下呼吸道感染的常用抗生素应用

下呼吸道感染的常用抗生素应用,葛正行,一、常用抗生素的作用机制,1、-内酰胺类抗生素：主要作用于细菌不同的青霉素结合蛋白，抑制细菌细胞壁的粘肽合成，使细菌不能形成坚韧的细胞壁致细菌死亡。,细胞壁的主要成分是粘肽，由短肽相互联结，形成网状结构。革兰阳性菌的粘肽层厚而致密，革兰阴性菌的粘肽层薄而疏松。,磷霉素、万古霉素作用于细胞壁粘肽合成的早期。 内酰胺类主要作用于细胞壁粘肽层的晚期。,2、氨基糖甙类,作用于细菌蛋白质合成的全过程，抑制蛋白质合成和释放。,3、大环内酯类,影响细菌蛋白质合成的延长阶段。作用于细菌细胞质核糖体内的50S亚单位，通过对转肽作用和mRNA位移的阻断而抑制细菌体内的蛋白质合成。,4、喹诺酮类,主要作用于DNA旋转酶，使细菌或病原微生物无法复制DNA。,5、磺胺类（磺胺、甲氧苄定）,影响细菌二氢叶酸合成酶及二氢叶酸还原酶，使叶酸代谢受到阻断，从而阻止核酸合成，抑制细菌的生长和繁殖。,6、四环素、氯霉素 、林可霉素,影响细菌蛋白质合成。 四环素作用于30S亚基。 氯霉素、林可霉素作用于50S亚基。,7、抗厌氧菌药物,甲硝唑类属硝基咪唑衍生物，该药的硝基可被厌氧菌还原，产生细胞毒物质，抑制敏感菌的脱氧核糖核酸过程，使细菌死亡。,8、抗真菌药物,多烯类抗生素主要与细胞膜上的麦角固醇结合，使细胞膜的通透性增加。 咪唑类抑制真菌细胞膜 中固醇类生物合成而影响其通透性。,抗菌药物的主要作用部位,二、常用抗生素的抗菌范围,内酰胺类,典型的内酰胺类青霉素类头孢菌素类不典型的内酰胺类头霉素类碳青霉烯类 单环菌素类内酰胺酶抑制剂,青霉素类,青霉素半合成青霉素类半合成耐酶青霉素半合成广谱青霉素复合青霉素,青霉素G,主要使用在链球菌、脑膜炎双球菌、螺旋体、梭状芽孢杆菌等的感染，葡萄球菌及许多革兰阴性菌如大肠杆菌等大多耐药,氨苄西林,对流感杆菌、李斯德菌属、肠球菌属及敏感革兰氏阴性杆菌感染有效。,羧苄西林、哌拉西林、美洛西林,对肠杆菌科和绿脓杆菌所致的呼吸道感染有效。,半合成青霉素类,半合成耐酶青霉素：主要使用于产青霉素酶的葡萄球菌感染，主要品种有苯唑西林、氯唑西林、双氯西林、氟氯西林。甲氧西林主要用于实验室检测耐甲氧西林金葡菌（MRSA）,复合青霉素,一种半合成广谱青霉素加上一种半合成耐酶青霉素阿莫西林250mg+双氯西林125mg 半合成广谱青霉素加上一种-内酰胺酶抑制剂,、头孢菌素类,第一代头孢菌素抗菌特点 1、对产酶金葡菌、肺炎球菌、溶血性链球菌等革兰氏阳性菌的作用较二、三代头孢菌素强。,2、对革兰氏阴性杆菌的作用较二、三代头孢菌素弱，尤其对某些条件致病菌如绿脓杆菌、产气杆菌、变形杆菌、不动杆菌无效。,3、对内酰胺酶的稳定性较二、三代差。4、半衰期短，不易透过血脑屏障。有一定肾毒性 代表药物：头孢唑林、头孢噻吩、头孢啦啶、头孢氨苄。,第二代头孢菌素抗菌特点,1、对革兰氏阳性菌包括产酶金黄色葡萄球菌的活性较一代略弱。,2、对革兰氏阴性菌的作用较一代为强，但不如第三代。对沙雷菌属、不动杆菌属、绿脓杆菌等缺少活性。,3、头孢呋新对内酰胺酶相当稳定，耐药性小，头孢孟多耐酶力差。,4、血半衰期较短，无显著肾毒性。仅头孢呋辛能透过血脑屏障。 代表药物：头孢呋新、头孢孟多、头孢替安、 头霉素类（头孢美唑、头孢西丁）,第三代头孢菌素抗菌特点,1、对肠杆菌科细菌有强大抗 菌活性。对革兰氏阴性菌作用强。,2、头孢他啶对绿脓杆菌作用在第三代中最强，其次为头孢哌酮。,3、对产酶金黄色葡萄球菌具一定活性，但较一、二代头孢菌素弱。,4、除头孢哌酮 外其他三代头孢菌素对内酰胺酶均相当稳定。 5、胆汁，脑脊液中浓度高。基本无肾毒性 代表药物：头孢他啶、头孢三嗪、头孢噻肟、头孢唑肟、头孢哌酮。,第四代头孢菌素抗 菌特点,1、对革兰氏阳性菌有相当抗 菌作用。 2、对革兰氏阴性菌作用与第三代相似。,3、易穿透细菌细胞膜，作用迅速。 4、对内酰胺酶稳定。 代表药物：头孢匹罗、头孢吡肟。,、不典型的内酰胺类抗生素,1、碳青霉烯类：亚胺配能 a.抗菌谱广，对革兰氏阳性菌包括产酶金葡菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、革兰氏阴性菌中绿脓杆菌、不动杆菌等 有良好抗 菌活性。,b.易透过细菌外膜的蛋白通道，杀菌活性极强。c.对-内酰胺酶很稳定。对嗜麦芽窄食单胞菌及洋葱假单胞菌作用差常用品种：泰能、美洛培能。,2、单环类氨曲南,只对革兰氏阴性需氧菌如肠杆菌、绿脓杆菌、奈瑟菌属、流感杆菌有强大抗 菌活性，而对革兰阳性菌及厌氧菌无作用。 对-内酰胺酶非常稳定，很少产性耐 药性。,3、头霉素类,抗需氧菌作用与二代头孢菌素类似对厌氧菌作用强适用于需氧、厌氧的混合感染，如盆腔、腹腔、妇科感染常用品种：头孢西丁、头孢美唑、头孢替坦,-内酰胺酶抑制剂,能保护与其组合的-内酰胺抗生素，使其不被-内酰胺酶水解，继续发挥抗菌作用。 常用的-内酰胺酶抑制剂有克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦3种。,-内酰胺类使用注意事项,1、半衰期短，大多半衰期为0.52小时，为时间依赖型药物，需分次给药。2、溶液易分解，现用现配。3、与青霉素存在交叉过敏。,（二）大环内酯类,1、属窄谱抑菌抗生素，对需氧革兰氏阳性菌如葡萄球菌属、链球菌属以及李斯德菌属、炭疽杆菌等有较强抗菌活性。 2、对支原体、衣原体、军团菌特别敏感。 3、对革兰氏阴性菌作用较弱。,（三）氨基糖甙类,1、主要拮抗对象为革兰氏阴性杆菌，包括一些比较耐药的条件致病菌如绿脓杆菌、沙雷菌属、肠杆菌属、枸缘酸杆菌属、不动杆菌、产碱杆菌。,2、对革兰氏阳性球菌的作用不如一、二代头孢菌素。 3、对厌氧菌完全无效。,氨基糖甙类使用注意事项,碱性条件下抗菌作用强 耳、肾毒性 神经肌肉接头阻滞（不能静脉推） 作为浓度依赖型药物，主张每日一次给药,本类抗生素在呼吸道分泌物中其浓度仅35%，因而在治疗呼吸系统感染疾病中应联合用药； 可与 -内酰胺类、大环内酯类联合使用，但与头霉素联合时肾毒性多见，应注意。,（四）喹诺酮类,1、对革兰氏阴性杆菌的活性较对革兰氏阳性 球菌为强。 2、对分支杆菌属、衣原体属、支原体属、肠球菌属、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌等具有相当活性。 3、对脆弱性杆菌作用不强。,喹诺酮的新分类方法,（五）磺胺类和甲氧苄啶,1、磺胺异恶唑和磺胺嘧啶主要拮抗 对象为脑膜炎球菌、溶血性链球菌、霍乱弧菌。此外对衣原体、某些原虫（疟原虫、卡氏肺孢子虫等）有作用。,2、TMP对伤寒杆菌、志贺菌属作用强，其他与SMZ、SD抗菌谱相似。,（六）四环素、氯霉素、林可霉素,四环素：由于耐药菌株增多，现少用。目前对于呼吸道感染主要适应征为支原体、衣原体、立克次体的感染。,氯霉素因副作用大已少用。 林可霉素：主要用于革兰阳性球菌以及厌氧菌的感染。,（七）抗厌氧菌药物,1、最常用抗厌氧菌药物是甲硝唑、替硝唑、克林霉素。 2、青霉素除脆弱类杆菌外的厌氧菌均有一定效果。 3、其他红霉素、利福平、头孢西丁、头孢美唑、亚胺配能也可采用。,（八）其它抗菌药物,磷霉素：是化学合成的广谱抗生素、作用于细胞壁合成的早期，无抗原性，很少引起过敏。万古霉素（去甲万古霉素）对G+菌有强效，尤其对MRSA、MRSE。对G-菌无效。滴速过快可引起红人综合症。替考拉宁：新的糖肽类抗生素，半衰期长（27-37h），一天一次给药，仅用于G+菌感染。,（九）、抗真菌药,两性霉素B咪唑类：酮康唑、咪康唑、氟康唑、伊曲康唑制霉菌素5氟胞嘧啶,三、下呼吸道感染的抗生素的选用方法,致病菌明确，根据药敏选用抗生素。致病菌不明确，根据经验选用抗生素。,致病菌明确，根据药敏选用抗生素,1、肺炎链球菌、溶血链球菌等革兰氏阳性球菌首选青霉素G。耐青霉素可选大环内酯类和一代头孢菌素。产酶金葡菌首选苯唑西林和氯唑西林。,2、大肠杆菌和肺炎杆菌首选二、三代头孢菌素，也可选喹诺酮类及氨基糖甙类。产气杆菌和阴沟杆菌首选氨基糖甙类，其次为三代头孢菌素、喹诺酮类。,致病菌不明确，根据经验选用抗生素,1、根据肺部感染的流行病学选用抗 生素。目前社区感染最多见的细菌是肺炎球菌，因此年轻患者社区感染首选青霉素G。耐药或过敏者选用一代头孢菌素、大环内酯类。,2、老年肺心病患者常有混合细菌感染，主张联合应用抗生素。,3、化脓性肺部感染首选苯唑青霉素或氯唑青霉素、一代头孢菌素，无效时选用有肯定疗效的去甲万古霉素。,4、院内顽固肺部感染以绿脓杆菌多见，首选氧哌嗪青霉素，可合用氨基糖甙类抗 生素。仍无效选用复达欣或氨曲南。,5、混合厌氧菌感染加用甲硝唑。6、注意L型菌的感染。其又称细胞壁缺陷菌，是慢性病灶反复发作的根源之一。首选红霉素、阿奇霉素。7、注意配合抗病毒治疗。,8、有支原体感染可能者可试用大环内酯类、喹诺酮类抗生素。9、注意识别真菌感染。,10、顽固院内肺部感染应注意菌膜形成，此时首选阿奇霉素。11、-内酰胺类抗生素用药中应注意细菌产酶耐药问题。,四、关于抗生素联合应用,联合用药的原则1、繁殖期杀菌剂与静止期杀菌剂合用可获得协同作用。2、静止期杀菌剂与快效抑菌剂合用可获得累加或协同作用。,3、快效抑菌剂不宜与繁殖期杀菌剂合用，以免减弱后者的抗菌活性。4、快效抑菌剂与慢效抑菌剂合用可获得累加作用。5、联合应用酶抑制剂能减少-内酰胺类抗生素的耐药性。,联合用药的适应症,1、致病菌未明确的严重肺部感染。2、单一抗菌药物不能控制的严重感染。3、单一抗菌药物不能有效地控制的混合感染。4、联合用药以减少毒性较大药物的剂量。,可能有效的抗菌药物联合,五、耐药菌的治疗,细菌耐药 - 全球性难题,40-60年代 G(+)菌 葡萄球菌耐药70年代 G(-)杆菌 绿脓杆菌等目前 MRSA 耐甲氧西林葡萄球菌 VRE 耐万古霉素肠球菌 PRP 耐青霉素肺炎链球菌 多重耐药的G-杆菌：绿脓杆菌、 ESBLS 超广谱-内酰胺酶、 经质粒介导的酶 对三代头孢菌素耐药及氨曲南耐药、代表菌株为 大肠杆菌和肺炎克雷伯杆菌 Amp C I型-内酰胺酶、染色体介导, -内酰胺酶抑制剂特点,它高度特异性，只攻击 -内酰胺酶对人体细胞无毒性使酶灭活是自杀型、不可逆的在低浓度时也有活性, -内酰胺酶抑制剂弱点,对染色体头孢菌素酶无作用。 在临床3050的肠杆菌属、弗劳地枸橼酸杆菌属此类。, -内酰胺药对酶的稳定性,AmxTicPIPSFP Amx/cla Tic/claP/taz SFP/sul肺炎球菌SSSSSSSSHIN产酶RSRSRSSS屎肠球菌RRRRRRRRMSS产酶RSRSRSSSMRSRRRRRRRR高产C型 RRRRRRRRESBL株RRRS？RSRS锌酶RRRRRRRR,目前临床应用的各种-内酰胺抗生素/酶抑制剂一览,阿莫西林/克拉维酸替卡西林/克拉维酸氨卞西林/舒巴坦美洛西林/舒巴坦头孢哌酮/舒巴坦派拉西林/他唑巴坦,超广谱-内酰胺酶,随着第三代头孢菌素广泛应用，ESBLs的细菌越来越常见。 大多数第三代头孢菌素可被ESBLs水解失去活性。以较常产ESBLs的大肠杆菌和肺炎克雷伯杆菌为例，其产ESBLs的比例在1350%或更高。,第三代头孢菌素应用得越早、越普遍的地区细菌产生ESBLs的比例越高。 有的学者建议，医院内细菌对第三代头孢菌素的耐药率一旦超过30%，就应当暂停其使用而策略性更换药物。,各类抗生素对产ESBLs细菌的体抗菌外活性(1),各类抗生素对产ESBLs细菌的体抗菌外活性(2),产ESBLs细菌之所以对酶抑制剂耐药，其原因之一可能与ESBLs产量大而酶抑制剂剂量相对不足有关。在此种情况下如增大药量仍可能是有效的。实验结果也表明，其中相当大的比例是“中敏”，提示增大酶抑制剂或复合制剂的用量仍然可能有效。,治疗产ESBLs细菌感染的抗生素选择,-内酰胺抗生素/ -内酰胺酶抑制剂头霉素类抗生素（如头孢西丁、头孢美唑等）碳青霉烯类抗生素头孢菌素（包括第四代）不推荐使用非-内酰胺类抗生素（如氨基甙类、喹诺酮类），但也可能通过其他机制产生耐药,AmpC -内酰胺酶,AmpC -内酰胺酶的分类,根据其编码基因的存在位置可分为： 1. 质粒型AmpC - 内酰胺酶 2. 染色体型AmpC - 内酰胺酶根据其表达水平是否能被- 内酰胺抗生素等诱导可分为： 1. 诱导性AmpC - 内酰胺酶 2. 非诱导性AmpC - 内酰胺酶,-内酰胺抗生素对高产AmpC酶细菌的体外抗菌活性,高产AmpC酶的细菌对大多数-内酰胺类抗生素(包括青霉素类、头霉素类、单环类抗生素及绝大多数头孢菌素类）均表现为耐药。 第四代头孢菌素头孢吡肟、头孢匹罗以及碳青霉烯类抗生素对高产AmpC酶的细菌具有较好的抗菌活性。,Sanders CC and Sanders WEJr，J Infect Dis ，1986，154(5):792-800,-内酰胺抗生素对高产AmpC酶细菌的体个抗菌活性,产AmpC酶细菌感染的抗生素选择,第四代头孢菌素碳青霉烯类抗生素对其敏感的非-内酰胺类抗生(如氨基甙类、喹诺酮类)，但也可能通过其他机制产生耐药,喹诺酮类抗菌药物的耐药问题,李家泰报告1998年7月-1999年6月全国13家医院分离出的大肠杆菌，平均耐环丙沙星者占58.7%，耐氧氟沙星60.3%，耐司帕杀星65.6%，耐曲伐沙星者67.4%。特别值得注意的是后两种喹诺酮药物，基本尚未在我国开始使用，但其耐药率竟超过环丙沙星，其原因只能归于交叉耐药性。,为什么细菌对喹诺酮耐药在我国发展的如此迅速，其确切原因尚未清楚，除临床原因外，是否在饲养供人食用动物时滥用了喹诺酮类药物？很值得追究。,耐药球菌的出现及其处理,广谱抗生素尤其是头孢三代的广泛使用带来的选择性压力，出现了大量的耐药菌株MRSAMRSE耐万古霉素的肠球菌（VRE）耐万古霉素的葡萄球菌,治疗,目前国内可供选择的主要药物去甲基万古霉素万古霉素替考拉宁万古霉素是治疗MRSA、MRSE、MRScon、肠球菌的有效选择为了防止VRSA、VRE的出现和流行，合理使用万古霉素很必要,MRSA(E),首选万古霉素，肾功能不佳或用万古有严重反应者，可考虑选择替考拉宁，亦可联合利福平或氨基糖苷类。,肠球菌,首选氨苄西林、青霉素等。 尿、粪肠球菌对上述药物耐药，应选用万古霉素、替考拉宁，亦可联合氨基糖苷类抗生素。注：VRE（耐万古霉素肠球菌）,根据PK/PD原理,合理选择使用方法和剂量,药代动力学(Pharmacokinetics,PK)研究抗菌药的吸收、分布和清除，这三个方面结合在一起决定着药物在血清、体液和组织中浓度的时间过程，这一过程与药物的剂量有一定的关系。药效动力学(Pharmacodynamics,PD)研究药物的作用机制以及药物浓度与药物效果、药物毒性的关系。研究抗菌药抗菌活性变化的时间过程，这是抗菌药学的核心问题，与临床疗效有着直接关系，它决定了达到成功治疗的给药剂量和给药方法，为此必须将药代动力学和药效动力学两者结合起来。,PD（药效动力学）,将“浓度”限定为：达到最大杀菌效应的血药浓度药代动力学（PK）的变化引起血药浓度的变化进而影响抗生素的疗效,PD 浓度 效应,药代动力学参数 ,生物利用度(F)峰浓度(Cmax，Cpeak)达峰时间(Tmax 或Tpeak)表观分布容积(Vd)半衰期(T12)清除率(CL)消除速率常数(Ke)血药浓度时间曲线下面积(AUC),PK-PD,曲线下面积/最低抑菌浓度（AUC/MIC）,Time above MIC,血药浓度或感染组织的药物浓度超过细菌MIC的时间（T）是体内杀菌效果的重要预测指标。（不是血峰浓度）50%以上给药间隔时间的血药浓度MIC则达到最大杀菌效应。抗生素的血药浓度超过MIC4倍以上时，其杀菌活性即处于饱和，血药浓度再增高也不会继续增加多少杀菌作用，当血药浓度低于MIC时，细菌很快继续生长。最佳用药方案尽可能增大接触时间。,抗菌药药效动力学参数,抗生素后效应(postantibiotic effect ，PAE)是指细菌暴露于抗菌药后，在洗去抗菌药的情况下，数量增加十倍(1log10单位)所需的时间(与对照组的差)。PAE的大小反映抗生素作用后细菌再生长延迟相的长短，亦反映抗菌药作用于细菌后的持续抑制作用，故而又称持续效应(Persistent effects)对于G球菌，所有抗生素都有PAE；对于G-菌，干扰蛋白和核酸合成的抗菌药都有延长的PAE短PAE或无PAE见于-内酰胺类对G-菌，例外的是碳青霉烯类，它们对绿脓假单胞菌的PAE延长。,抗生素的PK/PD分类,Shah等将抗菌药分成两个基本的杀菌活性模式，或称作为两个群:浓度依赖的杀菌剂 抗生素后效应长，浓度与杀菌活性正相关，主要参数为24-hr AUC/MIC 或Peak/MIC,如氨基甙类、喹诺酮类、 万古霉素、甲硝唑类和阿奇霉素等时间依赖的杀菌剂 杀菌率在低倍MIC时即已饱和(通常45MIC)，在此浓度以上杀菌速度及强度不再增加，主要参数为TimeMIC，如-内酰胺类，大环内酯类(除外阿奇霉素)、克林霉素等。,抗菌作用与药物在体内大于对病原菌最低抑菌浓度（MIC）的时间相关，与血药峰浓度关系并不密切。当血药浓度致病菌4-5 倍MIC时，其杀菌效果便达到饱和程度，继续增加血药浓度，杀菌效应也不再增加。对该类药物应提高TMIC这一指标来增加临床疗效。,时间依赖性抗生素,治疗细菌感染时，除根据患者感染部位、感染严重程度和病原菌选用抗菌药物外，应参考药物重要的PK/PD参数制定给药方案,汪复等.实用抗感染治疗学.人民卫生出版社.2005年第一版：73-75,研究显示，当内酰胺类药物TMIC的时间达给药间期的40%-50%时，预期可达85%以上的临床疗效当TMIC的时间达给药间期的60%-70%时，则预期可获得最佳细菌学疗效,延长TMIC的时间可达到最佳疗效,时间依赖性药物，延长TMIC的时间可达到最佳疗效,107,A. 增加给药剂量,药物浓度,MIC,0.1,10,100,1000,1,0,12,24,20,4,8,16,时间（小时）,通过增加每次给药量可增加%TMIC-内酰胺药的每次给药量加倍的情况下，最高血药浓度（Cmax）大幅度提高，但%TMIC增加有限。,B. 增加每天给药次数,增加每日给药次数是使%TMIC最大化的更高效率的方法以PK/PD理论为指导的碳青霉烯的最佳给药方案，即以获得较大Time above MIC比值为目标，推荐分3次进行给药,Dandekar PK et al. Pharmacotherapy. 2003;23:988-991.,C、延长点滴时间或持续给药,0,2,4,6,8,0.1,1.0,10.0,100.0,Concentration(mcg/mL),Time