第八章_化学合成药物的工艺研究.ppt

有机化学教研室黄淮学院化学化工系,第八章化学合成药物的工艺研究,第一节药物合成工艺路线的评价与选择,第二节化学药物合成工艺的实验室研究,化学制药工艺学,例如：解热镇痛药扑热息痛的合成,1、以对硝基苯酚为原料Fe还原：制备简捷，适合工业大生产；原料供应常受染料和农药生产的制约，铁泥的三废处理问题催化加氢：Pd/C、Pt/C，价格较高,2、以苯酚为原料收率8085用硫化钠做为还原剂，产生少量硫化氢，环境污染问题,原料易得，收率高（9598%）钯碳价格昂贵，成本高,3、以硝基苯为原料铝粉还原：中和后氢氧化铝不易过滤催化加氢：反应选择性问题电解还原：产品纯度高，洁净无污染；收率较低（73），电解设备要求高。,第一节药物合成工艺路线的评价与选择,一、药物合成工艺路线的评价标准,理想的药物工艺路线1）化学合成途径简易，即原辅材料转化为药物的路线要简短；2）需要的原辅材料少而易得，量足；3）中间体易纯化，质量可控，可连续操作；4）可在易于控制的条件下制备，安全无毒；5）设备要求不苛刻；6）三废少，易于治理；7）操作简便，经分离易于达到药用标准；8）收率最佳，成本最低，经济效益最好。,二、药物合成工艺路线的选择,1、原辅材料的供应选择工艺路线，首先应考虑每一合成路线所用的各种原辅材料的来源、规格和供应情况，其基本要求是利用率高、价廉易得。利用率，包括化学结构中骨架和功能基的利用程度；取决于原辅材料的化学结构、性质以及所进行的反应。,对于准备选择的合成路线，原辅材料的成本和总成本，进行经济核算。单耗：生产单位质量产品所需要的各种原料的质量。成本：生产单位质量的产品所需要的各种原料的费用之和。,成本,2、反应类型的选择一个化学药物的制备常可以采用不同的工艺路线，不同工艺路线又可以由不同的化学反应来组合，比如在芳环上引入甲酰基。,相同的母核，引入基团时可选用不同的反应类型。“平顶型”反应：最佳收率时，反应条件稍有波动对收率影响不大的反应，叫。“尖顶型”反应：最佳收率时，反应条件稍有波动，对收率的影响明显的反应，叫。在选择工艺路线时，一般选用平顶型反应。,化学制药工艺学,3、合成步骤、操作方法与收率路线一：路线二：,串联反应,汇聚反应,若两条路线各步收率一样，则汇聚反应优于串联反应,另外在各步反应中还要考虑到操作的工序问题，有的反应从反应式看来步骤很多，但是操作工序并不多。例如：由苯二甲酸酐为原料，生产糖精钠的生产工艺路线较长，先后有九个化学反应，但经过改革后采用“一锅炒或一勺烩”几步合并，工序大大减少，缩短工时，收率提高。,例如：糖精钠的合成,工序1：胺化、降解、酯化工序2：重氮化、置换、氯化工序3：胺化、酸析工序4：成盐操作工序的繁简牵涉到设备投资和厂房建筑方面的问题，因此工序越简单越好。,第一节药物合成工艺路线的评价与选择,如：用对硝基苯甲酸合成局麻药盐酸普鲁卡因：,4、单元反应次序安排和合成步骤改变,路线1优于路线2：路线1中对硝基苯甲酸分子中因硝基为吸电子基，酯化反应活性较2中对氨基苯甲酸大。2中中间体为固体，使产物与铁泥不易分开。,第一节药物合成工艺路线的评价与选择,经济原则：收率低的放前面顺序问题：,5、技术条件与设备要求高温、高压、低温、高真空、严重腐蚀等成本、生产率、劳动保护、环境保护技改,第一节药物合成工艺路线的评价与选择,6、安全生产与环境保护,在比较、选择药物各条工艺路线时，不仅要考虑技术是否先进、经济合理、还要安全生产与“三废”防治，尽量不用或少用易燃易爆和有毒的物料，同时还要考虑中间体是否有毒。如必须采用有毒物质则要考虑安全技术措施，必要时还要拟订实验研究计划。为了确保安全生产和操作人员的安全和健康，必须认真贯彻执行国家关于环境保护的政策和规定。搞工艺的三分之一的时间用在安全生产和环境保护方面。,第二节化学药物合成工艺的实验室研究,根据初步选定的路线和操作方法，一般先用较纯的化学试剂为原料进行实验室研究，这样可以排除由于原料中的杂质而影响反应的正常进行。目前我国药品规格一般规定有：一级：即保证级试剂（GR）；二级：分析试剂（AR）；三级：化学纯试剂（CP）；四级：实验试剂（LR）；另外还有工业品（TP）。实验室用得最多的是AR和CP级。,化学反应的内因和外因,一个化学反应能否顺利进行或发生，由它的内因和外因所决定。化学反应的内因：主要指参与反应的分子中原子的结合状态、键的性质、立体异构现象、功能基团活性、各种原子和功能基团之间的相互影响及物理性质等，内因是设计和选择合成路线的理论依据。化学反应的外因：包括反应的配料比、浓度、溶解度、催化剂、pH值、压力、反应物浓度、反应时间、反应终点控制、设备状况、生成物的后处理及质量检查等。,药物生产工艺研究的八个重大课题：1)配料比参与反应的各物料相互间物质量的比例称为配料比。通常物料以摩尔为单位，则称为投料的摩尔比。2)溶剂化学反应的介质、溶剂化作用3)催化酸碱催化、金属催化、相转移催化、酶催化等，加速化学反应、缩短生产周期、提高产品的纯度和收率。,4)能量供给化学反应需要热、光、搅拌等能量的传输和转换等。5)反应时间及其监控适时地控制反应终点。可使获得的生成物纯度高、收率高。6)后处理蒸馏、过滤、萃取、干燥等分离技术。7)产品的纯化和检验化学原料药的最好工序（精制、干燥、包装）必须在符合GMP规定的条件下进行。8)安全和三废处理,研究反应条件的方法,药物的生产工艺是各种化学单元反应和化工单元操作的有机组合和综合应用。在工艺研究中研究的是化学反应条件对反应的物质性能起作用的规律性。,在研究反应条件的影响时，一般从个别条件开始，如：在温度、压力和配料比等条件固定不便时，研究反应时间对收率的影响；或在反应时间、温度和压力等条件固定的不变时，研究原料配比对收率的影响等等。为了减少实验次数，通常采用数理统计学中的正交设计法、均匀设计法来安排实验和处理数据，以取得最佳的工艺条件，即有效地控制反应朝着正反应方向进行，尽快地加速正反应。以最短的时间和最少的原料获得最多的产品。,对于一个有机反应来讲除正反应外，不可避免的还有副反应。在生产实践中副反应必须加以控制，尽可能地避免副反应的发生或尽可能使副反应缓慢进行。对副反应本身的规律也要象正反应一样进行研究。针对副反应发生的主要因素进行有效的控制。,大部分有机化学反应速度较慢，反应速度是合成药物的主要矛盾。尽快的加速化学反应，不仅能提高设备的生产能力和缩短生产周期，更重要的是大大地降低了由于这个或哪个因素而发生副反应的可能性。影响反应速度的因素可归纳为：配料比、浓度、温度、溶剂、催化剂等、这些因素均是实验室研究的主要对象。,1、反应物浓度基元反应凡反应物分子在碰撞中一步直接转化为生成物分子的反应称为基元反应。非基元反应凡反应物分子要经过若干步，即若干个基元反应才能转化为生成物的反应，称为非基元反应。,一、反应物的浓度与配料比,伯卤代烷的水解：对于任何基元反应，反应速度总是与它的反应物浓度的乘积成正比。,叔卤代烷的碱性水解：,第二节化学药物合成工艺的实验室研究,化学反应过程按化学反应进行的过程来看：简单反应由一个基元反应组成的化学反应，称为简单反应。复杂反应两个基元反应构成的化学反应则称为复杂反应。如可逆反应、平行反应和连续反应等。,第二节化学药物合成工艺的实验室研究,质量作用定律当温度不变时，反应的瞬间反应速度与直接参与反应的物质瞬间浓度的乘积成正比，并且每种反应物浓度的指数等于反应式中各反应物的系数。例如：,（1）单分子反应如在一基元反应过程中，若只有一分子参与反应，则称为单分子反应。反应速度与反应物浓度成正比。热分解反应、异构化反应、分子重排、酮型和烯醇型的互变异构。,（2）双分子反应当两分子碰撞时相互作用而发生的反应成为双分子反应，也即二级反应。反应速度与反应物的乘积（相当于二次方）成正比。加成反应、取代反应、消除反应等,（3）零级反应若反应速度与反应物浓度无关，而仅受其它因素影响的反应为零级反应，其反应速度为常数。如某些光化学反应、表面催化反应、电解反应等。,（4）可逆反应,（5）平行反应平行反应一反应物系统同时进行几种不同的化学反应。在生产上将所需要的反应称为主反应，其余称为副反应。3565,氯苯初浓度a，硝酸初浓度b，反应t时后，生成邻位和对位硝基氯苯的浓度分别为x，y，其速率分别为dx/dt，dy/dt,一般情况下，反应物浓度，反应速率，设备能力，溶剂用量；副反应速率。如依达拉奉的合成中：,2、配料比当反应物的生成量取决于反应液中某一反应物的浓度时，则应增加其配料比。例如：磺胺类药的关键中间体对乙酰氨基苯磺酰氯（ASC）是由乙酰苯胺和氯磺酸作用而得。从反应历程了解到，氯磺化反应基本上是分两步进行的。,从副反应来看，氯磺化的副反应很多，其中影响ASC产量的主要因素是硫酸的存在。硫酸的存在降低了氯磺酸的浓度并与ASC作用将其转变为相应的磺酸。同时硫酸还可与中间产物乙酰氨基苯磺酸作用而将磺酸基代替乙酰基。因此，增加氯磺酸的投料量，可以大大降低硫酸在反应液中的浓度，从而减少副反应。,副反应,在上例中主反应是增加氯磺酸的投料量有利，副反应则可抑制，但并不是氯磺酸越多越好，在生产实践中必须考虑原料的有效利用率和经济核算。实践证明，当配料比为1.0:4.8时ASC的收率为84%；配料比提高到1.0:7.0时ASC的收率为87%；可见当配料比超过1.0:5.0时对产物收率影响不大，因此一般采用较合理的配料比为1.0:4.55.0。,若反应中有一反应物不稳定，则需要增加其用量，以保证有足够的量参与反应。例如：苯巴比妥的最后一步缩合反应：由苯基乙基丙二酸乙酯与脲素缩合。,当参与主副反应的反应物不尽相同，应利用这一差异，增加反应物用量以加强主反应的竞争力。例如：氟哌啶醇中间体4-对氯苯基-1，2，3，6-四氢吡啶，可由下列反应制得。,副反应之一,为了防止连续副反应的产生，有些反应物的配料比小于理论量，使反应进行到一定程度停下来。例如：氯霉素的原料对硝基苯乙酮，是由苯和乙烯作用得乙苯，再硝化、氧化而得。,2、加料次序,某些化学反应要求物料的加入按一定的先后次序，否则会加剧副反应，使收率降低，有些物料在加入时可以一次投入，也有些物料则要分批慢慢加入。可见加料次序对加速正反应和避免或阻滞副反应有直接的影响，当然也不是任何一个反应的加料次序都有相同的重要性。（1）对反应的影响：在氯霉素生产中，对硝基-乙酰氨基苯乙酮的制备是由游离的对硝基-氨基苯乙酮在醋酸钠和醋酐低温下进行的.由于游离的对硝基苯乙酮很容易双分子缩合,再遇空气氧化成紫色的吡嗪化合物.,所以投料时要严格先加对硝基-氨基苯乙酮和醋酐,后加醋酸钠,这样当对硝基-氨基苯乙酮游离出来,立即就被醋酐乙酰化,未来得及发生双分子缩合.,（2）热效应：对一些热效应较小的无特殊副反应的反应，加料次序对收率意义不大。加料时仅从加料的便利上，搅拌的要求上或设备腐蚀的要求上而采用比较适宜的加料次序。对一些热效应较大的同时可能发生副反应的反应，加料次序却成为一个不容忽视的问题，且直接影响着收率的高低。,例如：维生素C的生产过程中的酮反应，是在酮化锅内加入含量9598%，水分0.5%以下的丙酮，冷却至5，缓慢加入发烟硫酸，然后加山梨糖。次序不能颠倒，否则糖易碳化。,【例二】,抗结核药物异烟肼生产中4-甲基吡啶的氧化（KMnO4法)，生成异烟酸，加料次序有“顺式”和“反式”两种。顺式加料是先加4-甲基吡啶和水，然后分批加入KMnO4；反式加料是先将KMnO4溶于水，然后加入4-甲基吡啶。,反式加料的缺点：氧化剂浓度极高，4-甲基吡啶氧化成异烟酸后容易被进一步氧化，生成草酸和氨气等，使产率下降；反应太剧烈，放热量大，温度难控制，常发生冲料；KMnO4溶解性差，需要增加水量，降低了设备的利用率，造成生产能力下降。相反，顺式加料就不会存在这种问题，而且产品收率也高。因此，不同的加料次序，不仅收率不同，而且对设备操作都提出了不同的要求。,3、反应温度阿累尼乌斯反应速率方程：T，kE值大，T，kE值小，T，k变化不显著,四种类型：（1）一般反应：（2）爆炸反应反应速率k与温度t是指数关系可用阿累尼乌斯方程计算,（3）催化加氢或酶催化反应（4）特殊反应,【例】,阿司匹林生产中的乙酰化反应，整个反应过程中的温度控制是非常严格的。,随着温度的升高，副反应随之发生,当温度升到90度时，2分子阿司匹林分解得到水杨酸酰水杨酸和乙酸酐，这是个不可逆反应，而且随着温度的升高而加快分解速率。,4、反应压力1、压力影响化学平衡；2、加压可增加气体在液体中的溶解度或催化剂表面的浓度，促进反应进行；3、加压可提高反应物或溶剂的沸点，提高反应温度，缩短反应时间。,5、反应时间反应时间是反应过程中一个重要的因素。任何一个反应都有一个最佳的反应时间。超过最佳的反应时间导致副反应增加。如何判断反应的终点？,6.溶剂的选择和溶剂化效应溶剂的作用：传质、传热、其他溶剂的分类：溶剂化：指每一个溶解的分子或离子，被一层溶剂分子疏密程度不同地包围着。由于溶质离子对溶剂分子施加特别强的力，溶剂层的形成是溶质离子和溶剂分子间作用力的结果。,质子性溶剂：含有易取代氢原子，可与含阴离子的反应物发生氢键结合，产生溶剂化作用，也可与阳离子的孤对电子配价，或与中性分子中的氧原子（氮原子）形成氢键，或由于偶极矩的相互作用产生溶剂化作用。如水、醇类、醋酸、硫酸、氨及胺类化合物,非质子性溶剂：不含有易取代的氢原子，主要是靠偶极矩或范德华力的相互作用而产生溶剂化作用。介电常数15极性溶剂；介电常数CHCl3C6H6介电常数10.75.02.28,溶剂的改变能够相应地改变均相化学反应的速率和级数。选择合适的溶剂，可以实现化学反应的加速或减缓。碘乙烷与三乙胺生成季铵盐的反应,溶剂对反应方向的影响例1甲苯与溴进行溴化时，取代反应发生在苯环上，还是在甲基侧链上，可用不同极性的溶剂来控制。,例2苯酚与乙酰氯进行FriedelCrafts反应，在硝基苯溶剂中，产物主要是对位取代物。若在二硫化碳中反应，产物主要是邻位取代产物。,溶剂对产品构型的影响由于溶剂极性不同，有的反应产物中顺反异构体的比例不同。Wittig试剂与醛类和不对称酮类反应时，得到的烯烃是一对顺反异构体。,研究表明，当反应在非极性溶剂中进行时，有利于反式异构体的生成；在极性溶剂中进行时则有利于順式异构体的生成。DMF96顺式苯100反式,溶剂极性对互变异构体平衡的影响溶剂极性的不同影响了化合物酮型烯醇型互变异构体系中两种型式的含量，因而也影响产物收率等。1,3-二羰基化合物存在三种互变异构体：二酮式（A）、顺式烯醇式（B）、反式烯醇式（C）溶剂极性降低，烯醇式含量提高。,7.催化剂某一种物质在化学反应系统中能改变化学反应速度，而本身在化学反应前后化学性质没有变化，这种物质称之为催化剂。正催化负催化自动催化,1、催化作用机理：1)催化剂能降低反应活化能，增大反应速度，但不能改变反应的平衡状态。在工业生产上：对于平衡常数大，反应速度慢的反应，用合适的催化剂来加快反应速度，缩短反应时间，在工业上获得较高的收率。可以解决化学反应在热力学因素和动力学因素之间的矛盾。（T、K、v）对于可逆反应，催化剂同时加快正反应、逆反应的速度。可以用来测定较慢反应的反应热和平衡常数。,2)催化剂具有特殊的选择性。不同类型的化学反应，有各自适宜的催化剂；对于同样的反应物系统，应用不同的催化剂，可以获得不同的产物。,催化剂的活性及其影响因素催化剂的活性就是催化剂的催化能力。在工业上常用单位时间内单位重量（或单位表面积）的催化剂在指定条件下所得到的产品量来表示。例如：接触法生产硫酸，24h生产1吨硫酸需要催化剂100Kg，则活性A：,影响催化剂活性的因素较多：1)温度温度对催化剂活性影响很大，温度太低时，催化剂的活性小，反应速度很慢，随着温度上升，反应速度逐渐增大，但达到最大反应速度后，又开始降低。绝大多数催化剂都有活性温度范围。,2)助催化剂在制备催化剂时，往往加入少量物质（10%），这种物质对反应的活性很小，但却能显著提高催化剂活性、稳定性或选择性。合成氨的Fe催化剂，加入45三氧化二铝、12氧化钾和1氧化铜作为助催化剂，可使Fe催化剂活性显著提高。,3)载体（担体）常把催化剂负载在某种惰性物质上，这种物质称为载体。常用的载体活性碳、硅藻土等使用载体可以使催化剂分散，从而使有效面积增大，既可以提高其活性，又可以节约其用量。还可以增加催化剂的机械强度，防止其活性组分在高温下发生熔结现象，影响催化剂的使用寿命。减少催化剂的流失。改善后处理工艺。,4)催化剂毒物对于催化剂的活性有抑制作用的物质，叫做催化毒物。有些催化剂对毒物非常敏感，微量的催化毒物即可以使催化剂的活性减少甚至消失。,酸碱催化酸碱催化是指在溶液中的均相酸碱催化反应，它在有机合成中的应用广泛。Lewis酸这个中性分子，虽无酸的功能基团，但如其结构中有一个原子尚未完全满足的价电子层，且能与另一个具有一对未共享电子的原子发生结合，形成配位键化合物的称Lewis酸。Lewis碱一个中性分子，若具有多余的电子对，且能与缺少一对电子的原子或分子以配位键相结合的，成为Lewis碱。AlCl3、BF3是酸H2O、NH3是碱,通常，催化反应是将反应过程分成几步降低活化能。催化剂必须容易与反应物之一作用，形成中间络合物；这中间络合物又必须是活泼的，即容易与另一反应物发生作用，重新释放出催化剂。对于许多极性分子间的反应，容易放出质子或接受质子的物质，如酸碱很符合这个条件，故而成为良好的催化剂。,例如酯化反应的历程:,在这里，若没有质子催化，则碳原子上的正电荷不够，醇分子中的孤电子对作用能力薄弱，无法形成加成物，酯化反应就难于进行。,Lewis酸催化剂有AlCl3，FeCl3，BF3，ZnCl2等。,若没有lewis酸的催化，卤代烃的正碳离子上正电荷不够无法形成反应的中间复合物，烃化反应就无法进行。,在醇醛缩合反应中含有-氢原子的醛或酮类。在碱地催化作用下，生成醇醛或醇酮。如乙醛在稀碱溶液中，由于碱地催化作用，使一个-氢原子从醛分子中以质子的形式分离出来，形成碳阴离子，然后与另一醛分子结合生成醇醛。,没有碱催化，难以形成碳阴离子，反应无法进行。,常用酸性催化剂有无机酸，如盐酸，氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸等；弱碱强酸盐，如氯