抗菌药物PKPD理论临床应用专家共识ppt课件

2018.10.25,抗菌药物PK/PD理论临床应用专家共识,2018,1,PPT学习交流,抗菌药物药代动力学/药效学(PK/PD)理论对于指导临床抗菌药物合理应用的重要性不断得到关注。2016年美国感染性疾病学会/美国胸科协会联合发布的医院获得性肺炎与呼吸机相关性肺炎(HAP/VAP)指南中，在学术界首次强调医生不应按药品说明书用药，而应根据抗菌药物的PK/PD用药。目前细菌耐药迅速变迁、新抗菌药物研发严重滞后的情况下，PK/PD理论的临床应用是发挥现有抗菌药物治疗潜力的可靠策略之一，务必给予足够的重视。近年来关于抗菌药物PK/PD的研究进展迅速，研究发现重症感染患者与健康人的PK/PD数据明显不同，为此国外相关指南做出了相应修改。,中国医药教育协会感染疾病专业委员会(IDSC)聚集了国内众多知名专家、多学科联合共同从事感染疾病研究与诊治的学术组织，领衔制定并推广了本共识。,2,PPT学习交流,重视PK/PD理论应用的背景,全球耐药菌不断增加,抗生素使用不合理,减少和预防耐药菌,合理应用抗生素,优化抗生素治疗策略,以PK/PD理论指导抗生素的应用,后抗生素时代到来,3,PPT学习交流,1,抗菌药物PK/PD理论相关概念,4,PPT学习交流,PK/PD及相关概念,PK,PD,PK/PD研究是把PK与PD结合起来研究药物剂量相对应的时间-浓度-效应关系，可以反映药物-人体-病原体之间的关系,5,PPT学习交流,PK药代动力学,PD药效学,吸收分布排泄,抗菌效果及抗菌时间,药理、毒理学作用,感染部位有效浓度和持续时间,组织和体液中有效浓度和持续时间,血浆有效浓度和持续时间,抗菌药物剂量,PK与PD间的联系,6,PPT学习交流,7,PPT学习交流,PK的主要参数,峰浓度(Cmax)：药物吸收过程中的最大血药浓度血药浓度-时间曲线下面积(AUC）反映药物进入血循环的总量，代表药物的生物利用度表观分布容积(Vd)是指当药物在体内达动态平衡后，体内药量与血药浓度之比值,与药物的脂溶性和蛋白结合率密切相关药物的消除半衰期(T1/2)清除率(CL),8,PPT学习交流,PD的主要参数,最低抑菌浓度（MIC）：是指抑制细菌生长所需要抗菌药物的最低浓度TMIC表示在给药后，血药浓度大于MIC的持续时间%TMIC表示血药浓度大于MIC维持时间（h）占2次给药间隔时间的百分比防耐药突变浓度（MPC）：防止耐药株被选择性富集的最低抗菌药物浓度耐药突变选择窗（MSW）：是MPC与MIC之间的浓度范围,9,PPT学习交流,PD的主要参数,抗菌素后效应(PAE)：指细菌与抗菌药物短暂接触，当药物清除后，细菌生长仍然受到持续抑制的效应PAE在设计合理给药方案时具有重要参考价值适当延长给药间隔时间改持续静脉给药为大剂量冲击疗法,10,PPT学习交流,11,PPT学习交流,抗菌药物的PK/PD分类,时间依赖性抗菌素当血药浓度致病菌4-5MIC时，其杀菌效果便达到饱和程度，继续增加血药浓度，杀菌效应也不再增加评价本类抗菌药物的PK/PD相关参数为TMICTMIC大于给药间隔时间的50%，临床疗效较好,12,PPT学习交流,浓度依赖性抗菌素其对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度，而与作用时间关系不密切评价本类抗菌药物的PK/PD相关参数主要为Cmax/MICAUC/MIC(AUIC)等,13,PPT学习交流,时间依赖性且具有明显的抗生素后效应(PAE)的抗菌素这类药物呈时间依赖性，但PAE较长主要评价指标是AUCMIC,14,PPT学习交流,抗菌药物的PK/PD分类,15,PPT学习交流,0,Concentration,Time(hours),AUC=AreaundertheconcentrationtimecurveCmax=Maximumplasmaconcentration,PK/PD参数,浓度依赖性抗菌药物的评价指标,时间依赖性抗菌药物的评价指标,16,PPT学习交流,17,PPT学习交流,吸收,药代动力学,药物从给药部位进入血循环的过程称为吸收。影响药物吸收的因素包括药物解离度和脂溶性、胃排空时间、肠蠕动功能、血流量及首过效应等。浓度依赖性抗菌药物吸收越快、越完全，药物峰浓度越高，治疗作用越强。与吸收相关的PK参数有生物利用度、达峰时间(Tmax)和血药峰浓度(Cmax)等。,口服喹诺酮类和四环素类等与含Al3、Fe2和Ca2等阳离子药物合用易形成难溶性螯合物，使上述药物的吸收大大减少。进食可使口服四环素类、利福平和异烟肼等的吸收减少。,18,PPT学习交流,分布,药代动力学,药物从给药部位进入血循环后，通过各种生理屏障向组织转运称为分布。,抗菌药物在感染部位的浓度决定了抗菌药物的疗效及抗菌活性的持续时间。药物对组织的穿透力与药物的脂溶性、相对分子质量、分子结构和血清蛋白结合率等有关。与分布有关的PK参数有表观分布容积(apparentvolumeofdistribution，Vd)和蛋白结合率(proteinbinding，PB)。Vd反映了药物分布的广泛程度或与组织中大分子的结合程度。,19,PPT学习交流,20,PPT学习交流,药代动力学,分布,只有药物的游离型分子才能从血液向组织转运，并在作用部位发挥作用。若药物与血浆PB高，起效时间将受到显著影响。,高PB抗菌药物在低蛋白血症时可能会发生显著变化，如头孢曲松、厄他培南、达托霉素及替考拉宁等在低蛋白血症患者中的Vd可能增加，游离型药物增加，药物清除也会增加。,高：PB70%头孢曲松（90）、苯唑西林（88-94）、替加环素（73-79）中：30%PB70%万古霉素（30-55）、莫西沙星（39-52）低：PBMIC靶值也有差异，如治疗葡萄球菌感染所需的靶值通常低于革兰阴性杆菌感染。多重耐药菌或重症感染时，这类药物可通过增加给药次数、延长滴注时间提高%TMIC，达到优化治疗的目的。,37,PPT学习交流,-内酰胺类：TMIC,0,Concentration,Time(hours),38,PPT学习交流,-内酰胺类属于时间依赖性抗菌药物，其杀菌能力与TMIC密切相关，要求TMIC至少达到40-50%多数半衰期仅1h左右的-内酰胺类，对重症患者或耐药菌感染，Q12h/Q8h的给药方式不能获得40-50%的TMIC优化-内酰胺类的给药方式加大剂量：受肾功能限制可能需要调整剂量增加给药次数：Q8h转为Q6h采用持续静脉滴注/延长滴注时间,39,PPT学习交流,40,PPT学习交流,美罗培南：延长滴注时间治疗多耐洋葱伯克霍尔德菌,Meropenem2ginfusedover3hoursq8h,Time(h),Concentration(mcg/mL),0,8,16,24,32,40,0.1,1,10,100,MIC=16mcg/mL,TMICexposurewas40%ofthedosingintervalattheMICof16mcg/mL,KutiJLetal.Pharmacotherapy.2004;24:1641-1645,41,PPT学习交流,AryunKimetal.,OptimalDosingofPiperacillin-TazobactamforthetreatmentofPseudomonasaeruginosaContinuousInfusion?PHARMACOTHERAPYVolume27,Number11,2007,美国康涅狄格州Hartford医院的研究结果,背景：针对470株铜绿假单胞菌，比较哌拉西林他唑巴坦各种给药方式的效果目的：计算达到50%TMIC*的可能性，研究最佳给药方式,42,PPT学习交流,P=0.04,间断输注组：特治星3.375gq4h或q6h30分钟输注N=41延长输注组：特治星3.375gq8h4h输注N=38,ThomasP.Lodise,Jretal.,Piperacillin-TazobactamforPseudomonasaeruginosainfection:ClinicalImplicationsofanExtended-infusionDosingStrategy,ClinicalInfectiousDiseases2007;44:357-63,美国纽约Albany医学中心的研究结果,降低重症患者死亡率,192例铜绿假单胞菌感染患者,43,PPT学习交流,氨基糖苷类,临床上主要品种有庆大霉素、妥布霉素等天然氨基糖苷类和阿米卡星、异帕米星等半合成氨基糖苷类。氨基糖苷类抗菌药物PK/PD的特点属于浓度依赖性。预测疗效的PK/PD指标主要为Cmax/MIC（比值应810）。考虑到这类药物的PK/PD特点和耳肾对氨基糖苷类药物的摄取具有饱和性，氨基糖苷类药物推荐的给药方式多为每日剂量一次给予，在获得抗菌作用所需的较高Cmax，同时又可减少毒性。,44,PPT学习交流,0,Concentration,Time(hours),Cmax=Maximumplasmaconcentration,一、氨基糖苷类：Cmax/MIC,45,PPT学习交流,Once-dailyregimen,Conventional(three-timesdailyregimen),Nicolauetal.AntimicrobAgentsChemother1995;39:650655,Concentration(mg/L),0,8,14,4,6,10,12,Time(hours),0,12,24,20,4,8,16,2,氨基糖苷:QD与TID给药,MIC,46,PPT学习交流,47,PPT学习交流,大环内酯类,第一代是红霉素及其酯类衍生物，第二代有阿奇霉素、克拉霉素等，第三代包括泰利霉素和喹红霉素。大环内酯类药物的PK/PD特点属于时间依赖性。因药物不同，PAE不同。以红霉素为代表的部分大环内酯类药物属于短PAE，且T1/2短的时间依赖性，%TMIC为预测疗效的PK/PD指数。这类药物通常需要每日多次给药；而克拉霉素及阿奇霉素具有长PAE和长T1/2，克拉霉素对葡萄球菌和链球菌的PAE为46h，预测疗效的PK/PD指数为AUC024/MIC。,48,PPT学习交流,喹诺酮类,这类药物的抗菌谱较广，喹诺酮类属于有一定PAE的浓度依赖性抗菌药物，PK/PD评价指标为AUC024/MIC和Cmax/MIC，其比值大小与这类药物治疗感染的疗效、细菌清除和防耐药突变密切相关。一般对于革兰阴性菌，AUC024/MIC125或Cmax/MIC8时，可获得良好的临床疗效和杀菌效果，并可有效减少细菌产生耐药性。治疗革兰阳性菌感染所需的AUC024/MIC靶值为3040。近年来，在优化喹诺酮类药物疗效的研究中，常需评价抗菌药物在耐药突变选择窗中存在的时间百分比(TMSW)和MPC。与传统PK/PD指数相比，TMSW和MPC在兼顾感染控制的同时，可显示更有效地限制耐药突变体选择的能力。研究结果表明，TMSW500,AUC/MIC,Clinical,Microbiological,氟喹诺酮:AUC/MIC与CAP治疗反应,51,PPT学习交流,Grant3(Suppl.1):2128,AUC/MIC,0,100,200,300,400,Ciprofloxacin750mg,Levofloxacin500mg,Gatifloxacin400mg,Moxifloxacin400mg,不同氟喹诺酮对肺炎球菌AUC/MIC,52,PPT学习交流,氟喹诺酮给药方案优化,提高疗效：推荐每日一次给药Cmax/MIC8-1024-hAUC/MIC(AUIC)G-:AUIC100-125G+:AUIC30-40防止耐药CmaxMPC争取较高的AUIC,53,PPT学习交流,四环素类,是快速抑菌的广谱抗菌药物，通过抑制肽链延长和蛋白质合成发挥抗菌作用。主要品种有四环素、多西环素和米诺环素。四环素类属长PAE的时间依赖性药物，PK/PD参数是AUC024/MIC。治疗多重耐药鲍曼不动杆菌、全耐药鲍曼不动杆菌感染时推荐米诺环素口服首剂200mg，随后50mg,q6h。口服米诺环素或静脉滴注多西环素可与其他药物联用治疗MRSA和MDR菌，特别是鲍曼不动杆菌引起的呼吸道感染。,54,PPT学习交流,甘氨酰环素类,替加环素是首个甘氨酰环类抗菌药物，是米诺环素的衍生物，为抑菌剂。替加环素属于时间依赖性抗菌药物，具有较长的PAE，AUC024/MIC为预测替加环素临床和微生物疗效的最佳PK/PD指数，对于CAP患者，当游离药物浓度计算的AUC024/MIC12.8时可取得较好疗效。目前说明书推荐的剂量对于复杂性成人腹腔感染中大多数MIC0.5mg/L的革兰阴性杆菌可达到其PD的靶值，但该剂量对某些MIC1mg/L的多药耐药革兰阴性菌，如鲍曼不动杆菌引起的严重感染较难达标。提高替加环素给药剂量，即首剂给药200mg，之后100mg，q12h，可提高重症感染的临床和微生物疗效。因此，对于低蛋白血症患者、严重感染、MDR或XDR革兰阴性菌感