(免疫学教学课件）免疫缺陷性疾病

免疫缺陷病,Immunodeficiency Diseases，IDD,基 本 概 念,免疫系统先天发育不全或后天因素所致的免疫功能降低或缺乏，临床上表现为以感染为主的一组综合征。IDD的主要发病机制是免疫细胞及免疫分子在发育、分化、代谢或相互调节的不同环节上发生缺陷所致。,免 疫 细 胞 分 化 途 径 与 免 疫 缺 损,分 类,按其发病原因分：原发性免疫缺陷病(Primary Immunodeficiency Diseases， PIDD) 遗传或发育所致获得性免疫缺陷病(Acquired Immunodeficiency Diseases，AIDD) 指发生在其他疾病基础上或因某些理化因素所导致的免疫功能障碍，如艾滋病根据免疫系统受累范围不同分：固有免疫系统IDD(吞噬细胞功能缺陷、补体成分缺陷或异常)适应性免疫系统IDD(体液免疫缺陷、细胞免疫缺陷以及联合型免疫缺陷),PIDD病例的主要类型及比例,免疫缺陷病的一般特征,易发生感染易发生恶性肿瘤伴发自身免疫病遗传倾向性,原发性免疫缺陷病,一、B 细胞免疫缺陷Deficiency of B Lymphocytes,B细胞发育受阻，或者B细胞对T细胞传递的信号反应缺陷，均可导致体液免疫应答缺陷，不能针对胞外菌、某些病毒(Polio).和寄生虫等产生抗体。临床表现为反复的胞外寄生菌感染。,X连锁无丙种球蛋白血症(XLA, Bruton 综合征)X连锁高IgM血症(XHM),1、X连锁无丙种球蛋白血症(X-linked agammaglobulinemia, XLA),病因：位于Xq21.3-q22的Bruton酪氨酸激酶（Bruton tyrosine kinase）基因(Btk) 突变，Btk是一种B细胞特有的酪氨酸激酶，与B细胞分化成熟有关。目前已在患者中发现该基因的数百种致病突变。祖B、前B细胞基本正常，但不能向成熟B细胞分化：前B细胞受体与Btk偶连， Btk转导信号，使前B细胞发育成成熟B细胞。特点：血循环和淋巴组织中B细胞数目少，血清各类Ig含量很低，细胞免疫基本正常。,性联无免疫球蛋白血症（XLA）Bruton 病,2、选择性IgA缺陷(Selective IgA deficiency),最常见的选择性Ig缺陷，为常染色体显性或隐性遗传，非IgA基因缺陷；血清IgA低，但IgG、IgM、IgE正常或略高；易发生呼吸道及消化道感染；常伴有自身免疫病或超敏反应性疾病。,3、高IgM血症(High IgM Syndrome, HIGM),HIGM1 X连锁隐性遗传 CD40L基因缺陷HIGM2 常染色体隐性遗传 AICDA (活化诱导的胞苷脱氨酶 activation-induced cytidine deaminase，AID, CDA2) 基因缺陷HIGM3 常染色体隐性遗传 CD40基因缺陷HIGM4 致病基因不明，为AID下游分子缺陷导致其它类型的HIGMNF-B 必需调节分子(NF-B essential modulator, NEMO 或IKK) 缺陷 UNG (Uracil-N-glycosylase)缺陷 上述因素涉及影响Ig类别转换,X连锁高IgM血症（XLHM）(X-linked high IgM syndrome, XLHM),病因：CD40L基因突变或表达障碍，T细胞与B细胞协同作用受阻，不能诱导B细胞进入增殖和类别转换。特点：IgG、IgA含量极低，IgM正常或偏高，很多为自身抗体；无生发中心。表现：易发生胞外菌感染和机会感染。,二、T 细胞免疫缺陷,表现T细胞发生、分化和功能障碍。常伴体液免疫应答缺陷。患者反复发生致命性病毒、霉菌、分枝杆菌和寄生虫感染。,1、DiGeorge 综合症 （DiGeorge syndrome）,3，4咽囊发育障碍，胸腺、甲状旁腺等发育不全，胚胎胸腺移植治疗该病有效；致病基因定位于22q11.2，目前尚未克隆到该病的致病基因。无胸腺的裸鼠为天然的T细胞缺陷动物模型。,2、TCR信号转导障碍(Defects in TCR signal transduction),CD3分子突变：CD3链缺失影响T细胞通过CD28传递信号的功能；CD3链突变可使CD4+T细胞数量及功能下降；CD3链缺乏可严重影响TCR基因的表达。NF-AT基因缺陷：NF-AT基因缺陷可导致NF-AT结构异常而使T细胞激活信号传递受阻。患者表现为对抗原诱导免疫应答能力降低并伴有IL-2及其他细胞因子生成下降。其他：链相关蛋白-70(ZAP-70)突变而使TCR信号转导障碍，CD8+T细胞发育受阻；选择性CD4缺陷、CD8缺陷、CD28缺陷及其他协同刺激分子、免疫黏附分子和细胞因子的缺陷等。,TCR信号转导障碍,三、联合免疫缺陷,表现为T、B细胞均出现发育障碍或缺乏细胞间相互作用,(一)、重症联合免疫缺陷（Severe Combined Immunodeficiency，SCID）,特点：细胞和体液免疫联合缺陷；遗传方式：X性联隐性遗传或常染色体隐性遗传；症状：婴幼儿期无法控制的反复感染；治疗：早期的骨髓移植。,1、X性连锁重症联合免疫缺陷病 - gC链突变,T、B细胞均出现发育障碍,Cytokine receptors that share gC subunit and their functions.,2、常染色体隐性遗传重症联合免疫缺陷病,腺苷脱氨酶（ADA）和嘌呤核苷磷酸化酶（PNP)缺陷HLA-I或II缺陷,(1)、腺苷脱氨酶（ADA）和嘌呤核苷磷酸化酶（PNP)缺陷,2号染色体ADA基因缺陷：dATP蓄积；14号染色体上PNP基因缺陷：dGTP蓄积；ADA或PNP缺失导致dATP或dGTP在细胞内积蓄，对早期T、B细胞发育有毒性作用，使之停滞于pro-T/pro-B阶段。FDA批准的人类历史上的首次基因治疗：在ADA缺失患者身上进行。,(2)、HLA表达障碍(Defects in HLA gene expression),HLA-II基因调控分子突变导致II类HLA分子表达障碍，患者M、B细胞不表达II类HLA分子，也称裸淋巴细胞综合征（Bare lymphocyte syndrome, BLS）。CD4+T分化发育障碍，患儿缺乏CD4+T。如果HLA-I分子表达障碍，将缺乏CD8+T。,T、B 细胞联合免疫缺陷男孩 (Severe Combined Immunodeficiency，SCID), 补体成分 临床表现 补体调节成分 C1q-INH 遗传性粘膜下水肿（补体持续活化与消耗） DAF（CD55） 阵发性血尿（溶血） 补体固有成分 C1、C2、C4 免疫复和物病，C2缺陷与SLE相关 C3 反复化脓性细菌感染 MACs（C5-8） 脑膜炎球菌感染,四、补体缺陷,五、单核巨噬细胞和粒细胞缺陷（Deficiency of Monocytes, Macrophages and granulocytes）,Mo/M、Neu为天然免疫应答的主要效应细胞；发育异常、粘附趋化障碍或者杀伤无能；抗体或者补体缺陷也可能影响其功能。,1、先天无粒细胞血症 (Congenital neutropenia),病因：G-CSF基因突变或表达障碍表现：外周血中性粒细胞低于200个/毫升，出生一个月后出现各种细菌的反复感染。,2、白细胞粘附障碍(Leukocyte adherence deficiency, LAD),病因：CD18（整合素2亚单位）基因突变，导致整合素家族共用2亚单位的LFA-1、CR3和CR4功能缺陷。表现：免疫细胞穿过血管进入炎症部位缺陷；Th与APC、CTL/NK与靶细胞间的作用缺陷；部分调理吞噬作用缺陷；反复感染。,白细胞粘附障碍,3、 白细胞趋化障碍 (Defects in leukocyte chemotaxis),又称为懒惰白细胞综合症（lazy-leukocyte syndrome)。病因：不明，可能为趋化因子受体基因突变或缺失。表现：中性粒细胞对C5a等无反应，反复发生化脓性细菌感染。,4、慢性肉芽肿病(Chronic granuloma disease, CGD),病因：还原型辅酶II氧化酶系统基因缺陷，细胞呼吸暴发受阻。表现：吞噬细胞胞内杀菌功能减弱，反复慢性感染，持续刺激CD4+T细胞，形成肉芽肿。,pq,CGD,WAS,SCID,XLA,XLP,XLHM,慢性肉芽肿病（CGD）,获得性免疫缺陷病,病因：三大因素,感染：HIV、结核、原虫和蠕虫感染免疫缺陷营养不良：淋巴组织发育不良分子合成受损恶性肿瘤：何杰金氏病T细胞免疫受损慢性淋巴细胞白血病体液免疫减弱其它：消化系统疾病、代谢性和内分泌性疾病原料不足或蛋白合成障碍放/化疗、免疫抑制剂（治疗炎症、自身免疫病，预防移植排斥）、外科较大手术及麻醉、衰老、烧伤、创伤、脾切除,获得性免疫缺陷综合症（Acquired Immunodeficiency Syndrome, AIDS）,1、HIV特点：,双链RNA病毒；CD4是HIV的受体，CXCR4和CCR5是HIV的共受体；CD4+T细胞是HIV攻击的主要靶细胞, Mo/M、DC等也可被感染