？另外，该学者认为，Cutler等试验中低危组allo-HSCT生存率没有改善的主要原因是allo-HSCT早期相关死亡率。因此，需识别出预后差的那部分低危患者，并早期进行移植。该研究还存在另一个缺点，移植病例历时十数年，随着移植技术的改进，近期移植的的患者总体预后好，影响了总体结果的准确性。,44,45,451,二、MDS患者移植的时机,目前，越来越多的研究结果支持MDS低危/中危-1患者越早移植获益更多的观点。Bernasconi等提出：低危/中危-1患者接受移植越早，可能受益更多：低危/中危-1患者应争取在被异体免疫致敏出现新的染色体异常、进行性加重的血细胞减少导致严重的感染以及铁超负荷、重要脏器功能衰竭出现之前、进展为更高IPSS危度时实施allo-HSCT。还有研究提出，诊断之后1年之内即接受移植的患者移植相关死亡率显著低于延迟移植的患者，无病生存率亦显著高于后者.,45,46,461,移植后血象变化,三、移植前是否行诱导化疗,有研究者认为化疗后获得CR者行移植治疗疗效优于未达CR者。Castro-Malaspina等对49例MDS患者行allo-HSCT治疗，其中36例高危患者移植前接受化疗，结果移植前达CRl或部分缓解、移植前未接受化疗、化疗后未缓解或复发三组患者移植后3年DFS分别为50、15、0。,46,47,471,2013-05-25,Deeg报道：74名AML患者及22名MDS患者的HCT的结果。患者分为为完全缓解，外周血无原始细胞；或骨髓中疾病活动而外周血中无原始细胞；或为骨髓中疾病活动，外周血中有原始细胞组，结果三组有显著统计学差异。,三、移植前是否行诱导化疗,47,48,481,有人认为移植前诱导化疗产生的毒副作用可能会延续至移植后，增加TRM，无益于降低移植后患者的RR。Dran等及日本学者Nakai等的研究也得出相同结论。,Scott等回顾性比较了33例移植前经诱导化疗达CR及92例将alIo-HSCT作为初始治疗的高危MDS患者的疗效差异。结果移植前接受诱导化疗的患者3年DFS低于未化疗组(13：26)，其RR高于未化疗组(53：31)。,三、移植前是否行诱导化疗,但多数研究表明，移植前诱导化疗不能改善MDS患者的DFS。,48,49,491,四、造血干细胞的来源,PBSCTvs.BMT,PBSCT与BMT相比造血恢复和免疫重建快，不增加急性移植物抗宿主病（GVHD）的发生，但增加慢性GVHD的发生,可提高一些高危患者的生存率。,不同来源的HSC移植后会产生不同的GVL作用，对于高危MDS患者，外周血干细胞移植(PBSCT)较骨髓干细胞移植(BMT)更能降低RR及TRM,49,50,501,虽然PBSCT组慢性GVHD(cGVHD)发生率增加(58:46%).但PBSCT组的TRM明显降低，PBSCT组3年DFS优于BMT组(50：39)。,Guardila等回顾性比较了a1lo-PBSCT(132例)和alIo-BMT(102例)治疗MDS患者的疗效差异，结果PBSCT组比BMT组患者移植后造血恢复快，中性粒细胞及血小板减少时间缩短4-12d，PBSCT组治疗失败率(移植后疾病未缓解或复发)明显低于BMT组(13：38)，两组患者急性GVHD(aGVHD)发生率相近。,四、造血干细胞的来源,50,51,511,PBSCT组较好的疗效可能与粒细胞集落刺激因子(G-CSF)增强了GVL作用有关。因此MDS患者在行alIo-HSCT治疗时可能更适合采用PBSCT。,四、造血干细胞的来源,51,52,521,51清髓性预处理方案,五、预处理方案的选择,年轻患者及一般情况较好的年龄较大的患者都应首选清髓性预处理方案，以获得最大的GVL作用而降低移植后RR。,常用的方案即经典的预处理方案为：白消安(Bu)+环磷酰胺(Cy)、Cy+全身照射(TBI)、Bu+TBI等，联合或不联合T细胞去除(TCD)。Moil等以TBI联合大剂量阿糖胞苷(HD-Ara-C)及G-CSF为预处理方案对22例高危MDS患者行allo-HSCT。结果移植后患者3年OS、DFS、TRM分别为76.7,72.2,11.1%。,52,53,531,51清髓性预处理方案,五、预处理方案的选择,Kim等回顾性比较了Cy-TBI(13例)和Bu-TBI(18例)预处理方案的疗效差异，结果显示Cy-TBI组患者3年DFS优于Bu-TBI组(53.9：38.1)，GVHD发生率及RR均明显低于Bu-TBI组。,但多数研究者认为对于MDS患者，TBI的毒副作用大，而Bu-Cy方案可以降低aGVHD发生率、RR，从而提高DFS。,SerminHematol,2008,5:49-59.,53,54,541,Bu-cy,Bu-cy,Bu-TBI,Cy-TBI,进行Bu的血药浓度监测，使其浓度控制在600-900ng/ml。,未监测Bu浓度,(8例),(15例),(11例),(16例),五、预处理方案的选择,结果16例Bu血药浓度稳定的患者3年DFS达63，3年TRM、RR分别为28、12，明显优于其他各种方案，包括未监测Bu浓度,Deeg等以多种预处理方案对50例MDS患者行allo-HSCT,54,55,551,五、预处理方案的选择,在Castro-Malaspina等的报道中，Bu-cy预处理方案Cy-TBI(317例)、（128例）高于TBI-Bu-Cy(65例)移植后3年DFS而121例行TCD患者移植后DFS与未行TCD组无明显差异。,因此MDS患者可能更适合应用Bu-Cy方案预处理。,55,56,561,5.2减低强度预处理方案,五、预处理方案的选择,清髓性预处理虽然可以降低RR，但患者移植后TRM较高，多数文献报道可达28-54，减低强度预处理(RIC)可以避免中性粒细胞完全缺乏，从而降低了TRM及严重感染的发生，使占MDS患者多数的年龄较大的患者也能耐受allo-HSCT。近年来，RIC方案在allo-HSCT治疗MDS中的应用备受关注。具体方案大多以氟达拉滨(Flud)联合低剂量TBI或烷化剂如Cy、Bu、美法仑(Mel)等，一些方案常联合TCD或抗胸腺球蛋白(ATG)或抗CD52单克隆抗体，以减少aGVHD的发生，究竟何种方案更具优势，目前尚无定论。,56,57,571