药物代谢动力学课件

第三章药物代谢动力学,（Pharmacokinetics）,药物代谢动力学Pharmacokinetics简称药动学，研究药物在机体的作用下所发生的变化及其规律的学科。,？,前瞻思考？,1.药物跨膜转运的方式有哪些？各具的特点？2.什么是吸收、分布、代谢、排泄、首过消除、再分布、血脑屏障、胎盘屏障、肝药酶、肝药酶诱导剂和抑制剂、肝肠循环？3.什么是峰浓度、达峰时间、AUC、一级动力学消除、零级动力学消除、生物利用度、表观分布容积、消除半衰期、血浆清除率、血浆稳态浓度？,药物代谢动力学,讲授内容：药物分子的跨膜转运药物的体内过程体内药量（药物浓度）-时间关系药物消除动力学房室模型药代动力学重要参数药物剂量的设计和优化,药物体内过程,即：机体对药物的处置（disposition）,吸收(absorption)分布(distribution)代谢(metabolism)生物转化排泄(excretion),第一节药物分子的跨膜转运,一、药物在体内的跨膜转运方式滤过(filtration),简单扩散(simplediffusion),载体转运(carrier-mediatedtransport),主动转运(activetransport),易化扩散(facilitateddiffusion),胞裂外排（exocytosis）,跨膜转运（MembraneTransfer）,ATP,ADP-Pi,simplediffusion,carrier-mediated,endocytosis,active,facilitated,8,（一）滤过（filtration）,定义：水溶性的极性药物分子，借助于膜两侧的流体静压或渗透压通过细胞膜的水性通道，由细胞膜一侧到达另一侧。如：肾小球滤过。,特点：,1）水溶性物质；2）顺浓度差，高低；3）通过细胞膜的水性通道；4）不耗能，不需要载体；5）无饱和性，无竞争性抑制；,（二）简单扩散(Simplediffusion),绝大多数药物通过生物膜的方式，也称被动转运(Passivediffusion)。是药物转运的最常见、最重要的形式。,定义：指非极性药物分子以其所具有的脂溶性溶解于细胞膜的脂质层，顺浓度差通过细胞膜。,简单扩散过程？,1.药物首先分散在水相（利用水溶性）；2.进入脂层（利用脂溶性）；3.从脂层通过扩散进入膜的另一侧；4.终止时间：在膜两侧浓度相等时，达到动态平衡。,1）绝大多数药物按此方式转运；2）顺浓度差，高低；3）通过细胞膜脂质层；4）不需要载体，不耗能；5）无饱和性，无竞争性抑制；,特点7：,6）药物通过胞膜的速度受药物理化性质的影响；药物分子大小；药物脂溶性；药物解离状况；,分子量小、脂溶性高、极性小、非解离型的药物容易透过细胞膜。,7）药物通过细胞膜的速度受环境pH的影响-离子障ion-trapping大多数药物为弱酸性或弱碱性；原则：药物解离程度脂溶性跨膜转运效应。,离子型分子带有正电荷或负电荷不易跨膜转运，被限制在膜的一侧的现象称为离子障（iontrapping）。,离子障（iontrapping）,Handerson-Hasselbalch公式,pKa是解离常数(Ka),pKa决定药物分子解离量,pKa值的概念,pKa值是弱酸性或弱碱性药物在50%解离时溶液的pH值。注意：pKa值不是药物自身的pH值。药物离子化程度受自身pKa值及所在溶液的pH值决定。,体液pH值对弱酸或弱碱性药物解离的影响,小结,pH值较高（碱化），酸性药物解离多，碱性药物解离少。pH值较低（酸化），酸性药物解离少，碱性药物解离多。,-酸酸碱碱易跨膜，酸碱碱酸难跨膜。,pKa值概念的应用,在生理情况下细胞内液pH为7.0，细胞外液及血浆为7.4。例子：（弱酸性药物）1、提升血液pH值可使弱酸性药物向细胞外转运；2、降低血液pH值使其向细胞内浓集。,某人过量服用苯巴比妥（酸性药）中毒，有何办法加速脑内药物排至外周,并从尿中排出？,问题,定义：跨膜蛋白在细胞膜的一侧与药物或生理性物质结合后，发生构型改变，在细胞膜的另一侧将结合的内源性物质或药物释出的过程。特点：,选择性(seletivity)饱和性(saturation)竞争性（competition,竞争性抑制）,（三）载体转运,1.易化扩散facilitateddiffusion,1）顺浓度差，高低；2）不消耗能量；3）需要载体；4）有选择性，饱和性，竞争性；,2.主动转运activetransport,1）是少数药物转运方式；2）逆浓度差，低高，耗能；3）需要载体；4）有饱和性和竞争性抑制；,被动转运（简单扩散）与主动转运的区别？,二、影响药物通透细胞膜的因素,药物的物化性质（分子量、脂溶度、解离度通透系数）,1.影响因素,膜面积、厚度体液pH膜两侧药物浓度差（C1C2）组织血流量2.Fick定律,吸收Absorption；分布Distribution；代谢Metabolism；排泄Excretion；,第二节药物的体内过程,一、吸收absorption,定义：用药部位血液循环；意义:反映药物起效快慢、作用强弱；重要参数：达峰时间（Tmax）；峰浓度（Cmax）；药-时曲线下面积（AUC）,h,Plasmaconcentration,AUC,Areaundercurve,影响药物吸收的因素：,1.药物理化性质；2.给药途径；3.药物剂型；4.影响药物从消化道内吸收的主要因素；,1.药物理化性质：,分子量；脂溶性；解离度；,问题：什么样的药物容易被吸收？,2.给药途径,常见的给药方式：静脉、吸入、舌下和直肠、肌内注射、皮下注射、口服、皮肤吸收速度：？,（一）口服给药peros，po,1.最常用，方便、经济和安全；2.从胃肠粘膜吸收，主要在肠道；3.吸收慢且不规则；4.不适于昏迷、抽搐或不合作的病人；5.受首过消除等许多因素影响。,？,28,口服给药(Oralingestion)吸收部位主要在小肠,停留时间长，绒毛吸收面积大。毛细血管壁孔道大，血流丰富；pH58，对药物解离影响小。,胃肠道各部位的吸收面大小(m2),口腔0.5-l.0直肠0.02胃0.1-0.2小肠100,大肠0.04-0.07,30,首过消除,(Firstpasseliminaiton),药物经肝门静脉入全身循环,上腔静脉,药物经肝门静脉入肝脏,小肠吸收药物,首过消除(firstpasselimination),某些药物首次通过肠壁或经肝门静脉时，被其中的酶所代谢，致使进入体循环药量减少的一种现象。也称首关代谢、首关效应或第一关卡效应。,问题：首过消除高，则生物利用度,低,？,（二）吸入（呼吸道给药，inhalation）,定义：经口鼻吸入的药物从肺泡吸收的给药方式；肺泡上皮细胞能吸收5m左右微粒，肺泡表面积大(达200m2)，适用于挥发性药物和气体药物，如鼻炎喷雾剂；,（三）局部用药,完整的皮肤吸收能力差；,适用于脂溶性高的药或加促皮吸收的药剂，如皮康王、无极膏。,问题生活当中，还有哪些是局部给药？,（四）舌下、直肠给药,口腔吸收无首过消除现象，起效快；吸收面积小；药物溶出难；用于少数用量小及脂溶性高的药物。如：硝酸甘油,直肠吸收,吸收面积小；吸收速度慢而不规则；仍有首过消除；用于少数刺激性强的药物或不能口服药物的病人。,（五）注射给药,静脉注射(intravenousinjection,iv)；静脉滴注(intravenousinfusion,ivindrop)；,肌内注射(intramuscularinjection,im)；皮下注射(subcutaneousinjection,sc)；,肌内和皮下给药,特点：,通过毛细血管壁吸收（简单扩散、滤过）；可避免胃肠液中酸碱及消化酶对药物的影响；可避免首过消除现象；给药剂量准确；,药物效应快速显著。,影响因素：,药物在组织间液的溶解度；注射部位血流量；注射药物剂型。,血管内给药,方式：静脉注射、静脉滴注。,无吸收过程，可迅速起效；适用于治疗指数小、药物容积大、不易吸收或刺激性强的药物,不同途径给药吸收速度排序：,吸入舌下、直肠给药肌内皮下口服皮肤给药,给药方式与血药浓度的关系,“能吃药最好不打针，能打针最好不挂水。”,4.影响药物从消化道内吸收的主要因素,A.物理化学因素B.生物学因素,(1)胃肠pH,(2)胃排空速度和肠蠕动(3)胃肠食物及其他内容物,3.药物剂型,二、分布(distribution),大部分药物的分布过程属于被动转运，少数为主动转运。,定义：药物从血循环器官组织；特点：不同步，不均匀；靶器官的浓度决定药理作用的强度；药物局部的蓄积可能产生毒性作用。,药物分布规律,药物由静脉回流到心脏，从动脉先向体循环血流量相对大的组织器官分布，再转向血流量相对小的组织器官，最后达到各组织间分布的动态平衡。,血浆蛋白结合率；器官血流量；组织细胞结合；体液pH值和药物理化性质；体内屏障；,影响分布的因素,特点：分子量大；不能跨膜转运；暂时失去药理活性；不被肝代谢灭活；不被肾排泄。,性质：,结合型药物,药物与血浆蛋白结合,游离型药物+血浆蛋白,可逆性、饱和性、竞争性置换。,A药：99%,B药：98%,药物与血浆蛋白结合-竞争置换,A药：释放98%,A药游离型药物浓度上升98%，理论上可达100%。,3.组织细胞结合具选择性、特殊的亲和力，不均匀分布。,2.器官血流量高灌注量组织分布速度快,药量多；低灌注量相反。,胞内外分布,pH7.4,PH值对药物分布的影响：弱酸性药物弱碱性药物理化性质对药物分布的影响：分子大小脂溶性高低解离度,4.体液pH值和药物理化性质,pH7.0,血脑屏障(blood-brainbarrier,BBB),是血脑、血脑脊液及脑脊液脑三种屏障的总称。能阻碍药物穿透的主要是前二者。,特点：脂溶性或小分子药物可通过；葡萄糖以载体转运方式通过；可变性，炎症时通透性,5.体内屏障,血脑屏障(Blood-brain,barrier,BBB)由毛细血管,壁和N胶质细胞构成,非脑细胞脑细胞,血眼屏障(blood-eyebarrier)循环血液与眼球内组织液之间的屏障。,胎盘屏障(placentalbarrier)是胎盘绒毛与子宫血窦间的屏障；与一般毛细血管无显著差别；不能保护胎儿免遭外源性化合物的影响。,定义：药物在体内发生化学结构和药理活性的变化，是药物在体内消除的重要途径。药物的消除方式主要为生物转化：1.有效物无效物大多数药物；2.无效物有效物可的松氢化可的松；3.无毒有毒对乙酰氨基酚代谢物肝毒性；4.有效物有效物利福平乙酰基利福平；,三、代谢（生物转化）,药物,极性水溶性,酶,排泄,(相)结合,化学结构改变,活化,失活,(相)氧化还原水解,酶,药物代谢过程,引入或脱去(-OH、-CH3、-NH2、-SH),药物代谢酶,专一性酶AChEMAO非专一性酶肝脏微粒体混合功能酶系统（肝药酶）特点：1.主要氧化酶是细胞色素P-450；2.作用专一性低；3.多态性，个体差异性大；4.活性易变，可被诱导或抑制。,细胞色素P450酶系统,（cytochromeP450enzymaticsystem）,药酶的诱导与抑制：,肝药酶诱导（剂）：如，利福平、乙醇、卡马西平,肝药酶抑制（剂）：如，红霉素、异烟肼对华法林、丙磺舒；双香豆素、保泰松对苯妥英的代谢产物；西咪替丁对华法林、地西泮；,自身诱导：药物本身就是它们诱导的药物代谢酶的底物，致使药物自身代谢加快。（苯巴比妥、苯妥英、保泰松）,基础药物的药理作用和毒性反应增强或减弱。,CYP2E1,CYP1A1/2Non-CYPenzymesCYP3A4/5/7,CYP1B1CYP2A6CYP2B6CYP2C8CYP2C9CYP2C19CYP2D6,细胞色素P450(CytochromeP450,CYP),一类亚铁血红素-硫醇盐蛋白的超家族,四、排泄excretion,药物原形/代谢产物通过排泄器官排出体外的转运过程。排泄器官：肾脏（尿），胆道（粪），肺，腺体等。,肾脏排泄肾脏是最重要的排泄器官。,1）肾小球滤过滤过，取决于分子大小；仅游离型药物及其代谢产物能通过；2）肾小管分泌主动转运；竞争性抑制（青霉素&丙磺舒）抑制分泌。,！,3）肾小管重吸收（简单）扩散-被动转运；分子量低、脂溶性高、非解离型多，重吸收，排泄慢。尿液pH：弱酸性药物在碱性尿中解离多，排泄多（阿司匹林）；弱碱性药物在酸性尿中解离多，排泄多（苯丙胺）；,肾脏排泄的意义,药物经肾浓缩，在尿中浓度高。治疗泌尿系统感染（如链霉素）；引起不良反应（如磺胺药损害肾脏）；2.改变pH可使药物疗效增加/药物排泄增加。碱化尿液使氨基糖苷类抗菌作用增强；巴比妥类中毒时，碱化尿液加速其排出；3.肾功能不良时，慎用或禁用经肾排泄的药物。,肝肠循环经胆汁排入肠腔的药物部分可再经小肠上皮细胞吸收，经肝脏进入血液循环，形成的肝胆汁小肠间的循环。,Liver,BileductGut,2.消化道排泄,肝肠循环hepatoenteralcirculation意义治疗胆道感染（如四环素、红霉素等）；有肝肠循环药物，作用明显延长，若中止肝肠循环，促进药物排出，可解毒（如洋地黄毒苷）。,3.其它排泄途径,肺挥发性药物，酒精；乳汁（偏酸性），弱碱性药物（吗啡，丙基硫氧嘧啶）容易自乳汁排出，哺乳期妇女慎用或禁用；唾液腺，汗腺等；,一、一次给药的药-时曲线下面积,第三节药量-时间关系,峰浓度(Cmax)用药后所能达到的最高血药浓度。通常与药物剂量成正比，反映药物吸收程度的大小。,达峰时间(Tmax)用药后达到最高浓度的时间，反映药物的吸收速度。,AUC的计算方法,B,A,+,=,AUC0,积分法：,Cn,+,梯形面积法：AUC0=AUC0n,68,梯形面积法,求AUC0tt,药-时曲线的意义,药-时曲线上升段的斜率：吸收快时，斜率大；吸收慢时，斜率小；,降段的坡度：消除快的药物，下降坡度大；消除慢的药物，则较平坦；,Cmax的高低和Tmax的长短：反映药物吸收程度的大小和吸收速度的快慢；,给药途径、剂量、分布可影响药一时曲线的形态。,二、多次给药的稳态血浆浓度,稳态浓度(坪浓度，Css),按照一级动力学消除的药物，连续恒速给药或分次恒量给药，当进入体内的药物量等于消除的药物量时，血药浓度维持基本稳定的水平。,连续恒速给药时的时效曲线经4-5个半衰期血药浓度达稳态；,提高给药频率或增加给药剂量均不能提前到达稳态浓度，只能改变体内药物总量或峰浓度与谷浓度之差。,稳态浓度的波动幅度与给药间隔成正比静脉恒速滴注能维持稳态浓度而无明显的上下波动。分次肌注或口服给药可使稳态浓度有明显上下波动。,稳态浓度的高低与给药总量成正比剂量大则稳态浓度高，剂量小则稳态浓度低。,稳态浓度的特点,某病人病情危急，需立即达到稳态浓度以控制，应如何给药,其它方法,缩短给药间隔时间,加大剂量,?,临床上常采用负荷量给药。,第四节速率类型,零级动力学消除（zero-orderkineticselimination，恒量消除，非线性消除）,消除(elimination)：药物代谢与排泄的总和。,一级动力学消除特点,（机体的消除能力超过剂量）,dc/dt=-kC,零级动力学消除特点,（剂量超过机体的消除能力）,dc/dt=-k0,时间,时间,零级,一级,零级,对数浓度,一级,浓度,一级与零级消除动力学的比较,dCdt,=,VmaxCKm+C,混合消除动力学一些药物在低浓度或低剂量时，按一级动力学消除，达到一定高浓度或高剂量时，因消除能力饱和，单位时间内消除的药量不再改变，按零级动力学消除。如：水杨酸米-曼方程式,第五节房室模型（自学）房室模型仅是便于进行药动学分析的一个概念。是假设人体作为一系统，内分成若干房室。药物进人体内可分布于房室中，由于分布速率的快慢，可把该系统分为一室和二室开放型模型等。,1.一室模型,假定身体由一个房室组成。药物进入全身血液循环后迅速分布，并在血液与细胞间液之间达到动态平衡，此时整个机体可视作单一房室，此房室的容积就是药物在体内的分布容积。,2.二室模型,假定机体由两个室组成，分别称中央室与周边室，药物首先进入中央室并在该室瞬间均匀分布，然后再缓慢地分布到周边室。多数药物属二室模型药物。,视身体为一系统，按动力学特点分若干房室；为假设空间，与解剖部位或生理功能无关；转运速率相同的部位均视为同一房室；,因药物可进、出房室，故称开放性房室系统；开放性一室模型和开放性二室模型为常见；,房室模型特点小结,（compartmentopenmodel）,第六节药代动力学重要参数4,消除半衰期(t1/2,halflife)血浆药物浓度下降一半所需要的时间。,一、消除半衰期t1/2,意义：,确定给药间隔，一般略等于或接近该药的t1/2。,反映药物消除快慢和间接反映肝肾功能，调整给药剂量。,预测连续给药达到稳态浓度或称坪值的时间。(即需经过该药的45个t1/2才能达到。),按一级动力学消除时，t1/2=0.693/k,t为一常数，不受药物初始浓度和给药剂量的影响,按零级动力学消除时,t1/2=0.5,C0k0,t1/2随给药剂量或浓度而变化，即与血浆药物初始浓度成正比。,公式：CL