维生素D3合成方法的改进

维生 素D3 合 成方 法 的改进 东北制药总厂档 案情报处李淑清 一 、产 品名称 维 生 素D 3( Vi t a mi n D 3) 又名：胆骨化醇 ( ch 0 1 e c a 1 c i f e r o 1 ) 化学名：9 1 O 一开链胆甾一5 7 1 0(1 9)三烯一3 J 3 一 享( 9 1 0 ，- s e c o c h o l e s t a 一 5 7 1 0(1 9)t r i e n 一 3 l3 一 O 1) 英文名：a c i t i v a t e d 7 -d e h y d r o c h o l e s t e r o l ；Ol e e v i t a mi n D 3 - _ 二 、化 学 结 构 HO H 3 c H。 c ) 3 c 皤 c ； H 分 子 式 ：C 2 7 H4 4 O 三、简述 (一 )产品简介 维生 素 D。又称胆骨化醇，顺名思义是机体骨钙彤成的必须物质 ，体 内不 F , u Z l ： Jj艾 ， 全靠从食物中摄取，它能促进机体钙磷代谢 ，小儿牙齿与骨骼发育。用于预防和治疗佝 偻病 和骨质 软化病，对 由维生素 D代谢不正常引起的缺钙症、腰酸 ，腿痛、骨折及骨质 疏松等均有效 。 目前，由于人民生活水平的提高，人们对肉、蛋、禽的食用 量大大增加，因此畜牧 业 和家禽急剧发展、饲料工 业也随之迅速发展，国内市场则 需要大 量的维生素 D。 。 世界人 口的老化已成为 举 世瞩目的弛会问题之一 ，有人予测到2 0 9 0 年 ，我 国人 口将 达1 2 亿，其中6 5 岁以上老人 叮达8 4 0 0 万 ，绝对数是世界第一 他。对于老年用药，国内外 都 非常重视，在老年药 中维生素D。 占有很重要 地位。 目前，国内维生 素D。 全靠 进口，因此对维生素D。 的生产 势在必 行。 (二 )我 厂试 制 情况 ： 合成路线的选 择； 一 1 一 维普资讯 Ho 化学全合成 1 On I 2 2 2 -氯 乙基苯甲酸酯 吡唑RT 1 6 hr P h C ， OH Ph CO2 c H2 cc 3 O Z n 冰醋酸、柱层 AI 2 O3 C HCI 3 - q a 基甲酰胺，N。 ， O C 三苯磷，正丁基锂 乙基乙烯基酯， THF， O ， 氯代 甲烯基二 甲基氯 化铵T HF，N。 对 甲苯 磺 酸 一 - Na2 CO 3 C8 H1 7 维 生 紊D。 V O H ph co2 PPh 一 O 正 丁 基锂 T HF 一 7 5 一 4 0 上述全 合成是以2 一 ( 5 一羟基一2 一甲烯基环 已叉 )，乙醇 I 为起始原料 ，经 六步反 应合成 了维生素D。 ，其收率是 I - v4 6 ， VV D。 成品 5 9 。 因此 VD。 成品对原料 I的 收率为 2 7 。 本 全 合 成 方法 的 起 始原 料 不 易得 ，合 成起来 很 麻 烦 ，收 率 也很 低 ， 上 述合 成过 程 中所用试剂也非常多，价格昂贵，合成操作复杂，工 业生产 比较困难。 以麦角 甾醇为起 始原料 的半 合成 2 一 2 一 维普资讯 R 麦角 甾醇 0 2 hv R O 3 CH 3 (c。 H ) 。 P： cH cH： 一 cI!I c H 。 0H R CH COO HO 7 一 D H C 本合成方法步骤多，而麦角 甾醇制备维生素D 比较方便 。 上海第六制药厂合成路线 3 、 一维 生 素D。 2H 5 3 一 维普资讯 f I O 胆 固 醇 八 苯甲酰氯，Na HC O s ，苯 、 、 ， 、 ， 、 、L、 j Y 0 ， Br 2 ，CC1 4 ， NH 3 V 、 ， Et O H，K bH Ho 二 甲苯 hv 乙醇 、 v， 、 丫 ， ， 、 一 ( 、 ， 、 3 H ： 一 苎 ： 厂 、 一 5 一二硝基苯甲酰氯 v 一 I l 。 l l 丫 v 维普资讯 苯甲酰氯，吡啶 苯 一 一 嚣Z 舅0 H O N c N 甲苯 、甲醇 、KO H D M F、 NH 4 C1 甲苯、异丙醇h 丫 苯吡啶 3 5 二硝基苯 甲酰氯 甲醇， KO H ，一 ， 、 r 厂 ， 1 一 一 ， 一 、 ， ， 厂 丫 ， ， 厂入 。 维普资讯 维 生素D s 成品 3 科学地试验手段： 我们在试验中对这条路线的各步中间体制备方法进行了优选，其原则是： 原料：a 来 源容易。b 价格便宜。 C 安全不 易着 火爆炸。 d 可 以回收套用。 e 毒性 小。 f 环 保问 题易处理。 操作 步骤简单 。 反应 条件容易控制。 反应周期短 。 收率高，质量易控制有标准。 对各种制备方法必须进行确实的试验验证，然后从试验结果中选出好的方法。为达 鬲确实的试验结果，必须经过科学的试验手段，先进的数理统计方 法，给优选创造了可 靠基础。在研制中我们采用了电子计算机运算，均匀设计和等高图，得到了回归方程式 及各步反应的最佳条件。所得到 优选后的制 备方法经过重复性试验，再经 中型 放 大 (6 1 O 公斤投料 )制定出各步中问体的制备方 法。 4 中型 放 大 ( 6 1 O 公斤投料 )的结果： 、 制备维生索 D。 的各步中间体操作方 法经过优化工艺条件进行中型放大试验获得了 较满 意的结 果，各项技术经 济指标都达到较好水平。 质量： 各步中问体质 量经过高压液相分析后 ，制定 了质量标准和检查方法。 维生素 D。 成品结晶一次合格率达1 0 0 ，按1 9 9 0 年中国药典全检，全部符合规定。 收率： 各步中间体的收率都有较大幅度的提高 ，维生素 D。成 品对原料胆固醇的总收率比 改进前提高一倍 以上。 反应周期： 整个维生 索D。 生产周期至 少缩短2 3 天 。 原 料成本： ( 1) 对价格昂贵的原 料将其配比降至最低量。 (2)各步溶媒进行回收套用，并制定 了回收方法。 使维生素D s 原料总单耗下 降2 7 ，每公斤维生素D。 原 料成本下 降3 0 。 ( 下转1 8 页) 一 6一 维普资讯 五、参 考 文 献 刘志煜等，前列腺素一 海人民出版社 1 9 7 5 年 Tuwf i k M A： J o r al pa t ho L 7 ： 2 8 9， 1 9 7 8 D i D e r r i T ct a l ： J C r di Vas pha r ma c ol 2 21 5 ， 1 98 0 铃木武彦：综合临床，2 7 ：2 7 7 6 ，1 9 8 7 。 Cut bb r t M F： pr O s t ag 1 a ndi ns and Thr ombo ya nvs Ne w Yo r k and Lo nde n 2 8 7 1 9 7 6 董 家歧 ：医药工业 (4)：3 3 ，3 9 ，1 9 7 8 董家歧：前列腺素对控制分娩和月经的生理， 乍 用，天津医药科技情报站编1 9 7 2 国本 惠吉 池：产妇 人科 世界 3 1 ：4 8 1 9 7 9 Gr e e 1 1 l s t e t a l ： Ac t a Th e r ： 1 4 3 1 9 7 9 华东华1 二 学院学报 1 9 8 4 ( 2 ) ：2 4 Cze c h。 C S 2 2 8 。 0 5 8 B - Co r e y ，E。J ，e t ： ，J ，Am ， c h e m r S O C ，9 3 1 4 9 1 ( 1 9 7 1 ) 中国医学科学院学报Vo L 3 N0 2 6 月 1 9 8 1 抗旱孕新药前列豫秦一DL 一 1 5 ( S ) 甲基P GF 2 。 【 甲酯( P Ga 5 ) 】鲞定资抖中 丢学科学院药物研究所1 9 8 5 8 3 4 (上接6 ) 四、参 考文 献 1 J C P e r ki n I 1 9 7 8(6)5 9 0 5(En g) 2 W hi m F a r m2 2 1 9 7 4 8( 6) 4 4 8( RU$ S) 3 全民 料药工艺汇编 (1 9 8 0 ) 4 昭5 _1 2 2 0 5 3 ，1 2 2 0 5 4 ，1 2 2 0 5 5 ， 1 3 3 2 6 1 ， 1 3 6 6 1 5 昭5 3 6 1 6 0 4 。 6USP一 3 6 6 1 93 9； 4 3 8 8 2 4 2 7 J ( 、 C S 4 2 5 7 4 2 5 9(1 9 8 0) 8 夕 ：5 0 卷5 6 号 1 8 5 1 8 9(1 9 7 6) 9 P夕- ：4 7 卷5 号 1 8 7 2 0 0(1 9 7 3)。 1 O ，：5 6 卷 5 6 2 7 3 2 7 4(1