多媒体--抗肿瘤药对心脏的毒性反应及防治PPT参考幻灯片.ppt

1,抗肿瘤药对心脏的毒性反应及防治,耿宝琴（浙大医学院药理系，杭州310058）,2,肿瘤患者应用某些抗癌药物时会出现心脏毒性反应，例如蒽环类抗癌抗生素较易引起心脏毒性反应；大剂量环磷酰胺、米托蒽醌、丝裂霉素亦可引起心肌病、心力衰竭，但发生率低，一般不超过2%；紫杉醇、胺苯吖啶可致心律失常，发生率550mg/m2时，发生率30%。500mg/m2时，则10%，1000mg/m2时可引起中度骨髓抑制和静脉炎。,15,除对成年乳腺癌病人观察外发现本药亦能保护ADM治疗小细胞肺癌或软组织肉瘤病人引起的心脏毒性反应。用法与剂量：静注：5001000mg/m2（推注时间215min），在ADM用前30min或少于30min使用，一般本药和ADM的剂量比例为10:1。例如病人用ADM50mg/m2，则需用右丙亚胺500mg/m2，为了保证抗癌药的抗肿瘤效果，在完成该药注入后不要推迟抗癌药的输入。一般建议当病人接受ADM的积累量达300mg/m2时可用本药保护之。,16,其它N-乙酰半胱氨酸可提高含巯基化合物水平，如还原型谷胱甘肽，从而具有抗脂质过氧化能力。文献报道，小鼠在注射ADM前给予本药，可减轻ADM的心脏毒性。另外-胡萝卜素、茶多酚等通过清除自由剂作用亦可保护ADM引起大鼠的心脏毒性，但这些药物尚有待临床进一步验证。应用脂质体ADM亦可减少心脏毒性。Raham等给荷瘤鼠分别腹腔注射脂质体ADM（L-DOX），结果前者生存期较后者长2.6倍。,17,紫杉醇（泰素，Taxol,Paclitaxel）紫杉醇的常见不良反应有骨髓抑制、过敏反应、神经毒性及心脏毒性等，它可引起不同类型的心律失常，最常见的为心动过缓，发生率为30%左右，有些病例心率可慢到40次/min以下，一般无明显症状，可不必治疗，但如伴、度房室传导阻滞，以及出现胸部不适者，则需对症治疗甚至安置心脏起搏器。顺铂与紫杉醇同用时可加重后者的心脏毒性，如可引起左束支传导阻滞及短时的室性心动过速。另有报道紫杉醇引起心肌梗死者，尸检时心脏改变与动脉硬化性心脏病类似，有关其心脏毒性的机制尚未阐明，亦可能与其制剂中的赋形剂聚氧乙基蓖麻油释放组胺有关，因释放的组胺可刺激心脏H1及H2受体，使心肌耗氧量增加，冠脉收缩以及心率减慢。,18,紫杉醇与多柔吡星合用治疗多种肿瘤有提高疗效作用，但却存在着与药动学有关的相互作用。如紫杉醇在多柔吡星前使用，可增加严重粘膜炎和粒细胞减少的发生率，并出现ADM及其代谢物doxorubicinol1（DOL）水平升高，后者与心脏毒性有关。Gianni观察35例病人合用紫杉醇和ADM，他们无论在ADM（60mg/m2）结束后15分钟给予紫杉醇或在紫杉醇结束后用ADM，结果有5个女病人在ADM累积量达480mg/m2及1个病人仅用120mg/m2时发生心衰，心衰的发生率高达21%，明显高于单用ADM者。,19,在嗣后药动学研究中显示有给药次序依赖性。如先用紫杉醇200mg/m2静滴3小时后15分钟给ADM（60mg/m2），则血中ADM峰值浓度（Cpk）明显高于相反的序贯。这可解释紫杉醇增加ADM的心脏毒性的原因。再者二药给药的间隔时间亦很重要，如果在ADM用后立即给予紫杉醇，则ADM的Cpk要比ADM静滴3小时后再给紫杉醇高30%。,TABLESummaryofDoxorubicinPharmacokineticDataPublishedbyGiannietal.,*P60岁）、合用蒽环类抗生素，尤其是累积量400mg/m2有关。有人报道过去很少暴露蒽环类的病人单用本药引起心功能异常的发生率为1%，较多暴露者单用和与紫杉醇合用则分别为7%和12%，如与多柔吡星同时用可高达29%。另外与过去接受过胸壁照射及有心功能不正常历史有关。早期检测由赫赛汀引起的心脏毒性的方法与蒽环类的相似。目前专家们建议：（1）用药前和用药期间用心电图或超声心电图作心脏左室射出率（LVEF）的基线指标，对有高血压、冠状动脉病或明显瓣膜病历史者需慎用。,24,（2）由于本药与蒽环类合用产生心脏毒性的危险性较大，故均尽量避免二者同时用。或者在使用蒽环类期间密切监测心功能和累积量维持在450mg/m2以下或使用脂质体多柔吡星。本药和蒽环类同时使用时，心力衰竭发生率最高，而先用蒽环类，再用本药者则发生率低。（