H3受体拮抗剂

H3受体拮抗剂,班级：15药物制剂 学号：2015205312048 姓名：张金凤,H3受体拮抗剂,组胺H3受体是G蛋白偶联受体超家族成员之一,调节组胺及其他多种神经递质的合成与释放。H3受体(H3R)可广泛作用于大脑的神经系统。H3R调节神经传递素的活性，如组胺、多巴胺、5 -羟色胺、谷氨酸、乙酰胆碱和氨基丁酸。H3R拮抗剂比咪唑环更容易渗透到大脑中，因此，它成为了广泛的脑部疾病的靶点:阿尔茨海默病、痴呆、中风、情绪和睡眠障碍、注意力缺陷障碍、精神分裂症。大多数H3R拮抗剂尚未进入III期，并在各种疾病中发现了混合效果。,H3受体拮抗剂,综述概括,临床开发中最先进的药物之一是nonimidazole的H3受体拮抗剂，1 -3 -(4 -氯苯基)丙基哌啶盐酸丙哌啶醇，命名为pitolisant。基于H3R的亲和性研究，在小鼠大脑皮层膜和重组人H3R在不同哺乳动物细胞中表达，pitolisant作为人类H3R的一种极有效的选择性拮抗剂。,Pitolisant,近年来,被证明能改善各种神经系统疾病患者的白天嗜睡症(单盲期研究成年人和开放二期试验在青少年,帕金森病(一种开放和DB二期试验),和阻塞性睡眠呼吸暂停(单盲二期)。有人认为H3R拮抗剂的价值可能与传统的aed或最近甚至非常有价值的候选药物有关，用于改进癫痫控制。,综述概括,癫痫是一种主要的神经系统疾病，其特点是不受刺激或反射性痉挛。癫痫发作的机制仍未完全充分理解和可用抗癫痫药物(AEDs)不能帮助所有的癫痫患者近30%的人对目前的治疗有抵触。此外，如需长期服用药物，应引起副作用尽量减少，寻找新的、更有效的aed良好的安全状况是很重要的。进行的研究显示histaminergic中枢神经系统与癫痫病理生理学。在大鼠和小鼠的癫痫发作模型中，对癫痫的潜在益处进行了评估，预测了癫痫发作的广泛性和局部类型。考虑到动物研究的结果和我们目前的研究，pitolisant可能有助于慢性癫痫发作治疗局部和全身的癫痫。进一步对患者进行全面的二期研究癫痫是必要的。,目录,组胺H3R配体抗癫痫药物研究,一、设计思路,最近的研究表明，在小鼠的一种拉莫特里吉耐药燃烧模型中，小鼠癫痫发作的情况有所下降脑组胺水平，提示神经递质在抵抗发展中的作用。过去两年带来了更多histamine H3R拮抗剂的抗惊厥活性信息在癫痫动物模型的测试中，在最大电休克情况下，咪唑烯二唑和noni咪唑组胺H3R配体均有一定的保护作用(MES)诱导的Wistar大鼠癫痫发作。结合H3R药效基因(3 -piperidopropyloxy moiety)与已知aed的主要结构成分(例如，苯妥英的hydantoin元素;但不幸的是，它并没有对大鼠癫痫发作(PTZ)产生高度保护。一个PHT导数显示只有适度的保护，而另一个甚至诱发致癫痫的效果。,一、设计思路,研究小组一直在寻找强大的组胺H3R化合物。一段时间以前，我们获得了并描述了一系列的组胺H3R配体显示出非常好的组胺H3R亲和力(hH3R Ki = 3.2 - 62 nM;所选化合物如图1所示。pitolisant（如1图所示）迄今为止的一种组胺H3R拮抗剂，完成临床的第三期在嗜睡和日间嗜睡中有阳性结果的试验帕金森氏病，14岁，24岁，25岁，正在评估为孤儿药物，在早期的二期工程中也检查了其临床用途对人类光敏模型的研究。在剂量上进行测试在20、40和60毫克/公斤中，有统计学意义的抑制对64%的患者有影响。,一、设计思路,受到上述实验结果的启发我们决定测试化合物的选择mes诱导和ptz引起大鼠癫痫发作模型。我们决定以pitolisant为基本骨架，用n -烷基代替哌啶醚衍生物作为引入修饰的主要结构。修改包括:只引入一个醚组，放置以太组直接到苯环，不同的环烷基胺在化合物的基本组成部分，升烷基链长度(5 - 7亚甲基)和氯的变化位置在苯环(3 - cl或4 - cl)中，并确定了该类化合物的一般结构（如图）。,二、合成路线,1.合成路线：,二、合成路线,2.第一步反应：氯苯酚和, -二溴烷烃在丙醇酸钠中回流，发生取代反应，得到反应物4-8氯化苯氧基烷基溴化物。,3.第二步反应：第一部得到的氯化苯氧基烷基溴化物在乙醇/水和粉状钾的混合物中与相应的哌啶和一种同质哌啶反应，得到研究所要的化合物。,二、合成路线,4.使用不同的原料，一共合成了20中氯酚烷基胺衍生物，编号(9 - 28)。,04,体外代谢研究,三、药理药效,三、药理药效,（一）组胺H3受体亲和力研究,1.表中所有化合物都进行了放射性配体置换结合试验，对人的亲和力进行了评价。 2.所有的化合物，除了化合物24(由于其溶解性非常低)在纳米浓度下，hH3R的亲和力范围(Ki:128 - 128 nM)适中。大多数化合物在Ki范围内显示为100 - 500nm的亲和力(如化合物11、23和24)。,三、药理药效,（一）组胺H3受体亲和力研究,3.对于被测试的新型配体，有四种不同的使用环烷基胺(哌啶,3 -甲基哌啶，4 -甲基哌啶，同哌啶，可以清楚地看到3 -甲基哌啶是组胺H3R结合中最优先的部分。 4.另一方面，对于3-Cl系列化合物，烷基链的伸长导致组胺的减量H3R亲和力,而在4-Cl系列伸长在烷基间隔层中，产生了高的亲和力。5.在测试的化合物组中25实际上是亲和力最高的。然而，化合物17，直接结构pitolisant的同系物，显示与参考配体相比，亲和性的彻底丧失这一情况清楚地表明，乙醚的位置在受体配体的相互作用中起着至关重要的作用衍生品。,三、药理药效,（一）组胺H3受体亲和力研究,6.综上所述，在苯基环的副位置上有氯化物的化合物似乎具有一定的作用比元取代的更有亲和力(7个)他们10、18、19、20、25、26和28和hH3R Ki 250 nM)。7.最终可得氯代入在4位苯基对histamine H3R的亲和力最好。,三、药理药效,（二）抗惊厥活动研究,1.根据已知的程序，在小鼠体内筛选试验包括:最大电休克(MES)，皮下注射pentetrazole(scMET)和神经毒性试验(TOX,rotarod)。,2.在MES试验中，化合物是在小鼠体内进行的腹腔注射，剂量从3到300 mg/ kg，主要剂量为mg/ kg。只有三种化合物(9,14)和27)缺乏抗惊厥的能力，而其他的一些活动在大多数情况下保护了25%两个时间点的动物。所有的化合物在测试的剂量30毫克/公斤没有任何毒性。,三、药理药效,（二）抗惊厥活动研究,3.通过对合成化合物的抗惊厥活性的分析，可以明显发现，显示抗惊厥活性的大多数化合物在para位置含有氯取代基。,4.hH3R亲和力化合物的抗惊厥活性没有直接关系,三、药理药效,（三) RP-TLC亲油性评价,1.用平面rp - tlc法表达(RM0值)。47的流动相，使用三元混合溶剂-甲醇/醋酸水与恒定的10%的醋酸浓度不同的甲醇浓度在50 - 80%之间。经过测试的化合物在范围内显示RM0值在0.914和1.505之间。,2.观察homopiperidine衍生物和(4)-methylpiperidine类似物。发现在测试的系列化合物中亲脂性和hH3R亲和力之间没有相关性。,三、药理药效,（四）体外代谢研究,1.检测的H3R配体孵育2h与人类肝脏微粒体(HLMs)。一个完整的扫描色谱由uplc - MS/ MS获得的反应混合物中检测到无反应的底物的存在，和两种代谢物分别为10和25(图9 - 11)。质谱仪提供了所有代谢产物的精确分子质量，它们都是16或32个质量单位与底物相比较，表明增加了一个或两个氧原子，结果是一两个氧原子羟基组。确定羟基化的位置，精确对基质和代谢物在离子碎片分析条件下产生的片段离子进行了分析由硅片数据支持。获得的结果表明了与pitolisant(代谢物M1)代谢途径相似。,四、总结分析,1.在这一系列化合物中，获得了有希望的亚微分子亲和力的结构。尽管，地点的变化。调查中的醚函数组chlorophenoxyalkyderivatives(pitolisan