美罗培南说明书

核准日期：2006年11月12日 修改日期：2007年1月12日 2010年2月11日 2010年05月05日 2013年12月9日 2014年12月30日 注射用美罗培南注射用美罗培南 说明书说明书 请仔细阅读说明书并在医师指导下使用 1/4 【药品名称】【药品名称】 通用名称：注射用美罗培南 商品名称：美平 英文名称：Meropenem for Injection 汉语拼音：Zhusheyong Meiluopeinan 【成【成 份】份】 化学名称：(一)-(4R, 5S, 6S)-3- (3S, 5S)-5-(二甲基胺酰基) -3-吡咯烷硫-6-(1R)-1-羟乙基-4-甲基-7-氧-1- 氮杂双环3.2.0庚-2-烯-2-羧酸三水合物 化学结构式： 分 子 式：C17H25N3O5S 3H2O 分 子 量：437.51 辅 料：无水碳酸钠 【性【性 状】状】 本品为白色至淡黄白色结晶性粉末。 【适应症】【适应症】 美罗培南适用于成人和儿童由单一或多种对美罗培南 敏感的细菌引起的感染：肺炎（包括院内获得性肺炎）、尿 路感染、妇科感染（如子宫内膜炎和盆腔炎）、皮肤软组织 感染、脑膜炎、败血症。 经验性治疗， 对成人粒细胞减少症伴发热患者， 可单独 应用本品或联合抗病毒药或抗真菌药使用。 美罗培南单用或与其他抗微生物制剂联合使用可用于 治疗多重感染。 对于中性粒细胞减少或原发性、 继发性免疫缺陷的婴儿 患者，目前尚无本品的使用经验。 【规【规 格】格】 按C17H25N3O5S计 （1）0.25g/瓶（2）0. 5g/瓶。 【用法用量】【用法用量】 用法：美罗培南静脉推注的时间应大于5分钟，静脉滴 注时间大于1530分钟。 美罗培南推注时， 应使用无菌注射 用水配制（每5ml含250mg本品），浓度约50mg/ml。 美罗培南可使用下列输液溶解：0.9%氯化钠注射液、 5%或者10%葡萄糖注射液、葡萄糖氯化钠注射液。 用量：成人：给药剂量和时间间隔应根据感染类型、严 重程度及病人的具体情况而定。 推荐日剂量如下： 肺炎、尿路感染、妇科感染（如子宫内膜炎）、皮肤或 软组织感染，每8小时给药一次，每次500mg，静脉滴注。 院内获得性肺炎、 腹膜炎、 中性粒细胞减少患者的合并 感染、败血症的治疗，每8小时给药一次，每次1g，静脉滴 注。 脑膜炎患者，推荐每8小时给药一次，每次2g，静脉滴 注或推注。 肾功能不全成人的剂量调整： 肌酐清除率51ml/min病人按下面的规定减少剂量。 注意： 配制好静脉点滴注射液后应立即使用，建议在1530 分钟之内完成给药。使用前，先将溶液振荡摇匀。如有特殊 情况需放置，仅能用生理盐水溶解，室温下应于6小时内使 用（本药溶液不可冷冻）。 【不良反应】【不良反应】 感染感染 日本上市前的临床研究2683例中有47例（1.8%）出现 不良反应，以及399例（14.9%）发生了实验室检查的异常。 主要为ALT （GPT） 升高 （7.9%： 203例/2573例） 、 AST （GOT） 升高（6.9%：178例/2573例）、嗜酸粒细胞数量增多（3.5%： 82例/2345例）。 在日本进行的上市后使用情况调查中， 调查总例数5242 例中有567例（10.8%）出现包括实验室检查异常在内的不 良反应。主要不良反应为，ALT（GPT）升高（3.3%：174 件）、AST（GOT）升高（3.0%：155件）等（截至再审查 结束时）。 *在日本进行的增加儿童用法用量的临床试验中，52例 中23例（44.2%）出现了包括实验室检查异常的不良反应。 主要不良反应为，ALT（GPT）升高（26.9%：14例）、AST （GOT）升高（17.3%：9例）等。 儿童的特定使用成绩调查的1210例中有173例（14.3%） 出现了包括实验室检查异常在内的不良反应。 主要不良反应 为， 肝脏功能异常 （6.0%： 72件） 、 AST （GOT） 升高 （2.7%： 肌酐清除率 (ml/min) 剂量(依据不同的感染类型) 时间间隔 2650 1025 10 1个推荐剂量 1/2个推荐单位剂量 1/2个推荐单位剂量 每12小时 每12小时 每24小时 2/4 33例）、ALT（GPT）升高（2.6%：31例）等。（截至再审 查结束时） 发热性中性粒细胞减少症发热性中性粒细胞减少症 截至批准前的日本国内临床试验（成人以及儿童）107 例中有50例（46.7%），出现了包括实验室检查异常在内的 不良反应。主要不良反应有，肝功能疾病（9.3%：10例）、 ALT（GPT）升高（8.4%：9例）、腹泻（6.5%：7例）、 AST（GOT）升高（4.7%：5例）等。 (1)严重不良反应严重不良反应 1)休克休克（0.1%）、速发过敏反应、速发过敏反应（0.1%） 注意密切观察，一旦出现呼吸困难、不舒服、口腔感觉 异常、哮鸣、头晕、便意、耳鸣、发汗、全身潮红、血 管性水肿、荨麻疹等症状时，应立即停药并进行适当处 理。 2)急性肾衰急性肾衰竭竭等严重等严重的的肾肾脏疾病脏疾病（0.1%） 定期检查肾功能，密切观察，发现异常时，应停药并进 行适当处理。 3)暴发性肝炎暴发性肝炎（频率不明 1)） 、 肝功能疾病 、 肝功能疾病（0.15%）、 黄疸黄疸（0.1%） 可能出现暴发性肝炎等重症肝炎、肝功能疾病、黄疸， 因此应进行密切观察如定期检查等，发现异常则立即停 药并进行适当处理。 4)伴有血便的重症结肠炎例如假膜性结肠炎等伴有血便的重症结肠炎例如假膜性结肠炎等（0.1%） 密切观察，出现腹痛、频繁腹泻等症状时，应立即停药 并进行适当处理。 5) 间质性肺炎、间质性肺炎、PIE综合征综合征（0.1%） 密切观察，出现发热、咳嗽、呼吸困难、胸部X线异常、 嗜酸粒细胞数量增多等症状时，应停药并使用肾上腺皮 质激素等进行适当处理。 6) 惊厥惊厥、意识、意识水平下降水平下降等中枢神经系统症状等中枢神经系统症状（0.1%） 密切观察，如有上述症状出现时，应立即采取停药等适 当措施。尤其有肾脏疾病或中枢神经系统症状的患者容 易发生，所以此类患者使用时要特别注意。 7)中毒性表皮坏死中毒性表皮坏死溶解溶解（Toxic Epidermal Necrolysis: TEN）（0.1%）、眼粘膜皮肤眼粘膜皮肤综合征（综合征（Stevens-Johnson 综合征）综合征）（频率不明 1)） 密切观察，如有此种症状发生时，应停药并进行适当处 理。 8)全血细胞减少全血细胞减少症症、粒细胞、粒细胞缺乏缺乏症、溶血性贫血症、溶血性贫血（频率不 明 1)）、白细胞减少、血小板减少 、白细胞减少、血小板减少（0.1%） 定期做血液检查，密切观察，如有异常现象发生时，应 停药并进行适当处理。 9)血栓性静脉炎血栓性静脉炎（频率不明 1)） 密切观察，如有异常现象发生时，应停药并进行适当处 理。 (2)其它不良反应其它不良反应 出现以下不良反应时， 应根据需要采取降低剂量、 停药等适 当措施。 不良反应基于在日本进行的用于注册申请 （包括追加适应 症用法用量申请）的临床试验以及上市后调查结果。 1）为上市后的自发报告等，故发生频率不详。 2）出现这类症状或异常时，应停药并进行适当处理。 【禁【禁 忌】忌】 1对本品成分及其他碳青霉烯类抗生素过敏者禁用。 2使用丙戊酸的病人禁用。 【注意事项】【注意事项】 1. 一般注意事项一般注意事项 (1) 对碳青霉烯类、青霉素类或其他内酰胺类抗生素具 有既往过敏史的患者则也可能对美罗培南出现过敏反 应。本品与所有内酰胺类抗生素同样，极少报告出 现过敏反应（但严重时可致死）。因此，在使用本药 前，应详细询问患者过去对内酰胺类抗生素的过敏 史。若对本药有过敏反应，应立即停药并作相应处理。 (2) 有严重肾脏疾病的患者，参考“用法用量”、“药代 动力学”。 (3) 严重肝脏疾病的患者，有可能加重肝脏疾病。 0.15% 0.1% 频率不 明 1) 过敏 反应 2) 皮疹、发热 荨麻疹、红斑、发痒、 发红等 发热感 血液 2) 粒细胞计数降低、 嗜 酸粒细胞数量增多、 血小板减少或增多、 红细胞减少、 血红蛋 白降低等 嗜碱性粒细胞计数升 高、淋巴细胞计数升 高、 嗜中性粒细胞计数 升高、单核细胞增加、 血细胞容积减低、 出现 非典型淋巴细胞等 肝脏 AST（GOT）、ALT （GPT）、LDH、 ALP、LAP、-GTP、 胆红素、尿胆原增 加、 胆碱酯酶减少等 黄疸 肾脏 BUN、肌酐增加 尿2-微球蛋白升高、 尿蛋白阳性 消化 系统 腹泻 恶心、呕吐、腹痛 食欲不 振 二重 感染 口炎、念珠菌病 维生素 缺乏症 维生素K缺乏症状（低 凝血酶原血症、 出血倾 向等）、B族维生素缺 乏症状（舌炎、口炎、 食欲不振、神经炎等） 其它 血清钾增加 头痛、不适、不安、血 清钠减少、血清钾减 少、CK（CPK）升高、 甘油三酯增加、 胸部不 适、血尿酸降低或升 高、 注射部位局部反应 （炎症、 疼痛、 硬结等） 肌阵 挛、谵 妄 3/4 (4) 老年患者，参考“老年用药”。 (5) 进食不良的患者或非经口营养的患者、全身状况不良 的患者，有可能引起维生素K缺乏症状。 (6) 有癫痫史或中枢神经系统功能障碍的患者，发生惊厥、 意识水平下降等中枢神经系统症状的可能性增加。 (7) 给药后第35天应特别注意观察皮疹等不良反应。出 现不良反应时，应采取改用其它药物等适当措施。连 续给药时，也应随时观察不良反应。 (8) 使用本药前未能确定细菌敏感性时，应在给药开始后 第三天确定其对本药是否敏感，然后判断使用本药是 否适当。当细菌对本药不敏感时，应立即改用其它药 物。 (9) 根据患者情况，在不得已的情况下未确定病原菌便开 始使用本药时，若数日内病情未见好转，应采取改用 其它药物等适当措施。连续给药时，也应随时观察症 状好转情况，不得随意长期给药。 (10) 根据患者情况需连续给药7天以上时， 应明确长期给药 的理由，并密切观察是否有皮疹及肝脏功能异常等不 良反应，使用本药不得随意连续给药。 (11) 因有时会出现AST（GOT）、ALT（GPT）升高，连 续给药一周以上时，应进行肝功能检查。对有肝脏疾 病的患者，应注意监测转氨酶和胆红素水平。 (12) 对发热性中性粒细胞减少症进行治疗时应注意以下几 点。 1) 仅对伴有发热的中性粒细胞减少症患者使用本药。 2) 观察到嗜中性粒细胞计数、发热恢复后，应考虑停止 给药。 3) 如能确认为肿瘤性发热药物热等非感染性发热时， 应迅速停止给药。 (13) 化脓性脑膜炎的患者，因疾病本身的过程以及药物容 易透过血脑屏障， 容易发生惊厥等中枢神经系统症状。 2. 对实验室检查值的影响对实验室检查值的影响 (1) 除用试纸检查外，对用班氏试剂、斐林溶液、尿糖试 药丸做的尿糖检查，有时出现假阳性，应注意。 (2) 直接库姆斯试验有时呈阳性，应注意。 (3) 有时尿胆素原检查呈假阳性，应注意。 【孕妇及哺乳期妇女用药】【孕妇及哺乳期妇女用药】 孕妇不宜应用本品， 除非可证实使用该药时对胎儿的影 响利大于弊。 哺乳期妇女不推荐使用本品， 除非证实使用该药对乳儿 的影响利大于弊。 【儿童用药】【儿童用药】 儿童：年龄3个月12岁的儿童，根据感染类型的严重 程度、 致病菌敏感性和病人的具体情况， 每8小时按剂量10 20mg/kg给药，体重超过50kg的儿童，按成人剂量给药。脑 膜炎儿童患者的治疗， 剂量按每8小时40mg/kg给药。 目前尚 无儿童肾功能不全的使用经验。 婴幼儿：年龄3个月以下婴幼儿，本品疗效和耐受性尚 不清楚，因此，年龄在3个月以下的婴幼儿，不推荐使用美 罗培南，肝、肾功能异常儿童未使用过美罗培南进行治疗。 【老年用药】【老年用药】 老年病人： 对肾功能正常或肌酐清除率50ml/min的老 年人不必调整用量。 但老年患者生理功能下降， 易出现不良 反应，同时老年患者易出现因维生素K缺乏发生的出血倾 向，因此应慎用。 【药物相互作用】【药物相互作用】 美罗培南和具有潜在肾毒性的药物联用时，应注意： 丙磺舒和美罗培南合用可竞争性激活肾小管分泌， 抑制 肾脏排泄，导致美罗培南清除半衰期延长，血药浓度增加， 因此不推荐美罗培南与丙磺舒联用。 本品与丙戊酸同时应用时，会使丙戊酸的血药浓度降 低，而导致癫痫再发作。 美罗培南不能与戊酸甘油酯等同时应用。 美罗培南不应与其他药物混合使用。 【药物过量】【药物过量】 在治疗过程中若出现过量，特别对肾功能损害的病人， 应及时处理此产生的症状（见【不良反应】项下），通常药 物可通过肾脏迅速排泄； 肾功能不全的患者可通过血液透析 清除美罗培南及其代谢物。 【药理毒理】【药理毒理】 药理作用药理作用 美罗培南为人工合成的广谱碳青霉烯类抗生素， 通过抑 制细菌细胞壁的合成而产生抗菌作用， 美罗培南容易穿透大 多数革兰阳性和阴性细菌的细胞壁， 而达到其作用靶点青霉 素结合蛋白(PBPs)。除金属-内酰胺酶以外，其对大多数- 内酰胺酶 （包括由革兰阳性菌及革兰阴性菌所产生的青霉素 酶和头孢菌素酶） 的水解作用具有较强的稳定性。 美罗培南 不宜用于治疗对甲氧西林耐药的葡萄球菌感染， 有时对其他 碳青霉烯类的耐药菌株亦表现出交叉耐药性。体外试验显 示， 对一些铜绿假单胞菌的分离菌株， 美罗培南与氨基糖苷 类抗生素合用可产生协同作用。 体外试验和临床感染应用中均表明美罗培南对以下大 多数微生物有活性： 1.革兰阳性需氧菌:肺炎链球菌(不包括青霉素耐药性菌 株)、草绿色链球菌。 2.革兰阴性需氧菌：大肠埃希菌、流感嗜血杆菌（-内 酰胺酶阳性菌株及-内酰胺酶阴性菌株）、肺炎克雷伯菌、 铜绿假单胞菌、脑膜炎奈瑟菌。 3.厌氧菌：脆弱拟杆菌、多形拟杆菌、消化链球菌。 美罗培南对以下微生物表现出体外抗菌活性， 但是其临 床意义尚不清楚： 4/4 1.革兰阳性需氧菌：金色葡萄球菌（-内酰胺酶阳性菌 株及-内酰胺酶阴性菌株）、表皮葡萄球菌（-内酰胺酶阳 性菌株及-内酰胺酶阴性菌株）。（注：葡萄球菌中凡对甲 氧西林/苯唑西林有耐药性者亦应考虑其对美罗培南有耐药 性） 2.革兰阴性需氧菌：不动杆菌、嗜水气单胞菌、空肠弯 曲菌、异型枸橼酸杆菌、弗氏枸橼酸杆菌、阴沟肠杆菌、流 感嗜血杆菌（对氨苄青霉素耐药菌株和-内酰胺酶阴性菌 株）、卡他莫拉菌（-内酰胺酶阳性菌株及-内酰胺酶阴性 菌株）、摩氏摩根菌、奇异变形杆菌、普通变形杆菌、沙门 菌、粘质沙雷杆菌、志贺菌属等。 3.厌氧菌：吉氏拟杆菌、卵形拟杆菌、单形拟杆菌、解 脲拟杆菌、普通拟杆菌、难辨梭状芽孢杆菌、产气荚膜梭状 芽胞杆菌、迟缓真杆菌、梭形杆菌、不解糖卟啉单细胞菌、 痤疮丙酸杆菌等。 毒理研究毒理研究 遗传毒性： 美罗培南细菌回复致突变试验， 中国仓鼠卵 巢细胞HGPMT试验、人淋巴细胞基因培养试验、小鼠微核 试验结果均未发现有潜在的致突变作用。 生殖毒性： 给予大鼠美罗培南， 每天剂量达1000mg/kg， 猕猴每天剂量达360mg/kg（以AUC比较，分别相当于人每8 小时1g剂量时暴露量的1.8及3.7倍），未见有生殖毒性，也 未发现对生育力和胎仔的损害，但大鼠每天剂量250mg/kg （以AUC比较， 分别相当于人每8小时1g剂量时暴露量的0.4 倍）时，胎仔体重出现轻微异常改变。 【药代动力学】【药代动力学】 据文献报道：健康志愿者5分钟内单次静脉推注美罗培 南的血峰浓度为： 500mg剂量组52g/ml， 1g剂量组112g/ml。 静脉输注1g美罗培南2分钟、3分钟、5分钟后，得到的 血药峰浓度分别为110g/ml、91g/ml、94g/ml。 静脉输注500mg美罗培南6小时后，血浆中美罗培南的 浓度1g/ml， 肾功能正常志愿者间隔3小时给予不同剂量的 美罗培南未见蓄积作用。 肾功能正常的志愿者静脉注射美罗培南的半衰期t1/2约 为1小时。 静脉注射美罗培南12小时后， 约70%美罗培南以原形从 尿液排泄，12小时后尿中几乎不能检出。静脉注射500mg美 罗培南，尿中美罗培南的浓度10g/ml，并保持5小时以上， 健康志愿者每8小时静注500mg美罗培南或6小时静注1g美 罗培南，未见美罗培南在血浆和尿液中蓄积。 美罗培南能很好地穿透进入包括细菌性脑膜炎患者脑 脊液在内的大部分体液和组织中达到有效浓度。 美罗培南在儿童体内的药代动力学参数与成人相似，2 岁以下儿童体内美罗培南的半衰期t1/2约为1.52.3小时，药 代动力学参数在剂量1040mg/kg范围内呈良好的线性关 系。 肾功能不全