糖皮质激素的常见不良反应.ppt

糖皮质激素的常见不良反应,主要内容,糖皮质激素发展史糖皮质激素的结构、作用及作用机制糖皮质激素的常见不良反应及注意事项糖皮质激素的临床应用原则,1855年，英国医生ThomasAddison及其同事报导了Addisons病。1920s年，认识到肾上腺皮质激素的存在和重要性。1942年化学家们从肾上腺皮质中提取了28种甾体化合物，其中包括氢化可的松和可的松。1949年Hench首先用它治疗RA并获得神奇效果。1950年后，通过对天然皮质激素的化学修饰，产生了各种不同的合成糖皮质激素用于临床。,糖皮质激素的临床应用史,糖皮质激素的认识过程,50年代对照试验表明糖皮质激素疗效肯定,副作用巨大60-70年代糖皮质激素应用谨慎,能不用则不用80-90年代新的用药方法(早期迅速减量,长期小剂量维持)近来新认识,尽管它在临床应用已近半个世纪，关于它的风险和效益的争论一直持续不断。,主要内容,糖皮质激素发展史糖皮质激素的结构、作用及作用机制糖皮质激素的常见不良反应及注意事项糖皮质激素的临床应用原则,肾上腺皮质激素,肾上腺皮质激素肾上腺皮质细胞合成激素的总称。调节负反馈主要受下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴(HPA)调节。,球状带,束状带,网状带,性激素,糖皮质激素氢化可的松,盐皮质激素醛固酮,肾上腺皮质激素的基本结构,构效关系（1）C3的酮基，C4-5的双键及C20的羰基是保持生理功能所必须的基团；（2）糖皮质激素的C17上有-OH，C11上有=O或-OH；（3）盐皮质激素的C17上无-OH，C11上无=O或有O与C18相联；,（4）C1-2有双键或C6引入-CH3则抗炎作用增强,水盐代谢降低。如泼尼松龙；（5）C9引入-F，C16引入-CH3或-OH则抗炎作用更强，水盐代谢更弱。如地塞米松、曲安西龙。（6）C6,C9同时引入-F，抗炎作用和水盐代谢作用都明显。如氟轻松。,分类,按来源：,天然：可的松，氢化可的松人工合成：泼尼松，泼尼松龙，地塞米松曲安西龙，倍他米松，氟轻松等,按作用时间长短：,短效：可的松，氢化可的松8-12小时中效：泼尼松，泼尼松龙，曲安西龙12-36小时长效：地塞米松，倍他米松作36-54小时,可的松C11位羟化,糖皮质激素活性,内源性糖皮质激素,外源性糖皮质激素,糖皮质激素活性4盐皮质激素活性0.8,C1=C2双键结构,无需肝脏活化,亲脂性增加糖皮质活性20盐皮质活性0,糖皮质活性盐皮质活性,亲脂性增加糖皮质活性5盐皮质活性0.5,常用糖皮质激素类药物的比较,药代动力学,脂溶性高，口服注射均可吸收，化学结构微小变化，显著影响吸收率；可从皮肤、眼、肺等局部吸收全身作用；蛋白结合率90%（80%与皮质激素转运球蛋白CBG），10%是游离的。肝病时CBG，作用；肾病时，蛋白排出，CBG，游离型，作用,生理效应：影响物质代谢,药理作用：抗炎、免疫抑制,糖皮质激素生理作用,允许作用：GCS对有些组织细胞无直接效应，但可给其他激素发挥作用创造有利条件，称为允许作用。如GCS可增强儿茶酚胺的血管收缩作用和胰高血糖素的血糖升高作用。应激情况对代谢的四大影响：升糖，解蛋，分脂，保钠,糖皮质激素是机体主要的升糖激素之一刺激肝脏葡萄糖异生抑制多种外周组织的葡萄糖利用刺激肝糖原合成来促进糖原异生增加肝糖原、肌糖原含量减慢葡萄糖分解为CO2的氧化过程减少机体组织对葡萄糖的利用,糖皮质激素的生理作用糖代谢,糖皮质激素过多时，出现类固醇性糖尿病；糖皮质激素缺乏时则发生低血糖。,糖皮质激素促进蛋白质的分解代谢，抑制蛋白质的合成，导致负氮平衡长期过量的糖皮质激素可引起严重的肌肉萎缩、骨质疏松、影响儿童生长发育,糖皮质激素的生理作用蛋白质代谢,糖皮质激素直接或通过增强儿茶酚胺和生长激素等的脂肪分解作用来促进脂肪分解、增加游离脂肪酸并进入血中产生作用；因其升高血糖的作用，刺激胰岛素分泌，促进脂肪合成，使身体内总的脂肪量增多。超生理剂量的糖皮质激素可改变身体脂肪的分布，形成满月脸和向心性肥胖。,糖皮质激素的生理作用脂肪代谢,皮质醇在生理情况下有较弱的盐皮质激素的作用，可通过糖皮质激素受体促进钠离子的再吸收和钾、钙、磷离子的排泌，即保钠排钾作用；皮质醇过多时，大量皮质醇可使11-羟类固醇脱氢酶的代谢能力达到饱和而与盐皮质激素受体结合，促进肾远曲小管钠、钾离子交换而致水钠潴留、钾离子丢失；糖皮质激素引起钾离子丢失的另一个原因是因组织蛋白质分解增强而促使钾离子从细胞内释放。,糖皮质激素的生理作用水和电解质代谢,糖皮质激素的药理作用,抗炎作用免疫抑制作用抗毒作用抗休克作用,NEnglJMed2019,353:1711,糖皮质激素抗炎作用,增加血管收缩力，降低血管通透性，拮抗组胺等炎性介质对血管的扩张作用，减轻局部充血，减少白细胞和体液的渗出稳定溶酶体膜，减少因为溶酶体破裂而造成的组织蛋白酶和水解酶释放，减少组织分解和炎性介质释放抑制中性白细胞、单核细胞和巨噬细胞向炎性部位募集抑制磷脂酶A2的活性，减少膜磷脂向花生四烯酸的转化，而花生四烯酸正是很多炎性介质如前列腺素、白三烯，血小板活化因子的生物合成前体。抑制白介素，肿瘤坏死因子，干扰素等与免疫反应相关的细胞因子的合成与释放抑制成纤维细胞DNA合成和毛细血管增生，阻碍胶原沉积，抑制肉芽组织形成,糖皮质激素作为抗炎药物,下调促炎因子：IL-1、IL-1淋巴毒素IL-8IFN-、IFN-Mcp24,上调抑制促炎因子：TGF-IL-10、IL-10RIL-1R,抑制炎症,糖皮质激素免疫抑制,抑制巨噬细胞吞噬和处理抗原的作用调节淋巴细胞数量和分布的变化干扰和阻断淋巴细胞的识别阻碍补体成分附于细胞表面抑制炎症因子的生成抑制抗体反应,糖皮质激素抗休克作用,扩张血管，增强心肌收缩力降低血管对某些缩血管活性物质的敏感性，改善微循环稳定溶酶体膜，提高机体对细菌内毒素的耐受力广泛应用于各种严重休克，特别是感染性休克的治疗,糖皮质激素其他作用,刺激骨髓造血功能、使红细胞和血红蛋白含量增加改变血细胞与基质细胞的相互作用，改变粒细胞在骨髓与外周血的相对比例，使外周血粒细胞数增多大剂量糖皮质激素可溶解淋巴细胞，减少淋巴细胞及嗜酸性粒细胞；大剂量使血小板增多，提高纤维蛋白原浓度、缩短凝血时间提高中枢神经系统兴奋性，出现欣快、激动、失眠；可诱发精神失常，儿童服用大剂量时可发生惊厥使胃酸和胃蛋白酶分泌增多、食欲增加、消化能力提高，大剂量可诱发或加重消化道溃疡,糖皮质激素疗效及不良反应差异,与GR多态性有关-GR：GC发挥活性-GR：内源性GC抑制物,主要内容,糖皮质激素发展史糖皮质激素的结构、作用及作用机制糖皮质激素的常见不良反应及注意事项糖皮质激素的临床应用原则,糖皮质激素,作用广泛适应症广泛副作用广泛,糖皮质激素的不良反应,药源性激素增多撤药综合征,医源性肾上腺皮质功能亢进,过量激素引起物质代谢和水盐代谢紊乱的结果。表现为：满月脸、水牛背、向心性肥胖、皮肤单薄、多毛、浮肿、低血钾、高血压、糖尿病等。,对策,停药后症状可自行消失。主要为对症支持治疗：监测电解质情况利尿降血压药物补充电解质胰岛素低糖低盐高蛋白饮食,感染或加重感染,长期应用激素可使机体防御功能（抗炎、免疫及抗过敏能力）减低，诱发感染或使体内潜在的病灶扩散，还可使原来静止的结核病灶扩散、恶化。据报道：强的松20mg/d以上将使SLE并发感染的相对危险度增加1倍。孙可淳等报道了应用糖皮质激素及细胞毒类药物治疗300例肾病患者的结果，继发感染90例中85例为医院感染医院感染率高达28.3，远远高于我国总的医院感染率，表明了这类患者是医院感染的高发人群。,感染或加重感染,朱燕彬等报道了不适当使用糖皮质激素而诱发各种结核病变57例，认为某些结核性变态反应性表现如发热、多关节炎、结节性红斑、皮下结节等酷似某些结缔组织病的临床表现因此而常被误诊。长期给予糖皮质激素治疗，极易使原有静止结核病变再活动以至播散，而且在糖皮质激素疗程中诱发的结核病常缺乏明显的中毒症状常在全身播散或病情恶化时才获诊断，因而更易延误病情，造成严重危害。,关于强的松治疗ITP患者继发感染的报道,强的松的剂量：0.5-1mg/kg.d在98例长期应用糖皮质激素治疗的ITP患者中有21例发生感染，其中肺部感染12例，泌尿系感染9例。有证据的细菌感染16例；细菌与真菌混合感染2例；另有3例患者有呼吸系统症状及X光影象学改变，但无细菌学检查证据。感染的发生时间集中发生在用药后4周以后,疗程与感染程度呈正相关。,糖皮质激素与感染,对2108例多关节炎应用GC后感染发生率是正常人的2.8倍美国1千6百万人3年半研究发现，医源性肺炎提高1.7倍，其中5mg/d的RR是1.4,1015mg/d的RR是2.3英国一项关于结核的研究：15mg/d大于1个月，患结核提高7.7倍,风湿“金律”(goldenrule),当一个患者出现多系统累及的临床表现，应考虑到风湿病的可能；当一个已经确诊了系统性风湿病(包括SLE，通常意味着接受了GC等免疫抑制治疗)的患者出现发热等系统性表现，应首先排除感染。,对策,目前多不主张在应用皮质激素治疗过程中，并用抗生素来预防感染，而应在使用过程中密切观察并警惕感染的发生。对策：一旦出现感染，需即查清感染的性质，选择敏感的药物进行治疗，达到迅速控制，并尽可撤减皮质激素的用量。,骨骼和肌肉,骨质疏松肌病骨缺血性坏死,骨质疏松,骨质疏松，特别是脊椎骨腰背痛，压缩性骨折。抑制成骨细胞的活力，减少骨中胶原的合成，促进胶原和骨基质的分解，促使钙自尿中排出。通常认为7.5mg/d以上的GC就可引起可测量到的骨质疏松。,骨质疏松的对策,强调激素使用尽可能小剂量，短疗程。对于GIOP发生无安全剂量。GIOP应该尽早进行干预以预防骨折的发生。钙剂和维生素D作为防治GIOP的基本用药,提出凡接受激素治疗者,每天均要维持摄入钙剂10001500mg和维生素D800Iu(可通过食物或药物补充)。绝经期后女性和50岁以上男性，除骨折低危人群中预期激素6000mg的18例，发生坏死16例。股骨头坏死的发生率随激素用量的增加而增加。,对策,应用病情允许的最低GC剂量和早期诊断是防治的重要环节。当治疗中出现髋关节区域或膝关节隐痛不适，需注意此可能。同时予减轻负重。股骨头缺血性坏死较早期尚未出现不可逆转的塌陷之前，通过抗凝、改善骨内微循环，纠正高凝低纤溶状态，可逆转、阻止或延缓股骨头坏死的过程。低分子量肝素(包括那曲肝素、依诺肝素等)作为抗凝药广泛在临床上应用。抗血小板聚集药物理疗的干预治疗：主要包括高频振荡波、脉冲电磁场、高压氧治疗。必要时行髓腔减压术；晚期多需要全髋关节置换术。,中枢神经系统,减少脑中氨基丁酸浓度，提高中枢兴奋性。引起欣快、激动、失眠、精神失常、抑郁、癫痫发作和良性颅内压增高等。偶见硬膜外脂肪沉积引起脊柱压迫病变。儿童应用大剂量激素时可引起惊厥GC在40mg/d以上增加诱发精神神经症状的风险，而80mg/d以上其风险明显增加，且多出现在治疗开始的1周之内；应与神经精神狼疮、合并中枢感染、原发性或境遇性精神疾患相鉴别。对策：有危险因素患者慎用，出现症状可予镇静药物。如安定、苯巴比妥钠等。,中枢神经系统,中枢神经系统,Keenan等对25例有全身疾病但无中枢神经系统受累者,应用泼尼松540mg/d,至少1年,并有25例对照者作海马依赖性明晰记忆试验,结果发现应用激素的病人该试验完成得更差,记忆障碍多在激素治疗后3个月开始。,中枢神经系统,Kershner等报告长期应用泼尼松20mg/d也可发生精神病,而90%的病人随着激素剂量的减少可以逆转,另10%需用抗精神病药物治疗。Chau(2019)对SLE病人的研究指出,如病人的血清白蛋白的水平很低,预告可能会发生激素诱发的精神病。,胃肠道系统,可增加胃蛋白酶分泌,抑制成纤维细胞活力和粘液分泌可出现恶心、上腹痛、腹胀、腹泻、便秘和便血等。偶尔可诱发胃或十二指肠溃疡，可引起消化道出血或穿孔(往往不易被发现)具有下列因素的患者诱发消化道溃疡的危险性较高：激素与非甾体抗炎药同服；总剂量大于1000mg强的松等效量；用药期超过30天；有消化道溃疡家族史等。,急性胰腺炎,诱发胰腺炎：在使用糖皮质激素过程中，患者出现腹胀、腹痛，应警惕本病的可能。如强的松20mg/d并超过3个月以上时，此并发症的机会明显增多。罕见，机制不清楚。可能与激素能增加胰腺分泌和胰液黏稠度,导致微细胰管阻塞,胰腺泡扩大及胰酶溢出,同时激素可导致高脂血症及全身感染等因素而引起胰腺炎。有人总结40例糖皮质激素诱发急性胰腺炎中发现，糖皮质激素的剂量和用药时间与急性胰腺炎无关。Derk等(2019)的研究提出应用激素并不是引起胰腺炎的病因。,胃肠道系统,对策：长期应用激素者可用联用制酸药或抗胆碱药;对同时服用非甾体类抗炎药、有消化道溃疡史或激素总量相当于泼尼松1000mg者应予预防性治疗,包括抗酸药、胃粘膜保护药、H2受体拮抗剂或质子泵抑制剂等。,青光眼或眼压升高,使眼前房角小梁网状结构的胶原束肿胀，使房水的流通受阻，致眼压升高，尤其在有遗传倾向的、有高度近视或糖尿病患者，则可发生不可逆的青光眼或失明。发病率：18-36。几乎所有剂型的激素均可使眼压升高。开角型青光眼患者发生率高达46-92%.,激素性青光眼或眼压升高的特点,起病缓慢，眼压升高致视物模糊，眼胀，偶有头痛，眼痛，一般可耐受，再者原发病的病情及症状相对关注多，眼部症状往往被患者及家属忽视，直至自觉症状明显，视力下降，视野明显缺损时，才来院就诊。患者多为年轻人。,激素性青光眼或眼压升高的预防,合理应用糖皮质激素，对有青光眼病史及家族史、高度近视、青少年患者，特别是部分屈光不正的患者行激光矫正术后，必须使用糖皮质激素时，应谨慎用药。对长期用药的患者，要定期复查和检测眼压的变化。局部应用，不超过24周。,激素性白内障,长期应用糖皮质激素可导致白内障。据报道,强的松每日用量超过10mg,连续一年,可使晶体后部出现碎片状或空泡状混浊,即晶体后囊下混浊（PSO）。激素性白内障的发病率：报道多样化，6.6%-96均有报道。,激素性白内障的特点,激素性白内障的防治,避免应用糖皮质激素是预防GIC最有效方法。应该密切观察视力及晶状体情况保证原发病治疗的前提下，尽量减少激素的用量及持续时间并尽可能使用激素替代药物治疗。治疗：无有效方法。主要是抗氧化剂和自由基清除剂，如谷胱甘肽，白内停、法可林、维生素E、维生素C与聚乙二醇的混合物、阿斯匹林。,生长发育,激素可抑制生长激素分泌，对抗生长激素，长期接受糖皮质激素治疗的肾病综合征患儿存在不同程度的生长发育迟缓。与骨骺、软骨的增殖受抑制，成骨细胞和新骨形成受抑制有关。有报道：诊断肾病综合征后两年，患儿平均身长为相应年龄正常平均值的70。Foote曾报告80例肾病综合征患儿经平均1.9年糖皮质激素治疗后，平均身高在同龄组的第37百分位，平均身高标准差积分（SDS）下降0.29。必要时予生长激素治疗。,伤口愈合延缓,激素促进蛋白质分解，延缓肉芽组织形成，故有使伤口愈合延缓的危害，所以在创伤修复期，骨折、角膜溃疡、手术后等情况时不宜应用，必须用时，同时增加高蛋白饮食，随时观察伤口变化。,心血管系统,主要由水钠潴留、水肿、高血压、低钾引起对策：定期检测血钠、血钾，限制钠盐摄入，并补充钾盐还可引起高脂血症，加速动脉粥样硬化的发生和发展，并诱发冠状动脉疾病，出现心绞痛等，故应限制高脂饮食，警惕冠心病的发生，并及时给予相应的处理,心血管系统,对策：应用病情允许的最低GC剂量，控制体重、戒烟、控制血压、控制血糖、抗血小板；当低密度脂蛋白3.4mmol/L应给予他汀类降脂药物。有心血管危险因素的患者应避免使用NSAIDs。,静脉迅速给予大剂量激素可能发生全身性过敏反应,包括面部、鼻黏膜、眼睑肿胀,荨麻疹,气短,胸闷,哮喘,甚至过敏性休克。罕见。对胎儿的影响1%的胎儿发生腭裂畸形，是弱的致畸药。吸入疗法的副作用常见为诱发口咽和食道的霉菌感染偶可发生声嘶使用储雾器（spacer）嘱患者每次吸入治疗后充分漱口，可以防止口咽部霉菌感染,其它不良反应,停撤药相关的不良反应,肾上腺皮质萎缩或功能不全长期大剂量应用糖皮质激素，可反馈性抑制下丘脑-垂体-肾上腺皮质激素系统，导致肾上腺的萎缩。激素减量过快或突然停药可引起肾上腺皮质功能不全。少数病人在遇到应激时可发生肾上腺危象，表现为恶心、呕吐、肌肉无力、低血糖、低血压、休克、昏迷等。肾上腺皮质功能不全一般需1年或更长时间才能恢复。期间遭受任何应激（外伤、手术、感染等）都需临时加用激素。,Gc对下丘脑一垂体一肾上腺皮质(HPA)轴的外源性抑制作用除了与剂量和疗程呈正相关外，不同的给药方式对HPA轴的抑制程度为一日多次给药每晚单剂给药每早单剂给药隔日给药。,反跳现象,长期应用糖皮质激素类药物,症状已完全控制、缓解,但因突然停药或减量过大过快,可见原发病复发或恶化现象称为反跳现象。多由患者对激素产生依赖,体内激素浓度突然下降所致。这时可再使用激素。为防止停药反跳现象，强的松减量间期要合适，减至15mg/d时需维持较长时间再慢慢减量。,停用综合征,是指突然停撤药后出现一些原来没有的临床征候群,如肌痛、关节痛、肌强直、疲乏无力、发热、情绪低落或无欲状态,少数患者可致虚脱,为下丘脑-垂体-肾上腺轴系统暂时性机能紊乱所致。此时应及时恢复原来使用激素种类和剂量,待症状平衡后缓慢减量,逐步停药。,糖皮质激素的常见副作用,WhyWhatHow,糖皮质激素,？,主要内容,糖皮质激素发展史糖皮质激素的结构、作用及作用机制糖皮质激素的常见不良反及注意事项糖皮质激素的临床应用原则,注意禁忌症适当的给药方法合适的种类恰当的剂量适时逐渐减量,糖皮质激素的用药原则,禁忌症,当适应症与禁忌症同时并存时，应全面分析，权衡利弊，慎重决定*一般病情危急的适应症，虽有禁忌症存在，仍不得不用，待危急情况过去后，尽早停药或减量*对慢性疾病，尤其需要大量激素时，必须严格掌握适应症,原则,注意禁忌症适当的给药方法合适的种类恰当的剂量适时逐渐减量,糖皮质激素的用药原则,大剂量冲击疗法短程疗法中程疗法长程疗法双倍剂量隔日疗法（ADT）,常用的给药方法,可用于严重中毒性感染及各种休克各种自身免疫病活动危及患者生命或重要器官的功能，如SLE眼底出血、白塞病眼底病变等,大剂量冲击疗法,短程疗法,适用于中毒情况较重、机体过敏性反应较强、可能造成严重器质性损害的病例结核性胸膜炎、结核性脑膜炎、剥脱性皮炎、交感性眼炎、强柱的急性葡萄膜炎等疗程一般小于1个月治疗10天：可以突然停药，不需减撤药,中程疗法,适用于某些病程长、病变范围广、伴有多种器官受累的疾病如急性风湿热等疗程不超过23个月,适用于反复发作、累及多种器官的慢性病，如SLE、RA、各种自身免疫病相关的反复发作的葡萄膜炎等剂量大小以病情的轻重决定疗程需半年至1年或更久，以病情得到控制为准选择能1天1次使用的激素，如甲泼尼龙、泼尼松一般合用其它免疫抑制剂,长程疗法,中效激素,对HPA周的一直作用弱，服药24小时后即恢复正常,长效激素：地塞米松,等效的地塞米松对HPA轴抑制强烈，且作用时间达48小时之久,双倍剂量隔日晨服（ADT）,与内源GCS分泌节律相似可保证疗效并减少不良反应仅用于中效GCS如：甲泼尼龙、泼尼松此种给药难于控制某些疾病：SLE血管炎等,注意禁忌症适当的给药方法合适的种类恰当的剂量适时逐渐减量,糖皮质激素的用药原则,临床使用：选择合适的糖皮质激素,糖皮质激素抗炎作用比较,糖皮质激