羧酸及其酯类药物的分析.ppt

,羧酸,芳酸,分子结构中含有取代苯基的一类羧酸化合物,一、结构分析,1.水杨酸类,水杨酸（钠）,阿司匹林,对氨基水杨酸（钠）,双水杨酯,贝诺酯,2.苯甲酸类,苯甲酸,羟苯乙酯,丙磺舒,1,2,氯贝丁酯,布洛芬,3.其他芳酸类药物,氯贝丁酯,布洛芬,特点,均有苯环、羧酸或其酯,除了酸性基团外，各自具有本身的官能团,分子中苯环、羧酸和取代基的相互影响，使芳酸的酸性强度各有不同,水杨酸类和苯甲酸类结构中的羧基直接与苯环相连,二、理化性质,（一）物理性质,（2）溶解性游离芳酸类药物几乎不溶于水，易溶于有机溶剂；芳酸碱金属盐及其它盐易溶于水，难溶于有机溶剂。,（1）固体具有一定的熔点,（二）化学性质,1.芳酸具游离羧基，呈酸性，其pKa在36之间，属中等强度的酸或弱酸；,邻位取代间位、对位取代，尤其是邻位取代了酚羟基，由于形成分子内氢健，酸性大为增强,-X、-NO2、-OH等吸电子取代基存在使酸性增强,-CH3、-NH2等斥电子取代基存在使酸性减弱,2.芳酸碱金属盐易溶于水，水解，溶液呈碱性，但碱性太弱，所以其含量测定方法为双相滴定法或非水碱量法。,3.芳酸酯可水解，利用其水解得到酸和醇的性质可进行鉴别；利用芳酸酯水解定量消耗氢氧化钠的性质，芳酸酯类药物可用水解后剩余滴定法测定含量；芳酸酯类药物还应检查因水解而引入的特殊杂质。,5.紫外红外吸收,4.取代芳酸类药物可利用其取代基的性质进行鉴别和含量测定。如具有酚羟基的药物可用FeCl3反应鉴别；具芳伯氨基的药物可用重氮化偶合反应鉴别、亚硝酸钠滴定法测定含量。,6.色谱法制剂分析,一、与三氯化铁反应：,具酚羟基或水解后能产生酚羟基的药物,水杨酸,紫堇色,阿司匹林,加热,水解,FeCl3,紫堇色,对氨基水杨酸钠,H+,FeCl3,紫红色,水杨酸类,苯甲酸类,布洛芬,直接：水杨酸、对氨基水杨酸钠、双水杨酯、水杨酸二乙胺、酚磺乙胺、对乙酰氨基酚,间接：阿司匹林、贝诺酯,二、水解反应,三、重氮化偶合反应,芳香第一胺类鉴别反应具芳伯氨基或潜在芳伯氨基的药物,贝诺酯,橙红色,四、分解产物的反应,苯甲酸盐,五、磺酰基反应丙磺舒,六、UV,七、IR,（1）规定一定浓度药物的max和min（2）规定一定浓度药物的max及其吸光度或吸收系数。（3）规定一定浓度药物的max及在两波长处的吸光度比值。（4）规定供试药物和其对照品在相同条件下测得的UV应一致。,1、阿司匹林中水杨酸的检查,2、对氨基水杨酸钠中间氨基酚的检查,SA,炽灼残渣,苯酚,易碳化物,重金属,阿司匹林,阿司匹林,溶液的澄清度,阿司匹林中水杨酸的检查,杂质来源原料残存（生产过程中乙酰化不完全）、水解产生（贮存过程中水解产生）,其他杂质：乙酰水杨酸酐（ASAN）、乙酰水杨酰水杨酸（ASSA）、水杨酰水杨酸（SSA）,检查方法,对照法反应原理三氯化铁反应限量原料：0.1%；阿司匹林片：0.3%；阿司匹林肠溶片：1.5%；阿司匹林栓：1.0%（HPLC法）,对氨基水杨酸钠中间氨基酚的检查,1）杂质来源原料残存、脱羧产生,2）检查方法含量测定法（双相滴定法）,对氨基水杨酸钠,利用对氨基水杨酸钠不溶于乙醚，间氨基酚溶于乙醚的性质，使二者分离后，在乙醚中加水适量，用盐酸滴定，控制盐酸滴定液体积以控制间氨基酚限量。,芳酸类药物的含量测定方法有,酸碱滴定法双相滴定法亚硝酸钠滴定法紫外分光光度法HPLC法等.,一、酸碱滴定法,1.直接滴定法pKa36,0.4g,20ml,3d,0.1mol/L,30不褪粉红色,阿司匹林取本品约0.4g，精密称定，加中性乙醇（对酚酞指示液显中性）20ml，溶解后，加酚酞指示液3滴，用氢氧化钠滴定液（0.1mo1/L）滴定。每lml的氢氧化钠滴定液（0.1mo1/L）相当于18.02mg的C9H8O4。,中性乙醇：溶解供试品防止酯水解。“中性”是对中和法所用的指示剂而言目的：扣除乙醇中酸的影响。,讨论,优点：简便、快速缺点：酯键水解干扰（不断搅拌、快速滴定）酸性杂质干扰（如水杨酸）适用范围：不能用于含水杨酸过高或制剂分析，只能用于合格原料药的含量测定,2.水解后剩余滴定法,酯的一般含量测定方法,USP（24）方法：取本品约1.5g，精密称定,加入氢氧化钠滴定液（0.5mo1/L）50.0m1，混合，缓缓煮沸10min，放冷，加酚酞指示液，用硫酸滴定液（0.25mo1/L）滴定剩余的氢氧化钠，并将滴定结果用空白试验校正。每1ml的氢氧化钠滴定液（0.5mol/l）相当于45.04mg的C9H8O4。,阿司匹林,水解：,剩余滴定：,2NaOH（过量）H2SO4Na2SO42H2O,消除了酯键水解的干扰,3.两步滴定法,阿司匹林片、阿司匹林肠溶片氯贝丁酯,第一步中和,第二步水解后剩余滴定,水解：,剩余滴定：,2NaOH（过量）H2SO4Na2SO42H2O反应摩尔比为11本法消除了酸性杂质的干扰，降低了酯键水解的干扰,片剂含量测定结果的计算,剩余滴定法,二、双相滴定法,芳酸碱金属盐,如苯甲酸钠ChP(2010),溶剂：水乙醚,原理,乙醚相,COONa,COONa,COOH,注意：强力振摇，醚层水洗,Ch.P2010用于苯甲酸钠的测定苯甲酸钠为芳酸碱金属盐，易溶于水；苯甲酸不溶于水，不利于终点的正确判断因此，利用苯甲酸能溶于有机溶剂的性质，采用双相滴定法,取本品1.5g，精密称定，置分液漏斗中，加水25m1、乙醚50ml及甲基指示液2滴，用盐酸滴定液（0.5mo1/L）滴定，随滴随振摇，至水层显橙红色，分取水层，置具塞锥形瓶中，乙醚层用水5ml洗涤，洗液并入锥形瓶中,加乙醚20m1，继续用盐酸滴定液（0.5mo1/L)滴定，随滴定随振摇，至水层显持续的橙红色。每1ml的盐酸滴定液（0.5mol/L）相当于72.06mg的C7H5NaO2。,优点：消除了反应产物的干扰,方法,三、亚硝酸钠滴定法具芳伯氨基或潜在芳伯氨基（芳酰氨基水解