S100蛋白家族在肿瘤中的研究进展

S100蛋白家族在肿瘤中的研究进展 【摘要】 S100蛋白家族在肿瘤发生发展中发挥重要作用。在s100基因家族中，共有22种异构体聚集在染色体1q21上且常在肿瘤组织中异常表达。S100蛋白参与许多细胞内外功能，比如调节细胞内环境Ca2+稳态、细胞增殖与凋亡、细胞侵袭、蛋白磷酸化、细胞支架构成、自身免疫和炎症等。许多研究表明s100蛋白异常表达与肿瘤进展及预后密切相关。因此，S100蛋白将有望成为新的肿瘤标志物和靶向治疗目标。本文将重点阐述s100蛋白在肿瘤中的作用。 【关键词】s100；细胞凋亡；细胞增殖；细胞分化；肿瘤 【中图分类号】R730.2 【文献标识码】B【文章编号】1004-4949（2014）05-0698-01 S100蛋白在细胞内外各种生物学过程中的复杂功能对肿瘤的发生进展发挥重要作用。对于s100蛋白促进肿瘤恶化和转移中的生物性行为，未来研究需要更深的揭露其具体的分子机制和信号通路，为临床治疗提供新的治疗靶点和标志物。 1 S100的生物性 S100基因家族是EF-hand类型Ca2+结合蛋白中最大的亚族。迄今为止，S100基因至少有25种不同的异构体，其中有22种位于异变染色体1q21上。S100蛋白以同源二聚体或二聚体复合物的形式存在1。大多数S100蛋白经过构象的改变都可与Ca2+结合，这种与不同靶蛋白结合的能力使其表现出广泛的细胞内外活性。S100蛋白细胞内功能包括调节内环境Ca2+稳态、细胞周期循环、细胞生长与迁移、细胞支架构成、转录分子调控等。与此相反，细胞外S100蛋白以细胞因子结合到细胞表面受体的方式，如晚期糖基化终末产物（RAGE）和Toll样受体（TLRs）发挥功效2。s100密切参与肿瘤发生和进展的生物学行为，使其备受瞩目。许多研究支持S100蛋白与肿瘤的密切关系，首先大多数S100基因聚集在1q21染色体上，后者极易发生染色体的重组，促肿瘤发生；其次，在许多恶性肿瘤中S100蛋白表达增加，推测其异常表达与肿瘤发展相关；最后，某些S100蛋白可与肿瘤相关蛋白作用并调节NF-kB、p53和连锁蛋白等肿瘤因子，加速肿瘤发展。因此，S100蛋白在肿瘤发生及转移、肿瘤微环境调节、肿瘤预后及其作为生物标记和预后因子的潜力中扮演重要角色。S100蛋白参与肿瘤发生和进展机制的阐明，将有助于我们对肿瘤发生的更深入了解并有望使其成为肿瘤治疗的新靶点。 2 S100蛋白信号通路 研究报道，许多S100蛋白家族成员都可以和p53结合发挥作用。P53与S100A2、S100A9、S100A14和S100B等结合形成自控反馈通路，并刺激其它S100蛋白的分泌。总得说来，S100蛋白通过影响p53的活性介导细胞循环的调节和细胞生长。S100A2以Ca2+依赖性方式结合p53并活化p53转录活性，可加强p53在细胞阻滞和凋亡中的功能。S100A4过表达通过隔绝p53并上调p53靶基因蛋白驱动细胞进入G2/M期，值得一提的是S100A4还能活化野生型p53的p21/WAF1、MDM2等靶基因；另一方面，S100A4与p53的结合抑制了其磷酸化。然而，S100A4可展示出了不同的调节机制，它的过表达导致p21/WAF1转录的抑制，却诱导前凋亡基因BAX的表达。相应的，S100A4却能增强了p53依赖的细胞凋亡。这些现象揭示了S100A4通过p53及p53依赖的细胞凋亡发挥其在肿瘤发生发展中的功能。S100A6同样可以和p53以Ca2+依赖的方式提高p53转录活性，促进其凋亡作用。其中S100A9以p53为靶基因，触发p53依赖的细胞凋亡并介导凋亡路径，从而影响p53功能并干预p53的转录活性。S100B对p53表现出了双重调节效应在正常细胞中，S100B通过Ca2+依赖性信号途径提高p53核转录，然后促进p53调节的细胞增殖抑制和凋亡；在肿瘤细胞中，S100B结合p53以抑制其磷酸化并破坏p53四聚物，以此减少p53作为肿瘤抑制者的根本功能。 在某些情况下，S100成员通过不同的靶蛋白参与相似的细胞活动。体内外实验表明，S100A2过度易位表达导致G1/S期细胞周期停滞，下调口腔癌症中环氧合酶-2（Cox-2）抑制部分衰减细胞增殖。在内皮细胞循环中，S100A6的缺失诱发细胞周期停滞在G2/M期，降低周期蛋白依赖性激酶（CDK1）、细胞周期蛋白（CCNA1）、细胞周期素B（CCNB1）的表达。在胃癌细胞中，S100A6蛋白通过影响连环蛋白的降解，负调控CacyBP/SIP介导的抑制细胞增殖和肿瘤形成等生物性行为。体内外实验表明，S100A7依据微环境中ER受体状态表现出不同的生物学活性。在ER受体阴性的乳腺癌细胞中，S100A7通过与Jab1相互作用促进细胞生长；同时，S100A7过表达通过诱发NF-kB的磷酸化和上调Akt的活性，增加MDAMB-231细胞存活率。相反，在ER受体活跃的乳腺癌细胞中，S100A7通过抑制连环蛋白/TCF4信号通路以抑制肿瘤细胞生长。 在口腔鳞状细胞癌（SCCOC）中，S100A7通过靶蛋白连环蛋白的降解抑制细胞增殖。S100A8/A9是细胞增殖和抑制鳞状细胞癌生长至关重要的调节者。S100A8/A9通过增加PP2A磷酸酶活性和p-Chk1磷酸化作用间接抑制有丝分裂原p-Cdc25c和p-Cdc2的磷酸化以阻止G2/M期Cdc2及细胞周期蛋白B1复合体的活性，结果导致细胞周期蛋白B1表达降低，细胞周期停滞在G2/M期，从而阻止细胞分裂。S100A11作为肿瘤抑制者通过TGF-1蛋白发挥作用。值得一提的是，S100A11通过和膜联蛋白A1相互作用抑制鳞状细胞癌增殖。另外，S100A11作为肿瘤诱发因子并维持肺腺癌细胞的生长。实验表明，S100B通过靶向作用于Ndr调节细胞分裂。体外培养的胶质瘤C6细胞中，S100B的累积与接触抑制有关，而在人黑色素瘤细胞中，G1期S100B蛋白过表达和细胞周期进程相关。以上明显相悖的结论表明细胞内S100B促进或抑制细胞生长功能依赖于细胞内的辅助因子，但具体机制尚未明确。 3 S100蛋白与肿瘤细胞凋亡 细胞凋亡是一种由基因调控的细胞自主性死亡过程，抑制或阻断凋亡过程将加速肿瘤细胞的恶性转化，许多证据表明s100蛋白在调节细胞凋亡过程中发挥至关重要作用。研究表明，基因敲除s100a4的胰腺癌中，细胞凋亡率显著增加且BNIP3高表达使肿瘤细胞对放化疗敏感性增强3。而在骨肉瘤细胞中，S100a6通过活化JNK信号通路触发细胞凋亡。有学者提出，肝癌细胞中s100a6表达的上调，间接提高了caspase3活性，导致细胞凋亡率增高、细胞活性减低。细胞外表达s100a8/9能抑制一系列正常细胞的生长且能增强各种肿瘤细胞的活性。研究表明，s100a8/9通过线粒体选择性释放Smac/DIABLO及Omi/HtrA2并调节抗凋亡蛋白Bcl-2表达，发挥凋亡活性。另外s100a8/9可通过结合细胞表面受体，促进BNIP3的表达，从而引发自我吞噬功能，加速细胞死亡。S100a10可结合Bcl-2相联系的死亡促进蛋白（BAD），抑制BAD导致的细胞凋亡。S100c/a11以AIF从细胞质向细胞核转移的形式诱导细胞凋亡4。 4 S100蛋白与肿瘤细胞增殖 S100蛋白在异常细胞增殖中发挥重要作用，特别是S100A1、S100A4、S100A6、S100A8/A9及S100A14蛋白。细胞周期循环紊乱是细胞增殖异常的基本改变，S100通过自身特殊的靶蛋白影响细胞自主增殖。值得一提的是，在某些情况下S100蛋白之间相同的靶蛋白，使其具有相似的细胞活性。例如，细胞外S100蛋白家族能与RAGE相互作用强化MAPK和NF-kB信号通路，阻碍细胞增殖。另外，S100蛋白也能参与表皮生长因子（EGF）的信号调节。Grigorian证明，细胞内的S100蛋白与P53相互作用，改变了p53转录活性及其介导的细胞周期调节与增殖5。 5 S100蛋白与肿瘤细胞分化 不可控性增殖和侵袭性是肿瘤细胞的两大突出特征。细胞异常增殖、细胞周期紊乱、正常凋亡减少、血管新生增加、侵袭及转移、免疫逃避等均加速肿瘤形成。S100蛋白家族参与一系列复杂生物功能调节肿瘤因子的表达。S100蛋白在细胞内、外复杂的分子机制使其被广泛研究。其中s100蛋白参与细胞增殖、凋亡、新陈代谢、肿瘤微环境调节等过程对肿瘤发生和进展密切相关。通过对s100蛋白机制的深入研究，为临床肿瘤诊断与治疗开拓新思路，有望成为肿瘤治疗的新靶点。 许多肿瘤中存在细胞增殖与分化的紊乱，而聚集在1q21染色体上的s100蛋白，是表皮分化复合体（EDC）的重要组成成分6。s100蛋白参与EDC的终末分化并在肿瘤细胞的发生发展中扮演重要角色。另一方面，s100的表达水平和肿瘤分化密切相关，低分化胰腺癌组织中S100A11大量表达，而S100A14在低分化结肠直肠癌（CRC）、食管鳞表癌（ESCC）中表达率较低。有趣的是S100A2蛋白非正常表达和喉鳞状细胞癌（LSCC）及ESCC肿瘤低分化密切相关，而在胰腺肿瘤细胞中表达不明确。 6展望 众所周知，肿瘤细胞和许多基质细胞均能分泌S100蛋白。s100蛋白与生长因子、抑癌因子和SAA蛋白等相互作用影响肿瘤细胞与基质细胞的增殖、分化与凋亡。最新研究表明，细胞外基质（ECM）介导的肿瘤细胞与基质细胞间的相互“交流”在肿瘤细胞的转移中发挥重要作用。因此，S100蛋白在细胞内外的活化、肿瘤细胞与基质细胞的信号通路等深入研究将有助于对肿瘤发生发展的深入理解，为临床提供更坚实的理论支持。s100蛋白在肿瘤细胞及基质细胞中的深入研究，将加速肿瘤机制的研究进展，同时对临床诊断、治疗和预防具有重要指导意义。 随着S100蛋白的深入研究，不仅为肿瘤机制的探讨提供新的思路，而且有效控制S100的活性将有望成为肿瘤治疗的新手段，扩展肿瘤外科治疗的新视野。 参考文献 1 Donato R.Perspectives in S-100 protein biology.Review article.Cell Calcium 1991；12： 713-726. 2 Donato R.Intracellular and extracellular roles of S100 proteins.Microsc Res Tech 2003；60： 540-551. 3 Mahon PC；Baril P；Bhakta V et al.S100A4 contributes to the suppression of BNIP3 expression，chemoresistance，and inhibition of apoptosis in pancreatic cancer.Cancer Res 2007；67： 6786-6795. 4 Makino E；Sakaguchi M；Iwatsuki K et al.Introduction of an N-terminal peptide of S100C/A11 into human cells induces apoptotic cell death.J Mol Med （Berl） 2004；82： 612-620. 5 Grigorian M；Lukanidi