第3章+药物效应动力学+(2).ppt

第三章药物效应动力学Pharmacodynamics,Drug-BodyInteractions,1.掌握：药物的基本作用药物的不良反应：副作用、毒性作用治疗指数、受体激动剂、阻断剂、竞争性拮抗、非竞争性拮抗、安全范围、效价强度、效能概念。2.熟悉：量效关系、半数有效量、半数致死量药物的作用机制、受体、亲和力的含义和受体的类型。3.了解细胞内信号传导。,第一节药物的基本作用BasicEffectsofDrugs,一、药物作用和药理效应(Drugaction拮抗药阻断了受体结合后的某一中介反应环节，受体的结合未受影响,二态模型（twomodeltheory）,五、受体类型(receptorclasses),（一）G蛋白耦联受体（G-protein-coupledreceptors）,AlfredG.Gilman,MartinRodbell,1994年医学和生理学诺贝尔奖获得者,（二）配体门控离子通道型受体（ligandgatedionchannelreceptors）,单一肽链4次穿膜形成1subunit4-5个亚单位组成ionchannel,N型乙酰胆碱受体氨基丁酸（GABA）受体,（三）具酪氨酸激酶活性受体（receptorswithtyrosinekinaseactivity）,细胞外段，与配体结合区中间段，穿透细胞膜细胞内段，酪氨酸激酶,胰岛素和一些生长因子受体,胰岛素样生长因子上皮生长因子血小板生长因子淋巴因子,（四）细胞内受体（ntracellularreceptors）皮质激素、性激素、甲状腺激素、Vit.D受体,（五）其他类型受体（others）,鸟苷酸环化酶（guanylatecyclase，GC）：膜结合酶、胞浆心钠肽（atrialnatriureticpeptides）（）GC，GTPcGMPeffects,六、细胞内信号转导（Signaltransductioninintracellular）,一、几个容易混淆的概念,细胞信号发放（cellsignaling）：细胞释放信号分子，将信息传递给其它细胞。细胞通讯（cellcommunication）：细胞发出的信息通过介质传递到另一个细胞产生相应反应的过程。细胞识别（cellrecognition）：细胞之间通过细胞表面的信息分子相互作用，引起细胞反应的现象。信号转导（signaltransduction）：指外界信号（如光、电、化学分子）作用于细胞表面受体，引起胞内信使的浓度变化，进而导致细胞应答反应的一系列过程。,细胞通讯的方式分为两大类:不依赖于细胞接触的细胞通讯;依赖于细胞接触的细胞通讯。,信号转导的级联反应是细胞的神经系统,非常重要的概念,信号转导是非线性的，应该把信号转导理解为web,第一信使,第二信使（secondmessenger）是第一信使作用于靶细胞后在胞浆内产生的信息分子，可将信息增强、分化、整合并传递给效应器，产生特点的生理功能或药理效应。,细胞应答反应,细胞外信号,受体,细胞内多种分子的浓度、活性、位置变化,细胞信号转导的基本路线,信号转导的基本原则,接收信号扩增信号蛋白水平或蛋白联系的变化在所有水平的可能的特异性可能的反馈作用在很多通路、不同生物体的保守性,一、细胞外化学信号有可溶性和膜结合型两种形式,生物体可感受任何物理、化学和生物学刺激信号，但最终通过换能途径将各类信号转换为细胞可直接感受的化学信号（chemicalsignaling）。化学信号可以是可溶性的，也可以是膜结合形式的。,（一）化学信号通讯存在从简单到复杂的进化过程,化学信号通讯是生物适应环境不断变异、进化的结果。,单细胞生物与外环境直接交换信息。多细胞生物中的单个细胞不仅需要适应环境变化，而且还需要细胞与细胞之间在功能上的协调统一。,根据体内化学信号分子作用距离，可以将其分为三类：,作用距离最远的内分泌（endocrine）系统化学信号，称为激素；属于旁分泌（paracrine）系统的细胞因子，主要作用于周围细胞；有些作用于自身，称为自分泌（autocrine）。作用距离最短的是神经元突触内的神经递质（neurotransmitter）。,化学信号的分类,三、信号分子结构、含量和分布变化是信号转导网络工作的基础,膜受体介导的信号向细胞内，尤其是细胞核的转导过程需要多种分子参与，形成复杂的信号转导网络系统。构成这一网络系统的是一些蛋白质分子（信号转导分子，signaltransducer）和小分子活性物质（第二信使，secondmessenger）。,在细胞中，各种信号转导分子相互识别、相互作用将信号进行转换和传递，构成信号转导通路（signaltransductionpathway）。不同的信号转导通路之间发生交叉调控（crosstalking），形成复杂的信号转导网络（signaltransductionnetwork）系统。,NH2,AAAAA,m7G,Translation,信号转导网络,细胞信号转导的基本方式示意图,细胞在转导信号过程中所采用的基本方式包括：,改变细胞内各种信号转导分子的构象改变信号转导分子的细胞内定位促进各种信号转导分子复合物的形成或解聚改变小分子信使的细胞内浓度或分布,细胞内信号转导相关分子IntracellularSignalMolecules,环核苷酸是重要的细胞内第二信使,目前已知的细胞内环核苷酸类第二信使有cAMP和cGMP两种。,cAMP和cGMP的结构及其代谢,环化酶催化cAMPcGMP生成,（adenylatecyclase，AC）,（guanylatecyclase，GC）,2细胞中存在多种催化环核苷酸水解的磷酸二酯酶,细胞内有水解cAMP和cGMP的磷酸二酯酶（phosphodiesterase，PDE）；PDE对cAMP和cGMP的水解具有相对特异性；如，PDE2可水解cGMP和cAMP，cAMP特异性PDE有PDE3和PDE4。,环核苷酸在细胞内调节蛋白激酶活性,环核苷酸作为第二信使的作用机制：cAMP和cGMP在细胞可以作用于蛋白质分子，使后者发生构象变化，从而改变活性。蛋白激酶是一类重要的信号转导分子，也是许多小分子第二信使直接作用的靶分子。,蛋白激酶A是cAMP的靶分子,cAMP作用于cAMP依赖性蛋白激酶（cAMP-dependentproteinkinase，cAPK），即蛋白激酶A（proteinkinaseA，PKA）。,PKA活化后，可使多种蛋白质底物的丝氨酸或苏氨酸残基发生磷酸化，改变其活性状态，底物分子包括一些糖、脂代谢相关的酶类、离子通道和某些转录因子。,cAMP激活PKA影响糖代谢示意图,cAMPactivateproteinkinaseA,whichphosphorylateCREB（CREbindingprotein）proteinandinitiategenetranscription.CREiscAMPresponseelementinDNA.,PKA底物举例,蛋白激酶G是cGMP的靶分子,cGMP作用于cGMP依赖性蛋白激酶（cGMP-dependentproteinkinase，cGPK），即蛋白激酶G（proteinkinaseG，PKG）。,cGMP激活PKG示意图,蛋白激酶不是cAMP和cGMP的唯一靶分子,一些离子通道也可以直接受cAMP或cGMP的别构调节。,视杆细胞膜上富含cGMP-门控阳离子通道,嗅觉细胞核苷酸-门控钙通道,（二）脂类也可作为胞内第二信使,具有第二信使特征的脂类衍生物:,二脂酰甘油（diacylglycerol，DAG）花生四烯酸（arachidonicacid，AA）磷脂酸（phosphatidicacid，PA）溶血磷脂酸（lysophosphatidicacid，LPA）4-磷酸磷脂酰肌醇（PI-4-phosphate，PIP）磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸(phosphatidylinositol-4,5-diphosphate，PIP2)肌醇-1,4,5-三磷酸（Inositol-1,4,5-triphosphate，IP3）,这些脂类衍生物都是由体内磷脂代谢产生的。,磷脂酶和磷脂酰肌醇激酶催化脂类第二信使生成,催化这些信使生成的酶有两类：,一类是磷脂酶（phospholipase，PL），催化磷脂水解，其中最重要的是磷脂酶C（phospholipaseC，PLC）；,另一类是各种特异性激酶，即磷脂酰肌醇激酶类（phosphatidylinositolkinases,PIKs），催化磷脂酰肌醇（phosphatidylinositol，PI）磷酸化。,磷脂酶和磷脂酰肌醇激酶催化脂类第二信使的生成,磷脂酶C催化DAG和IP3的生成,磷脂酰肌醇特异性磷脂酶C（PI-PLC，简称PLC）可将PIP2分解成为甘油二酯（DAG）和肌醇三磷酸（IP3）。,PI-PLC广泛分布于哺乳动物组织细胞内，主要有PLC、PLC、PLC、PLC和PLC等5种亚型。,PLC通过受体偶联的G蛋白而活化；PLC则通过受体型酪氨酸激酶活化。,磷脂酰肌醇-3激酶催化生成各种磷酸化磷脂酰肌醇,IP3的靶分子是钙离子通道,IP3为水溶性，生成后从细胞质膜扩散至细胞质中，与内质网或肌质网膜上的IP3受体结合。,DAG和钙离子的靶分子是蛋白激酶C,蛋白激酶C（proteinkinaseC，PKC），属于丝/苏氨酸蛋白激酶，广泛参与细胞的各项生理活动。,PKC作用的底物包括质膜受体、膜蛋白、多种酶和转录因子等，参与多种生理功能的调节。,目前发现的PKC同工酶有12种以上，不同的同工酶有不同的酶学特性、特异的组织分布和亚细胞定位，对辅助激活剂的依赖性亦不同。,催化结构域,Ca2+,DAG,磷脂酰丝氨酸,调,节,结,构,域,催化结构域,底物,Ca2+,DAG,磷脂酰丝氨酸,调节结构域,假底物结合区,DAC活化PKC的作用机制示意图,PIP3的靶分子是蛋白激酶B,蛋白激酶B（proteinkinaseB，PKB）也是一类丝/苏氨酸蛋白激酶，其激酶活性区序列与PKA（68）和PKC（73）高度同源。由于PKB分子又与T细胞淋巴瘤中的逆转录病毒癌基因v-akt编码的蛋白Akt同源，又被称为Akt。,PKB的底物有糖原合酶激酶-3、核糖体蛋白S6激酶、某些转录因子、翻译因子抑制剂4E-BPI以及细胞凋亡相关蛋白BAD等。,PKB被认为是重要的细胞存活信号分子。,PKB在体内参与许多重要生理过程：,参与胰岛素促进糖类由血液转入细胞、糖原合成及蛋白质合成过程。PKB还参与多种生长因子如PDGF、EGF、NGF等信号的转导。在细胞外基质与细胞相互作用的信号转导过程中，PKB亦是关键信号分子。,Inositolphospholipidsignaling,Mimickedbyionomycin,（三）钙离子可以激活信号转导有关的酶类,1钙离子在细胞中的分布具有明显的区域特征,细胞外液游离钙浓度高（1.121.23mmol/L）；细胞内液的钙离子含量很低，且90%以上储存于细胞内钙库（内质网和线粒体内）；胞液中游离Ca2+的含量极少（基础浓度只有0.010.1mol/L）。,导致胞液游离Ca2+浓度升高的反应有两种：,一是细胞质膜钙通道开放，引起钙内流；二是细胞内钙库膜上的钙通道开放，引起钙释放。,胞液Ca2+可以再经由细胞质膜及钙库膜上的钙泵（Ca2+-ATP酶）返回细胞外或胞内钙库，以消耗能量的方式维持细胞质内的低钙状态。,钙离子信号功能主要是通过钙调蛋白实现,钙调蛋白（calmodulin，CaM）可看作是细胞内Ca2+的受体。,乙酰胆碱、儿茶酚胺、加压素、血管紧张素和胰高血糖素等,胞液Ca2+浓度升高,CaM,CaM,Ca2+,Ca2+,Ca2+,Ca2+,CaM发生构象变化后，作用于Ca2+/CaM-依赖性激酶（CaM-K）。,专一功能CaM-K,多功能CaM-K,肌球蛋白轻链激酶:调节肌肉收缩磷酸化酶激酶:调节糖原分解延长因子2激酶:调节蛋白合成,Ca2+/CaM-依赖性激酶I,Ca2+/CaM-依赖性激酶II,二、蛋白质作为细胞内信号转导分子,蛋白质分子作为信号转导分子转换和传递信号的原理是发生构象变化。,增强或抑制酶类信号转导分子的催化活性；许多分子在构象变化后暴露出潜在的亚细胞定位区域，转位（translocation）至细胞膜或细胞核；募集新的相互作用的蛋白质分子，原有的相互作用分子解离。,构象变化主要引起3种效应：,EGFR介导的信号转导过程,白介素介导的信号转导通路,NF-B信号转导通路,TGF受体介导的信号转导通路,细胞信号转导过程的特点和规律,对于外源信息的反应信号的发生和终止十分迅速；信号转导过程是多级酶反应，具有级联放大效应；细胞信号转导系统具有一定的通用性；不同信号转导通路之间存在广泛的信息交流。,信号转导途径和网络共同的规律和特点：,sutherland,发现第二信使而获得1971诺贝尔奖,(1)、cAMP,EdwinG.Krebs,EdmondH.Fischer,1992年医学和生理学诺贝尔奖获得者发现可逆性蛋白磷酸化,七、受体的调节动态平衡