儿童白血病,我们如何去认识

儿童白血病，我们如何去认识,安徽医科大学第二附属医院儿科 王宁玲,概 述,白血病是骨髓中一系造血细胞出现克隆性扩增而不受控制地增生，破坏正常造血系统，并由血液输送到各器官和组织，引起各种症状。白血病的病因尚未完全清楚。小儿白血病各型比例：急淋 75%;急非淋ANLL 20%;慢粒 5%,小儿白血病的流行病学,年发病率3/10万-4/10万全国年发病数16,000-20,000例全年可以发病春、秋有一个发病高峰,小儿恶性肿瘤63.25%,小儿白血病36.75%,病因和发病机制,现在研究表明，白血病的形成是多重性打击产生，患者的基因改变与外来因素的影响如病毒、辐射等，对骨髓细胞造成破坏，从而产生一异常的克隆，细胞不能分化、成熟，而呈现不受控制地生长。,基因转变 超过70%的儿童白血病出现某种的染色体转变，如费城染色体； 一般相信并非从父母遗传，因为大多数家族成员并没有同样的基因转变；,单卵双胎中一个孩子在1岁前患白血病，另一个孩子患病率高达50%；一些遗传性染色体转变的疾病，如21-三体综合征白血病的出现机会比正常人高达10倍以上；,环境因素强烈的辐射能引起白血病，如二战时日本原子弹爆炸附近生存者患白血病机会大大增加；孕妇在孕早期接受放射检查，出生后患肿瘤的机会增加5倍；但在生后接受放射诊断检查，至今尚无证据能引起儿童白血病；,目前较热门讨论-电磁辐射是否引起白血病？一些化学物质和药物可以对DNA产生破坏，导致基因突变，如烷化剂、拓扑异构酶抑制药、苯、杀虫剂、重金属和除虫剂等，在临床已有很多报告。,病毒感染病毒感染是否与儿童白血病有确切关系，目前尚无定论。成人的T细胞白血病与人类T细胞白血病病毒有关系，但在儿童白血病无此发现。,免疫功能缺陷一些先天性免疫缺陷症，如伴湿疹和血小板减少综合征（WAS）、先天性无丙球血症容易患白血病。当一些突变的细胞产生，而免疫系统不能将其清除，这些不受控制的细胞便不停地生长，从而发展成白血病。,儿童白血病临床鉴别诊断,以血小板减少起病者需与ITP鉴别免疫性血小板减少症（ITP）是儿童时期最常见的出血性疾病，其特点是自发性出血、血小板减少、出血时间延长和血块收缩不良，常见于感染和预防接种后。儿童ITP多为自限性过程，治疗的目的主要为防止严重的出血，而不是提高血小板至正常值。,ITP的诊断是排他性的临床表现主要是皮肤出血点、瘀斑，严重者可出现粘膜出血甚至内脏出血除非合并感染，一般不会出现发热白细胞的计数一般正常，也可以轻-中度升高，白细胞分类与前驱感染有关临床一般无贫血，贫血与出血成正相关,以淋巴结、肝脾肿大起病者要注意与传染性单核细胞增多症鉴别传染性单核细胞增多症（IM）：是一种单核-巨噬系统急性增生性疾病，在小儿时期常见。90%以上由EBV引起，其他5%-10%称为类传染性单核细胞增多症。,病毒进入口腔后，在咽部淋巴组织内繁殖复制，继而进入血流产生病毒血症，主要累及全身淋巴组织及具有淋巴细胞的组织与内脏。临床以发热、淋巴结肿大、咽峡炎、肝脾肿大和皮疹为主要特征，还可累及神经系统、消化系统、心脏、眼部和泌尿系统。,血常规：WBC升高、淋巴细胞和单核细胞升高，一般无贫血，血小板可以正常或减低。异型淋巴细胞超过10%T淋巴细胞亚群显示CD4/CD8倒置。,以骨痛和关节痛起病者要注意和幼年型类风湿性关节炎鉴别幼年特发型关节炎是儿童时期常见的风湿性疾病，常见全身型、多关节型和少关节型。全身型有时需与儿童白血病相鉴别。,每日发热至少2周以上，伴有关节炎短暂的、非固定的红斑样皮疹淋巴结肿大肝脾肿大浆膜炎，如胸膜炎或心包炎等,鉴别要点肝脾大小、和质地血常规：白细胞数升高、中性升高为主，轻度贫血，血小板正常或升高；白血病者淋巴或单核为主，贫血明显，血小板减少白血病：LDH2倍以上升高,我们如何认识儿童白血病,观点1：儿童急性淋巴细胞白血病 是一类可治愈的恶性肿瘤规范的治疗是建立在准确的MICM分型基础之上的。只有综合MICM分型及其它预后因素，准确判断危险度，进行不同强度的治疗，才能获得好的疗效。,MICM的含义,M 骨髓细胞学+细胞化学染色I 免疫学分型：已成为研究急性白血病的常规手段，为传统形态学和细胞化学检查的必要补充。可以了解白血病细胞的来源和类型、分化阶段。因此免疫分型对诊断、治疗强度和预后都有重要意义。,MICM的含义,C 细胞遗传学：白血病的染色体可分为两类，染色体数目异常和染色体核型异常。染色体的异常可引起基因的结构、表达异常，这些异常可能引起致癌基因的表达和（或）抑癌基因的失活，从而产生癌变细胞。不同染色体核型对治疗方案和预后也不同。,MICM的含义,M 分子遗传学：可对细胞遗传学检查做进一步补充。目前常用于白血病诊断的技术包括聚合酶链反应（PCR）和荧光原位杂交（FISH)。PCR分析技术较敏感，可测异变细胞低至10-4或更少。FISH技术利用不同的探针检测不同的染色体断裂点和融合点，更精确。,小儿白血病治疗进展,结果 ALL ANLL CR率 95%以上 80% 5年EFS 80%以上 60%,如何提高儿童白血病的治愈率？,达80-90%,%？,儿童ALL的预后主要取决,诊断的准确性分层诊断治疗的合理性克服合并症的能力患儿及家庭对医疗措施的依从性（取决于家庭的经济文化背景和医疗措施的可依从性）,MICM分层诊断,儿童白血病从遗传分子生物学到临床分型和临床表现，都表现有高度不均一性，同一临床类型的病人对同一治疗方案的反应存在很大的个体差异。越来越强调个体化治疗。但不是随性治疗。必须进行MICM分层诊断。,预后危险因素,初诊时的年龄 小于1岁和大于10岁为预后不良因素诊断是外周血白血病数超过5-10万为预后不良因素免疫分型B细胞型较T细胞型预后良好染色体核型 超二倍体比亚二倍体预后良好t(12;21)预后良好，t(9;22)预后不良治疗反应：早期治疗反应好则预后良好,分层诊断,ALL-LR 低危型ALLALL-MR 中危型ALLALL-HR 高危型ALL,分层治疗,根据危险度分层的采取化疗方案治疗目标诱导缓解、长期治愈治疗原则分层治疗多药联合早期连续强烈化疗髓外白血病防治规范的随访和管理,我们如何认识儿童白血病,观点2：儿童白血病并非必 需要做造血干细胞移植 1、低危型和中危型白血病可以通过联合化疗达到治愈目标。 2、只有高危型白血病需要选择造血干细胞移植。,儿童ALL治疗方案回顾,单药治疗期： 上世纪50年代初开始单药或单药序贯治疗儿童ALL如长春新碱、泼尼松和巯嘌呤等，CR率不超过40%、5年EFS几乎为零。VP治疗期： 70年代后期采用联合化疗如V(C)P等，CR率可达70-90%，5年EFS低于20%。,儿童ALL治疗方案回顾,强烈治疗期 80年代起采用强烈化疗方案如DNR、LAsp、环磷酰胺、阿糖胞苷，甚至去甲氧柔红霉素等，组成四联如VDLP、COAP、VLP+IDA等，以及表鬼臼毒素的应用使CR达95以上，长期生存率也有了明显提高，5年EFS率达7080。 但同时由于强化疗造成骨髓抑制、免疫抑制，导致严重感染及严重器官损害，增加了化疗并发症的发生和相关死亡率和继发第二肿瘤的发生率，一定程度上降低了总生存率，并影响患者生存质量。,儿童ALL治疗方案回顾,危险度分层指导下联合化疗期 90年代末，伴随着小儿ALL-MICM分型进展及对ALL危险因素认识的深入，儿童ALL总体化疗效果取得明显改善，其治疗目标不但使患儿获得缓解和长期生存，而且还要使他们能高质量地生活。,儿童ALL治疗方案回顾,在以MICM分型结合患儿治疗反应与MRD检测确定ALL危险度的前提下，按分型选择合理的化疗药物配伍，采取合适的化疗强度，既要防止化疗不足所致的复发，又要避免化疗过度引发的毒副作用，是现代儿童ALL诱导缓解治疗方案设计的理念。,未来研究方向,儿童白血病治疗的前景依赖于从分子水平上揭示发病机制和阐明宿主药物遗传学因素。对ALL精确的分子学分型、并确定影响白血病疗效和毒性的