胃癌化疗在日本的现状.ppt

,胃癌化疗在日本的现状,HiroyaTakiuchi,MD大医院阪医学院附属医院,既往的III期临床研究(JCOG9205),JCOG9205,既往的III期研究(JCOG9205),胃癌：旧一代,胃癌治疗的新药,S-1CPT-11紫杉醇多西紫杉醇,F-b-Ala,神经毒性,胃肠道毒性,骨髓毒性,5-FU,抗肿瘤活性,DPD,替加氟,CDHP,OPRT,Oxo,抑制,抑制,在日本广泛用于进展期胃癌治疗的口服型氟脲嘧啶类药物.由替加氟（Tegafur）,吉美嘧啶（CDHP）和奥替拉西（Oxo）三种成分按照分子摩尔比1:0.4:1组成的口服剂型在两个独立的II期研究中观察到高达44-49%的缓解率和良好的毒性耐受1,2,1:YSakataetal.EurJCancer1998;34:1715-17202:WKoizumietal.Oncology2000;58:191-7,S-1:背景,Boku,JClinOncol1999,CPT+CDDP:疗效结果,JCOG99125-FUvs.CPT-11+CDDPvs.S-1,对于进展期胃癌，尚未确立标准的化疗方案.在我们既往的III期研究中(JCOG9205),5-FU+CDDP的联合方案与5-FU单药比较未能显示出生存获益.(Ohtsu,JClinOncol2003)S-1(口服的氟脲嘧啶类药物)单药和CPT-11+CDDP的联合方案均在II期研究中显示出令人鼓舞的疗效和可耐受的毒性.(Sakata,EurJCancer1998;Koizumi,Oncology2000;Boku,JClinOncol1999),JCOG9912:背景,5-FUci800mg/m2,持续静脉滴注,days1-5q4wks,CPT-11+CDDPCPT-1170mg/m2,div,days1毒性轻微,RR,TTF,NHS和PFS等结果可喜几乎所有亚组的生存期都较5-FU持续静滴组延长CPT-11+CDDP对生存期的改善与5-FU持续静滴比较并未显示出优势;导致治疗失败的毒性较多,RR,TTF,NHS和PFS等结果可喜在靶病灶（）的亚组中，生存期较5-Fu持续静滴组延长，在靶病灶()和腹膜转移(+)的亚组中结果不佳S-1可以作为不能切除或者复发性胃癌患者的标准化疗方案,ASCO2007,Boku(Abstract4513),SPIRITS试验S-1vs.S-1+CDDP,S-1+CDDPI/II研究1),S-140-60mgBIDfor3wks,Day1,Day8,Day15,Day22,Day29,Day36,CDDP60mg/m2onDay8,S-1,S-1剂量取决于患者体表面积(BSA)BSA1.25:40mgBID1.25-1.50:50mgBID1.50-BSA:60mgBID,1:WKoizumietal.BrJCancer2003;89:2207-2212,背景:S-1+CDDP,SPIRITS研究设计,S-1+CDDPS-140mg-60mg/m2,po,bid,days1-21CDDP60mg/m2,day8q5wks,S-1S-140mg-60mg/m2,po,bid,days1-28q6wks,随机,S-1,S-1,CDDPday8,首要终点目标:总生存期次要终点目标:PFSTTF有效率安全性,总有效率,标准:RECIST(院外评审回顾),Fishers确切概率检验p值:0.0018,KoizumiW,etal:LancetOncology2008,无进展生存期,Logrankp值：0.0001HR：0.567(95%CI：0.437-0.734),预期可能性(%),月,KoizumiW,etal:LancetOncology2008,至治疗失败时间,Logrankp值：0.0089HR：0.699(95%CI：0.536-0.912),预期可能性(%),月,KoizumiW,etal:LancetOncology2008,总生存期,Logrankp值：0.0366HR：0.774(95%CI：0.608-0.985),预期可能性(%),月,KoizumiW,etal:LancetOncology2008,药物不良反应-1,KoizumiW,etal:LancetOncology2008,药物不良反应-2,KoizumiW,etal:LancetOncology2008,SPIRITS研究:总结,S-1+CDDP的总生存期优于S-1单药S-1的中位生存期11.0个月，S-1+CDDP的中位生存期13.0个月S-1+CDDP耐受良好，未观察到治疗相关性死亡S-1+CDDP方案可以作为进展期胃癌的一线标准治疗方案,红色区域:FPvs.S-1+CDDP(FLAGS:进行中)黄色区域:S-1vs.S-1+CDDP(SPIRITS),在不久的将来，S-1+CDDP治疗进展期胃癌的临床特性将更为明晰,未来的方向:S-1+CDDP,GC0301/TOP002-S-1vs.S-1+CPT-11-,肿瘤组织表达TS和DPD可以作为对一项5-FU敏感的因素通过抑制肿瘤性DPD来增强5-FU的抗肿瘤活性(DPD抑制性氟脲嘧啶类药物的发展)DIFS-1联合DIF和细胞毒药物（CPT11和紫杉类）化疗来克服肿瘤对5-FU的耐药性(与调节TS表达有关),CPT-11(紫杉类)+S-1,CDHP（吉美嘧啶）,S-1的成分之一,可以抑制肿瘤性DPD的活性、增强5-FU的抗瘤效力S-1对不论低DPD活性还是高DPD活性的人类肿瘤均有效不过,S-1对TS高表达的人类移植瘤的抗瘤活性仍很低,如何通过与其它药物联合来克服肿瘤细胞对5-FU的耐药性.,CPT-11(紫杉烷)S-1,5-FU与CPT-11联合使用(相互作用):协同毒性体外研究:Guichardetal,Int.J.Cancer,73,729-734,1997.Biochem.Pharmacol.55,667-676,1998.Pavillardetal,Biochem.Pharmacol.56,1315-1322,1998.Mansetal,Eur.J.Cancer,35,1851-1861,1999.体内研究:Caoetal,CancerRes.60,3717-3721,2000.Satohetal,J.Exp.Therapeu.Oncol.2,42-46,2002.,不过，尚无5-FU联合CPT-11对TS高表达肿瘤有效的报道,CPT-11+S-1,S-1,8.3mg/kg(14days);CPT-11,40mg/kg(Day1and8)*:P0.01(IUTtest),AZ-521,4-1-ST,0,2,4,6,8,10,0,5,10,15,RTV(Mean+SD),Control,S-1,S-1/CPT-11,CPT-11,*,RTV(Mean+SD),14.5,TGI(%),40.4,60.9,12,*,20,41.2,TGI(%),38.3,59.9,*,*,*,S-1和CPT-11对TS高表达的4-1-ST和AZ-521裸鼠人胃癌移植瘤的抗瘤作用：,Takiuchi,etal.GastrointestinalCancerResearch,2007,肿瘤4-1-STAZ521酶对照组CPT-11对照组CPT-11(75mg/kg/wkx2)(75mg/kg/wkx2)TS2.1630.2811.3750.184*0.6220.0950.0820.019*DPD2.220.271.840.3478.1012.5953.8715.40*OPRT8.1190.6637.5990.8066.6490.7724.7260.600*TP1.0110.0181.1680.1570.1150.0300.1030.025RNR2.0300.9753.0761.1830.4830.2820.6600.099TK15.281.9015.293.4131.103.7535.976.86,N=5*,*:P0.05andP0.01(Dunnettstest),CPT-11对4-1-ST和AZ521人胃癌移植瘤5-FU代谢酶活性的抑制作用,Takiuchi,etal.GastrointestinalCancerResearch,2007,剂量NTS活性*%ofcontrol(mg/kg)(pmol/mgSD),对照组30.9940.188100.02030.5260.11852.74030.2920.08829.36030.2140.05421.4对照组50.6220.095100.07550.0820.01913.2,第1天和第8天给予CPT11.第9天切除移植瘤.*FdUMP结合检验,CPT-11对AZ-521人胃癌移植瘤TS活性的剂量依赖性作用,Takiuchi,etal.GastrointestinalCancerResearch,2007,S-180mg/m2/day口服连续21天，休息14天.CPT-11每周期第1天和第15天静脉输注，起始剂量40mg/m2/day,逐渐加量至60,80,100或120mg/m2直至出现剂量限制性毒性.,大阪胃肠癌症化疗研究组,-OGSG0002-,CPT-11+S-1方案的I/II研究,大阪胃肠癌症化疗研究组,-OGSG0002-,CPT-11+S-1的I/II期研究,S-1+CPT-11S-180mg/m2/day口服3周，休息2周CPT-1180mg/m2,day1,15,S-1S-180mg/m2/day口服4周，休息2周,随机,S-1,S-1,CPT-11,研究设计,CPT-11,#持续治疗直至疾病进展,进展期/复发(接受过辅助化疗)/复发(未接受过辅助化疗)(2)PS0/PS1/PS2(3)研究机构,有效率(RECIST),326例病人中的187例,至治疗失败时间(TTF),总生存期,GC0301/TOP002:结论,采用RECIST评价的患者中，S-1单药组有效率为26.9%,IRI-S组为41.5%,两者具有统计学显著差异（p0.035）.两组的毒性均可耐受。尽管IRI-S组比S-1单药组中位生存期（MST）延长了2.3个月，但总生存期（OS）并未显示出具有统计学显著差异的优势.鉴于两组中有68例（22）患者因生存时间的延长出乎意料而接受了审查，其后的随访需要更为精准以确认总生存期。,OGSG-0402-S-1/CPT-11vs.S-1/TXL-,S-1早饭和晚饭后口服，连用14天，休息7天为一周期.紫杉醇静脉输注第1天和第8天.,-OGSG0105-,大阪胃肠癌症化疗研究组,-OGSG0105-,中位生存期=13.9个月,1年生存率=57.6%,大阪胃肠癌症化疗研究组,OGSG0402研究计划,S-1+CPTS-140mg-60mg/m2,po,bid,days1-21CPT80mg/m2,day1总生存期,分层log-rank检验:P=0.57,HR=1.03(0.77-1.37),生存比例,辅助化疗-N-SAS-GC总生存期次要终点目标;无复发生存期S-1安全性,ACTS-GCS-1用于胃癌的辅助化疗研究,ACTS-GCS-1用于胃癌的辅助化疗研究,总生存期-全部随机-,ACTS-GCS-1用于胃癌的辅助化疗研究,无复发生存期-全部随机-,ACTS-GCS-1用于胃癌的辅助化疗研究,总生存期-期-,ACTS-GCS-1用于胃癌的辅助化疗研究,总生存期-A期-,ACTS-GCS-1用于胃癌的辅助化疗研究,总生存期-B期-,0,1,2,3,4,5,0,50,100,总生存期(%),(年),HR=0.730.45-1.18p=0.1