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基因知识介绍,2,概述,遗传多态性你不是我,8,胖瘦的差异同样的饮食习惯，为什么有些人会发胖，而另外一些人却依然苗条？,烟酒的危害为什么有人天天抽烟却不得肺癌，而有人不抽烟却罹患肿瘤？,遗传多态性,9,10,“个体差异”与“疾病易感性”,人类基因组计划（HumanGenomeProject）,疾病是一种机体正常功能、能力受到损害并导致不良后果.基因结构及表达的改变是疾病发生发展的重要的机制之一.蛋白质功能紊乱是疾病发生的基本病理机制.,疾病,3获得性基因病由病原微生物感染引起的，不会遗传。,2多基因病（Multifactorgenedisorder）由多基因的结构或表达调控的改变引发的疾病。【Clinicdisease】高血压、糖尿病、自身免疫性疾病和恶性肿瘤。,1单基因病（Singlegenedisorder）由单个基因缺陷引发的疾病。【Geneticphenotype】显性遗传（多数）、隐性遗传、X性连锁遗传（血友病）。,基因与疾病（一）,基因与疾病（二）,基因结构改变导致蛋白质结构变化或表达量改变,导致蛋白质功能紊乱.受细胞调节因素或其他因素的影响.血红蛋白病、家族性高胆固醇血症、-地贫等.,基因突变引起疾病,基因突变基因组DNA分子在结构上发生核酸序列或数目的改变。,基因突变类型,点突变：不同碱基间的替换缺失：一个碱基或一段核苷酸链从DNA上消失插入：插入一个碱基或一段核苷酸链倒位：DNA链内重组，使其中一段方向反接配子突变与体细胞突变：生殖细胞基因的突变,可以传递给子代.体细胞突变基因不会传递给子代,它是肿瘤发生的重要分子生物学机制.,碱基和核苷类似物烷化剂抗生素染色剂亚硝酸盐电离辐射及紫外线照射,碱基类似物诱发突变改变DNA化学结构移码突变紫外线及其它辐射引起DNA化学结构的变化,作用机制,基因突变诱变因素,细胞间信号异常导致基因表达异常引起疾病,任何一个细胞的各种生命活动,包括基因的表达都不能孤立进行,必须与相邻细胞、组织相互协调,才能完成各种生理功能.各种细胞间通过激素、神经递质、旁分泌信号等保持细胞间的联系,并通过这些细胞间的信号调节彼此的代谢.错误的细胞间的信号,会破坏基因表达的时间特异性和空间特异性,导致疾病的发生.,矽肺是由于长期吸入大量含游离二氧化硅粉尘引起的,以肺纤维化为主要病变的疾病.病因：二氧化硅刺激肺泡巨噬细胞(AM)分泌转化生长因子-1(TGF-1)促进细胞分裂和各种细胞外基质(ECM)蛋白基因表达增强(如合成、型胶原蛋白等)导致矽肺发生.(细胞获得异常的细胞间信号),细胞内因素导致基因表达异常引起疾病,1、异常的细胞内信号导致基因表达异常引起疾病糖尿病心肌病,高血糖,糖尿病患者,心肌细胞血管平滑肌细胞内皮细胞,二脂酰甘油(DAG)水平增高,刺激,激活,PKC,血管紧张素转移酶(ACE),血清,组织,血管紧张素(Ang),心肌重塑心肌肥大,上调,糖尿病使心肌细胞内产生异常的信号,使得蛋白质合成增加,使基因表达的时空性紊乱,最终导致糖尿病心肌病的发生.,刺激蛋白质合成,2、异常的DNA甲基化导致基因表达异常引起疾病肿瘤,DNA甲基化是人类基因组常见的基因表达调控方式,在基因组特定序列的低甲基化或高甲基化会使基因的表达发生变化,或激活或“沉默”,导致蛋白质表达增强或减弱.不同的DNA甲基化模式形成不同的表观遗传特征.DNA甲基化异常导致基因表达变化是肿瘤形成的重要原因,与正常细胞相比较,在肿瘤细胞中DNA甲基化的模式显著不同,导致基因表达谱改变,如原癌基因过度的表达与抑癌基因的“沉默”,使细胞增殖平衡破坏而引发恶性肿瘤的发生.,原癌基因：指具有致癌能力或致癌潜能的基因的总称。它是细胞内总体遗传物质的组成部分。当其受到致癌因素作用被活化并发生异常时，则导致细胞癌变。抑癌基因：抑制细胞过度生长、增殖从而遏制肿瘤形成的基因。,1976年，美国生物化学家、病毒学家JM毕晓普和美国微生物学家、病毒学家HE瓦慕斯发现许多动物包括人类与生俱来就带着癌症的种子原癌基因（即原致癌基因），而且数量相当惊人。这一发现引起人们的恐慌，许多实验室纷纷投入实验，企图否定这一发现，然而结果却使人们不得不相信他们的发现是正确的。由于发现动物体内的“原癌基因”，毕晓普和瓦慕斯共同荣获1989年的诺贝尔生理学或医学奖。,毕晓普和瓦慕斯等人的研究表明：在动物的正常细胞基因中就存在一个庞大的癌基因族，正常情况下这些原癌基因是不活跃的，但当受到病毒入侵或遇到物理、化学等因素作用时，就可能被激活，突变为癌基因。这也就解释了化学污染、吸烟、放射线辐射等因素致癌的原因。,美国前副总统汉弗莱在1967年发现膀胱内有一肿物，病理切片未发现癌细胞良性“慢性增生性囊肿”，未进行手术治疗。九年后，他被诊断为患有“膀胧癌”，两年后死于该病。,1994年，研究者用灵敏的PCR技术对上述汉弗莱1967年的病理切片进行了P53抑癌基因检查，发现那时的组织细胞虽然在形态上还没有表现出恶性变化，但其P53基因的第227个密码子发生了一个核苷酸的突变。就是这个基因的微小变化，使其抑癌功能受损，导致九年后细胞癌变的发生。这说明，在典型症状出现之前的很长时间，细胞癌变的信息已经在基因上表现出来了。,不同的病原生物基因通过不同的方式引起疾病,外源性基因通过病原生物进入体内,引起机械或生物学损伤.病原生物基因在人体内大量表达,造成人体营养缺乏,引起疾病.产生生物毒素作用于人体细胞,使细胞一些生理功能或代谢异常,引起疾病.病原基因整合到人体基因组,改变一些基因的结构,或改变机体原基因表达产物的结构和功能,导致疾病发生.,小结,疾病的发生可分为两大类因素:遗传因素和环境因素。基因突变是疾病发生的重要原因。我们可