17-肝的生物化学.ppt

肝脏的生物化学，BiochemistryinLiver，第十七章，生物化学和分子生物学系统陈园1 .肝脏的生物转化作用(1)肝脏的生物转化概念和特征(2)生物转化的反应类型和酶系统(3)影响肝脏生物转化作用的因素2 .胆汁酸代谢(1)胆汁酸的化学(2)胆汁酸代谢(3) 胆汁酸代谢的调节3 .胆色素代谢(1)游离胆红素与胆红素结合的性质(2)胆色素在肠肝循环、重点内容、第一节肝在物质代谢中的作用第二节肝的生物转化作用、第三节胆汁与胆汁酸的代谢、第四节胆色素在代谢与黄疸、肝在物质代谢中的作用， FunctionofLiverinMetabolism，第一节，在一、肝糖代谢中的作用，在二、肝脂代谢中的作用，在三、肝蛋白代谢中的代谢，在四、肝维生素代谢中的作用，在五、肝激素代谢中的作用，作用：维持血糖浓度一定，全身各组织，特别是脑和红细胞的能量糖异生肝糖原的合成和降解糖系统的有氧氧化，回顾了肝内进行的糖代谢途径，另一方面，肝脏在糖代谢中的作用，不同的营养状态下肝脏是如何进行糖代谢的？ 饱食状态的糖原合成过多糖转化为脂肪，以VLDL形式将饥饿状态的糖原分解为主要的脂肪动员酮体合成葡萄糖的节约、脂肪酸的氧化、脂肪酸的合成和酯化、酮体的生成、胆固醇的合成和转化、脂蛋白和脂蛋白的合成(VLDL、 HDL、apoC)、载脂蛋白的降解(LDL )作用：对脂质的消化、吸收、合成、降解和运输过程具有重要作用。 在肝内进行的脂代谢主要是什么，二是在肝的脂代谢中的作用，在肝的脂代谢的各个过程中的作用，消化吸收分泌胆汁，胆汁酸分泌脂质消化吸收所必需的合成脂肪酸，甘油三酯，酮体，胆固醇，磷脂分解脂肪酸的氧化，胆固醇的分解和排泄，LDL的分解运输合成和分泌VLDL的HDL； apoC； LCAT、血浆蛋白质代谢中的作用合成和分泌血浆蛋白质(球蛋白除外)血浆蛋白质(白蛋白除外)氨基酸代谢中的作用氨基酸的脱氨基、脱羧基、脱硫、甲基等(支链氨基酸除外)。 去除血氨和胺类，合成尿素。 三、代谢、脂溶性维生素吸收(胆汁酸盐)维生素在肝脏蛋白代谢中的贮藏是VitA、e、k和B12主要贮藏场所维生素运输视黄醇结合蛋白的合成，VitD结合蛋白的合成维生素VitD325-(OH)-VitD3水溶性维生素辅酶的肝脏在维生素代谢中的作用，激素灭活(inactiveofhormone )激素主要在肝脏转化，分解和灭活过程称为激素灭活。 主要方式：生物转化、五、肝在激素代谢中的作用，第二节，biotransformationfunctionofliver，肝的生物转化作用，一、生物转化概念，二、生物转化反应的主要类型，氧化反应，线粒体单胺氧化酶类，醇脱氢酶和醛脱水还原反应：硝基还原酶、偶氮还原酶水解反应：酯酶、淀粉酶、葡萄糖苷酶、葡萄糖醛酸结合反应、硫酸结合反应、酰化反应、谷胱甘肽结合反应、甲基化反应、甘氨酸结合反应、三、影响生物转化作用因素、结合反应、单氧化酶系、第一反应、第二反应内源性：激素、胺类等外源性：药物、毒物等非营养物质，一是生物转化的概念，生物转化的对象，生物转化的生理意义使体内的非营养物质转化、灭活或解毒，更重要的是增加这些物质的溶解度，容易排出体外。 生物转化的主要场所肝脏是主要器官，但肺、肾、胃肠和皮肤也有生物转化功能。肝的生物转化作用解毒作用，第一反应：氧化、还原、水解反应第二反应：结合反应，部分物质经过第一反应，增大极性，增强亲水性，可顺利排出体外。 一些物质经过第一反应，极性变化很小，必须与葡萄糖醛酸、硫酸、氨基酸等极性更强的物质结合，即第二反应最终排出。 二、生物转化反应的主要类型，其中最重要的是肝细胞微粒体依赖于细胞色素P450的单加氧酶存在部位：肝细胞微粒体内(滑面内质网)组成：细胞色素P450、NADPH-细胞色素P450还原酶催化剂的基本反应： RH O2 NADPH H ROH NADP H2O， (一)氧化反应(最常见)，1 .单加氧酶类单加氧酶类的基本特征：能够直接活化氧分子，其中一个氧原子被基质分子吸收，另一个氧原子还原成水，故又称混合功能氧化酶。 单加氧酶，产物：羟化物或环氧化物例子：苯胺、对氨基酚、苯、脑、多环芳香族烃的生物转化过程、单加氧酶、多芳香族烃、环氧化物(致癌物质)、非酶促分子转位、水合酶水合、 谷胱甘肽-S-环氧转移酶、酚类、二氢乙二醇衍生物、谷胱甘肽结合物、丙酸或硫酸结合物、催化剂的反应：催化胺类的氧化脱氨基生成相应的醛，2 .单胺氧化酶(monoamineoxidase，MAO ) 存在部位：酒精脱氢酶肝细胞液醛脱氢酶肝细胞线粒体或细胞液、催化剂的反应：酒精脱氢酶催化醇类氧化醛。 醛脱氢酶将醛类氧化成酸。 3 .醇脱氢酶(ADH )及醛脱氢酶(ALDH )、硝基还原酶类(nitroreductase )偶氮还原酶类(azoreredctase )还原产物：该胺类酯酶酰胺酶(amidase )、葡萄糖苷酶(glucosidase ) 等基质：酯类、酰胺类和糖苷化合物例：抗炎剂阿司匹林(乙酰水杨酸)水解代谢、(二)还原反应、(三)水解反应、结合对象：含有羟基、羧基或氨基药物、毒物或激素发生结合反应的结合剂：葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、甘油甲基供体等物质，(四)键合反应第二反应、最重要且普遍的键合反应、葡萄糖醛酸基的直接供体尿苷二磷酸葡萄糖醛酸(UDPGA )、UDPG脱氢酶， 1 .葡萄糖醛酸结合反应催化剂酶葡萄糖醛酸基转移酶(UDP-glucuronyltransferers，UGT )部位：肝细胞微粒体，例如，UDPGA，苯酚，UDP，苯并-葡萄糖醛酸苷，UGT，雌酮，硫酸供体：3-磷酸腺苷5-里催化酶：硫酸基转移酶(sulfotransferase，SULT )， 例如PAPS、PAP、雌酮硫酸酯、2 .硫酸键反应、部位：肝细胞细胞液、异烟肼乙酰基CoA乙酰异烟肼CoA、3 .酰化反应、直接供体：乙酰基CoA催化酶：乙酰基转移酶部位：肝细胞液， 环氧萘磺酸谷胱甘肽S-二氢萘谷胱甘肽、4 .谷胱甘肽结合反应直接供体：谷胱甘肽GSH催化酶：谷胱甘肽S-转移酶(GST )部位：肝细胞细胞液、烟酰胺N-甲基烟酰胺、5 .甲基化反应， 直接供体： s腺苷蛋氨酸(SAM )催化酶：多种甲基转移酶、胆酸甘氨酸、甘草酸、6 .甘氨酸键合反应直接供体：甘氨酸催化酶：酰基CoA:氨基酸N-酰基转移酶部位：肝细胞线粒体，影响因素：年龄、性别抑制物等的意义：指导药、三、影响生物转化作用的因素、胆汁和胆汁酸的代谢、MetabolismofBileandBileAcids、第三节、第一、胆汁、(一)胆汁酸的分类二、胆汁酸的代谢、(三)胆汁酸的功能、(二)胆汁酸的代谢、(肝胆汁)、(胆囊胆汁)， 主要有机成分胆汁酸盐(含量最高)、多种酶类(包括脂肪酶、磷脂酶、淀粉酶、磷酸酶等)、排泄物等。另一方面，胆汁、肝细胞分泌胆管左、右肝管胆囊贮藏和浓缩胆囊管肝总管，胆汁酸是胆汁中存在的大类胆酸的总称，多以钠盐或钾盐的形式存在，即胆汁酸盐，简称为胆盐(bilesalts )。 按结构分类，游离胆汁酸(freebileacid )，结合胆汁酸(conjugatedbileacid )，二，胆汁酸的代谢，(一)胆汁酸的分类，游离胆汁酸，胆汁酸，鹅去氧胆酸，去氧胆酸，石胆酸，结合胆汁酸，CONHCH2CH2SO3H，例如牛磺酸， CONHCH2COOH，来源于原胆汁酸(primarybileacid )、次胆汁酸(secondarybileacid )，原胆汁酸是肝细胞以胆固醇为原料直接合成的胆汁酸，含有胆汁酸、与鹅脱氧胆酸相应的结合型胆汁酸。 二级胆汁酸是肠道细菌作用下一级胆汁酸7-羟基脱氧后产生的胆汁酸，包括脱氧胆酸、石胆酸和相应结合型胆汁酸。 7-羟基脱氧、胆酸、脱氧胆酸、一次胆汁酸、二次胆汁酸、鹅脱氧胆酸、石胆酸、二次胆汁酸、一次胆汁酸、1 .促进脂质消化和吸收的立体配置亲水和疏水两方面，(二)胆汁酸的主要生理功能、疏水侧、亲水侧， 甘氨酸立体配置2 .抑制胆汁中胆固醇析出的胆汁中胆汁酸、卵磷脂与胆固醇的正常比率为101，胆固醇难溶于水而容易沉淀，形成胆结石(gallstone )， 胆固醇结石：结石中胆固醇含量超过50%的黑色素结石：结石中胆固醇含量一般为10%30%的茶色素结石：结石中胆固醇含量少， 部位：肝细胞细胞液和微粒体中的原料：胆固醇向胆汁酸的转化是体内代谢的主要限制性酶：胆固醇7-羟基化酶的主要酶： HMG-CoA还原酶(HMG-CoA:3-羟基-3-甲基戊二酸单酰辅酶a )、(2) 1 .一次胆汁酸的生成，胆固醇(27C )，7-羟基胆固醇，一次胆汁酸(24C )，结合型一次胆汁酸，7-羟基化酶一次胆汁酸的生成过程，糖皮质激素， 生长激素：提高胆固醇7-羟化酶的活性甲状腺素：诱导7-羟化酶的mRNA合成，部位：回肠和结肠上段过程、一次胆汁酸、二次胆汁酸、2 .二次胆汁酸的生成和肠肝循环、胆固醇、胆汁酸(合成0.40.6g/d代谢池35g/d )、胆汁酸肠肝循环的过程， 脱水酸基胆汁酸肠肝循环(95% )，胆汁酸随胆汁排入肠腔后，经门静脉再次返回肝，在肝内转化为结合型胆汁酸，经胆道再次排入肠腔的过程。 胆汁酸肠肝循环的生理意义1 .使有限的胆汁酸得到最大限度的再利用。 2、弥补胆汁酸合成不足，满足人体对胆汁酸的生理需要。 3 .胆汁酸/胆固醇比例一定，不易形成胆结石。 人体每天合成胆汁酸的量为0.4-0.6g，肝胆胆汁酸代谢池约3-5g，不足以满足生理需要，人体每天进行6-12回肠肝循环，再吸收12-32g胆汁酸。metabolismofbilepigmentandjaundice，第四节，胆色素的代谢和黄疸，一，胆红素的生成和转运，二，胆红素在肝脏的变化，三，胆红素在肠道的变化和胆色素的肠肝循环，四，血清胆红素和黄疸，(二)肝细胞性黄疸，(一)溶血性黄疸，(三)梗阻性黄疸， 胆色素(bilepigment )是体内铁卟啉化合物的主要降解代谢产物，包括胆红素、胆红素、胆红素原和胆红素等。 胆色素的概念，胆红素(bilirubin )来源体内的铁卟啉化合物血红蛋白、肌红蛋白、细胞色素、过氧化氢酶和过氧化物酶。 约80%来源于衰老红细胞中血红蛋白的分解。 一、胆红素的生成和转运、生成过程、部位肝、脾、骨髓等单细胞巨噬细胞的微粒体和细胞液中、过程、氨基酸、胆红素、胆红素的性质亲脂疏水、对脑的毒性作用、胆红素的生成过程、CO细胞内信号分子、血管扩张和神经递质的调节作用。 胆红素空间结构示意图，形成脊瓦状刚性折叠。极性基团、非极性基团、98、胆红素的转运、生理意义可增加胆红素在血浆中的溶解度，限制胆红素通过生物膜自由产生毒性作用。 氨基磺胺药物、水杨酸、胆汁酸等竞争结合剂，运输形式胆红素-白蛋白复合物，过剩的游离胆红素与脑基底核脂质结合，干扰脑的正常功能，被称为胆红素脑病和核黄疸。 血浆白蛋白与胆红素的结合只发挥暂时的解毒作用，其根本的解毒作用取决于肝的生物转化作用。 未结合胆红素/血胆红素/游离胆红素未转化为肝结合，在血液中与白蛋白结合转运的胆红素称为未结合胆红素。 由于非结合胆红素存在分子内氢键，不直接发生重氮反应，测定时以咖啡因、苯甲酸钠为促进剂破坏胆红素氢键后与重氮试剂反应，因此称为间接反应。 重氮反应测定胆红素色素，结合胆红素、酸性、重氮试剂、重氮胆红素、紫色，摄取胆红素，可自由进入双向透性肝血管肝细胞膜表面输送，内质网可将细胞浆与配体蛋白结合，二、胆红素在肝中的变化、转化、 部位：滑面内质网反应：结合反应(主要结合物为UDPGA )酶：葡萄糖醛酸基转移酶产物：主要分别为双葡糖醛酸胆红素的少量单葡糖醛酸胆红素、硫酸胆红素为胆红素、胆红素葡糖醛酸单酯udga、UDP-葡糖醛酸转移酶， 胆红素葡萄糖醛酸单酯UDP、胆红素UDPGA、胆红素葡萄糖醛酸单酯UDP、UDP-葡萄糖醛酸转移酶、葡萄糖醛酸胆红素的生成、胆红素葡萄糖醛酸单酯的结构、排泄、胆红素从肝细胞毛细血管排泄到胆汁中，与胆汁一起与肠道胆红素、胆红素原、肠菌、葡糖醛酸、胆红素、过程、胆红素原： d-胆红素原、中胆红素原、粪胆红素原、胆红素： d-胆红素、i-胆红素、粪胆红素、游离胆红素、黄褐色、三、胆红素在肠道内转化、胆红素原和胆红素的生成反应、p 胆红素原的肠肝循环(10-20% )，肠道有少量胶原被肠黏膜细胞吸收，经门静脉进入肝脏，大部分与胆汁一起排出肠道，形成胶原的肠肝循环(bilinogenesinterohepaticcirculation )。 胆红素原肠肝循环过程，尿三胆：未检出尿胆红素原、尿胆红素及尿胆红素、正常人尿中尿胆红素。 是黄疸类型鉴别诊断的常用指标。 结合胆红素：与葡萄糖醛酸结合的胆红素又称结合胆红素，又称直接胆红素。 游离胆红素：与葡萄糖醛酸不结合的胆红素叫游离胆红素，也叫间接胆红素。 2种胆红素、健康人血清胆红素浓度116mol/L(0.11mg/dL)4/5为游离胆红素，其馀为结合胆红素、4、血清胆红素和黄疸，2种胆红素差异、黄疸(jaundice )、健康人血清胆红