李全民——胰岛素类似物的优势病例讨论李全民

胰岛素类似物的优势讨论 病例分享,第二炮兵总医院内分泌科 李全民 2012.8.10 成都,1921：Banting和Best提取胰岛素,胰岛素的问世,糖尿病死神附体的厄运胰岛素问世并进入临床使用以前，糖尿病几乎就等于死亡。糖尿病患者平均生存时间仅4.9年,胰岛素的唯一来源是屠宰场动物胰岛素是把动物的胰腺打碎，通过研磨、酸化、过滤、提取,动物胰岛素来源,与胰岛素研究相关的诺贝尔奖项,斯德哥尔摩-诺贝尔颁奖大厅,1923- F.G. Banting 医学奖 J.J.R.Macleod 生理学奖 1958- Frederick Sanger化学奖 1977- Rosalyn Yalow 生理学或医学奖,The Nobel Prize,4,动物胰岛素的局陷,第一代胰岛素（动物胰岛素）的局限免疫反应胰岛素耐药高血糖、低血糖反复发生注射部位皮下脂肪萎缩或增生胰岛素过敏反应,1978年，美国化学家W吉尔伯特 (他1980年因发明基因测序技术获得诺贝尔化学奖 )领导的研究小组利用重组DNA技术成功地使大肠杆菌生产出胰岛素。,1982年,用基因技术生产的胰岛素产品获得批准并投入使用.,人胰岛素步入历史舞台,动物胰岛素与人体内源性胰岛素结构不一致，免疫原性较高，患者注射后可出现皮肤过敏，容易诱发胰岛素抗体出现。,从第一代胰岛素到第二代胰岛素的飞跃： 显著改善免疫原性,Kahn C.R. 等著, 潘长玉等译. Joslin糖尿病学（第14版）. 北京: 人民卫生出版社, 2007, 78,GLy,Phe,LIe,Val,Glu,GLn,Cys,Cys,Ser,Leu,Tyr,Gln,Leu,Glu,Asn,Tyr,Cys,Asn,1,5,10,15,21,Val,Asn,Gln,His,Leu,Cys,Gly,Ser,His,Leu,Val,Glu,Ala,Lau,Tyr,Cys,Leu,Val,Cys,Gly,Glu,Arg,Gly,Phe,Phe,Tyr,Thr,Pro,Lys,1,5,10,15,20,25,30,S,S,S,S,S,S,Ala,Ala,Val,Ser,Thr,Ile,Thr,8,人胰岛素的局陷,第二代胰岛素（人胰岛素）的局限不能模拟生理性胰岛素分泌模式可溶性人胰岛素需要餐前30分钟注射， 患者依从性差低血糖风险高,胰岛素分泌和代谢,基础分泌：24 单位/天餐后分泌：2426 单位/天低血糖时 (血糖30mg/dl ):停止分泌半衰期:内源胰岛素5分钟, 静脉注射外源胰岛素20分钟,健康人全天胰岛素生理分泌模式, 进餐时，胰岛素分泌量增加 两餐之间，胰岛素分泌水平较低 体育运动及前半夜，胰岛素分泌水平最低,10,皮下组织,浓度（mol/l）,扩散,毛细血管膜,103,104,105,108,Adapted from Brange J et al. Diabetes Care 1990;13:923,六聚体,双体,单体,胰岛素皮下注射后的解聚,常用人胰岛素的品种及作用时间,0,10,20,30,40,50,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22,24,胰岛素水 平(mU/L),时间 (h),R,短效胰岛素的局限,朱禧星. 现代糖尿病学 第一版,餐后血糖控制不满意,低血糖,为什么要研发胰岛素类似物？,皮下注射人胰岛素的时间作用曲线不能匹配生理需要人胰岛素制剂不能理想地满足基础和餐时胰岛素的需要餐后血糖控制不佳易出现下餐前低血糖餐前30分钟注射生活不便,Slide no 14,DCCT Research Group.N Engl J Med 1993;329:977986,血糖控制不佳的原因,现有的胰岛素存在低血糖与并发症之间的矛盾,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,5.5,6.0,6.5,7.0,7.5,8.0,8.5,9.0,9.5,10.0,10.5,HbA1C,发生低血糖/并发症的危险 (%),15,中国：8.1-8.8%,事实上2型糖尿病的血糖控制不尽人意,2型糖尿病平均 A1c,德国：8.5%,丹麦：9 %,以色列：8 %,美国：8.5 %,阿根廷：8 %,诺和锐,16,符合生理需要的胰岛素治疗方案,胰岛素治疗的目的在于模拟生理性胰岛素的分泌,McCall AL. In: Leahy JL, Cefalu WT, eds. Insulin Therapy. New York, NY: Marcel Dekker, Inc; 2002:193-222.Bolli GB et al. Diabetologia. 1999;42:1151-1167.,胰岛素水 平(mU/L),时间(h),餐时,餐时,餐时,基础胰岛素需求,餐时胰岛素需求,0,10,20,30,40,50,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22,24,Slide no 17,速效胰岛素类似物：二聚体结合不紧密,1,20 29,1,29 20,单体间B链相互接触部位的变异导致快速解离,Slide no 18,诺和锐的解聚和吸收,Slide no 19,诺和锐的峰值出现时间与血糖高峰一致克服了人胰岛素餐前30分钟给药的不便，解决了治疗的依从性问题。,诺和锐的解聚和吸收,Slide no 20,诺和锐与人胰岛素相比达峰更早，峰值更高,Mudaliar SR et al. Diabetes Care 1999;22:1501-6,500,400,300,0,100,200,500,400,300,0,100,200,小时,小时,血浆胰岛素（pmol/L）,葡萄糖输注率（mg/min）,门冬胰岛素,人胰岛素,Slide no 21,符合生理需要的胰岛素治疗方案,胰岛素治疗的目的在于模拟生理性胰岛素的分泌,McCall AL. In: Leahy JL, Cefalu WT, eds. Insulin Therapy. New York, NY: Marcel Dekker, Inc; 2002:193-222.Bolli GB et al. Diabetologia. 1999;42:1151-1167.,胰岛素水 平(mU/L),时间(h),餐时,餐时,餐时,基础胰岛素需求,餐时胰岛素需求,0,10,20,30,40,50,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22,24,Slide no 22,诺和锐30的组成,30,%,30,%,NPH,预混人胰岛素30/70,30%,鱼精蛋白结合的结晶门冬胰岛素,可溶性门冬胰岛素,预混混悬液:,30%,可溶性人胰岛素,诺和锐 30,Slide no 23,诺和锐30的双相释放胰岛素概念,生理性胰岛素曲线:- 餐时释放高峰- 基础胰岛素,生理性胰岛素曲线,鱼精蛋白结合的结晶门冬胰岛素,可溶性门冬胰岛素,曲线示意图,30%门冬胰岛素满足餐时胰岛素需求，更好控制餐后血糖70%精蛋白门冬胰岛素满足基础胰岛素需求，有效控制空腹血糖,诺和锐 30,诺和锐30的药代学与药效学特点,吸收快-较人胰岛素30R起效快50%峰值高-较人胰岛素30R高50%具有更快更强的降糖作用与人胰岛素30R相比基础胰岛素作用时间相似预混胰岛素类似物诺和锐30仍保持了门冬胰岛素更快更强的特点,Jacobsen L et al. Eur J Clin Pharm 2000;56:399403Weyer C et al. Diabetes Care 1997;10:16121614,Slide no 25,0,10,20,30,40,50,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22,24,胰岛素水 平(mU/L),时间 (h),R,早晚餐前注射诺和锐30,朱禧星. 现代糖尿病学 第一版,Slide no 26,0,10,20,30,40,50,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22,24,胰岛素水 平(mU/L),时间 (h),R,三餐前注射诺和锐30,朱禧星. 现代糖尿病学 第一版,Slide no 27,1-2-3代胰岛素：满足了糖尿病治疗不断提高的临床需求,猪 /牛物胰岛素,1922,速效胰岛素类似物-诺和锐,基础胰岛素类似物-诺和平,预混胰岛素类似物-诺和锐 30,1990s,2000s,基因合成 人胰岛素,1977,动物胰岛素,人胰岛素,胰岛素类似物,1代胰岛素,2代胰岛素,3代胰岛素,Time,诺和锐 30给降糖系上安全带,30,患者目前治疗情况,病史：男性患者，48岁，糖尿病病史12年，预混人胰岛素30R治疗3年，血糖控制尚可目前治疗方案诺和灵 30R Bid，剂量：早 30U 晚 20U联合二甲双胍口服，500mg Tid血糖情况：近1月内，间断自我血糖监测：空腹6.1mmol/L，餐后2小时9.9mmol/L，HbA1C 6.9%,31,一次并非偶然的意外,某日中午，患者开车时突发心悸、头晕，驾车撞到路边护栏，轻度受伤120急救车上测得当时血糖3.0mmol/L 入院后建议其专科就诊,意外？,偶然？,32,详细追问患者病史和治疗过程,既往无明确低血糖主诉，追问病史，间或午餐前有饥饿感，过去1周睡眠差，有时做“恶梦”（伴出汗，心跳快）门诊复查不规律，3-6个月随诊一次，平时只取药3周前就诊时调整了胰岛素剂量，血糖控制较好。未再进行血糖监测自患病以来，血糖监测不规律，约2-4周自测一次空腹和餐后血糖平素饮食控制较规范，基本不吃零食，睡前不加餐,33,一般情况：体重80kg，BMI 27.0kg/m2 ，BP: 150/95mmHgHbA1c 6.9%FBG: 5.2mmol/L, 早餐后2hBG: 11.7mmol/L尿微量白蛋白: 110ug/min，尿常规、肾功能正常血脂： TG 4.35mmol/L TC 6.62 mmol/L HDL-C 0.90 mmol/L LDL-C 3.15mmol/L眼底：血管反光增强，紊乱，可见微血管瘤心电图：正常 腹部彩超：脂肪肝,本次入院后检查结果,34,讨论,大家的意见为了下一步治疗，对于该患者的治疗情况，您觉得还需要了解哪些？您认为下一步的诊治应该如何进行？,35,动态血糖监测（CGM）情况,36,动态血糖监测（CGM）情况,37,该患者目前治疗情况分析,CGMS结果发现午餐及晚餐前均发现低血糖，可能由于及时进餐，患者并无典型低血糖症状夜间1:00-3:00有无感知低血糖发生，最低达2.2mmol/L同步心电监测示明显的心跳加快，患者自觉做恶梦，影响睡眠质量由于自身应对低血糖的反应机制尚好，CGM可见低血糖后反应性高血糖，但并未出现低血糖昏迷等严重后果,38,讨论,大家的看法该病例带给我们的启示有哪些？您认为该患者的低血糖问题应该如何防治？,39,提醒患者正确识别低血糖,同是低血糖，症状可以不一样：成年人主要是典型的交感神经兴奋症状：饥饿感明显、心慌、手抖、出虚汗或四肢无力等，有时表现为精神不能集中、反应迟钝老年人易被误诊为急性脑卒中：表现为嗜睡意识障碍，偏瘫，癫痫样抽搐或昏迷饥饿感不等于低血糖：监测是必要的，但是测得的血糖不低也不能否定已经发生过低血糖低血糖未必有症状：多见于老年患者及长期频繁发生低血糖者，此类患者一定要加强血糖监测夜间出现心跳加快，出虚汗，可能存在夜间低血糖次晨空腹血糖异常偏高，提高睡前中效胰岛素的剂量无效，提示可能存在somogyi现象,40,如何在保证降糖疗效的同时，减少低血糖的风险？,41,诺和锐 30 的药代动力学,Weyer C et al. Diabetes Care 1997;10:16121614,时间（分）,人胰岛素30R,诺和锐30,血清胰岛素浓度 (pmol/l),低血糖风险区,42,Davidson et al. Clin Ther 2009;31(8):1641-1651,荟萃分析：与预混人胰岛素比较，诺和锐 30显著降低夜间和重度低血糖风险,43,改换基础胰岛素类似物联合口服药治疗优点：每天1次注射；降低低血糖发生率；缺点：餐后血糖应对不佳，可能影响整体血糖达标；增加治疗费用改换预混胰岛素类似物，诺和锐 30 Bid优点：保持每天2次注射；降低低血糖发生率；注射时间灵活缺点：总体HbA1c和人胰岛素相似升级到预混类似物诺和锐 30 Tid优点：更符合胰岛素生理分泌，更好的总体HbA1c控制；餐后血糖控制更佳，特别是午餐后血糖，不增加低血糖发生率缺点：增加一次注射升级到基础餐时强化胰岛素治疗优点：模拟生理需求，全面控制空腹及餐后血糖，更低HbA1c缺点：注射次数多，依从性差，体重增加可能更多,可以考虑的调整方案选择,44,患者实际治疗方案确定为转为诺和锐 30 Bid，剂量总量不变，早30U 晚20U继续二甲双胍，剂量500mg Tid加强饮食控制应用改善循环、调脂及ARB类降压药物加强自我血糖监测，增加餐前及夜间3点血糖检测1周后复诊,该患者实际治疗方案的调整,45,转为诺和锐 30的随诊情况,46,第二次就诊建议：偶有一次早晨空腹血糖升高，考虑与检测到的凌晨3点血糖偏低有关，减少晚餐前诺和锐 30 剂量至18U偶有午餐前血糖偏低（4.8mmol/L），晚餐前血糖理想，将早餐前诺和锐 30减量至28U继续自我监测血糖，必要时睡前加餐,转为诺和锐 30的随诊情况,47,转为诺和锐 30的随诊情况,第三次就诊结果：显示血糖控制较平稳，无夜间及餐前低血糖夜间睡眠好转HbA1c 6.5%,两种胰岛素治疗结果对比,总体看来：餐前血糖有所升高，但是餐后血糖控制更好！,49,胰岛素治疗的关键：强调总体血糖控制，使HbA1c达标同时，加强血糖监测，关注低血糖发生情况对于血糖波动较大的患者，尽可能选择更为安全有效的胰岛素类似物治疗其他相应措施：继续二甲双胍治疗，增加胰岛素敏感性，同时减少体重增加加用他汀类调脂药改善微循环，控制血压,该病例总结与体会,50,对于使用人胰岛素治疗的患者,请不要忘记关注更多，帮助我们的治疗更为满意：关注患者的晚睡前血糖，以减少夜间低血糖的风险严格规律监测血糖，在确保降血糖水平的同时，也能够及时发现无症状性低血糖强调患者餐前30分钟注射，以有效控制餐后血糖，减少下一餐前低血糖的发生为了避免低血糖而不能充分调整人胰岛素30R的剂量，可能是血糖无法达标的原因之一,诺和锐 30 病例分享,预混胰岛素治疗中的患者血糖监测,病例1 患者一般情况,患者女性，68岁，发现血糖高8年，视物模糊、明显乏力1年既往史：高血脂症病史8年家族史：兄患有糖尿病病史：,*诺和锐 30治疗方案：早晚餐前10u: 10u起始，剂量逐步调整后达到16u，14u；,病例1 相关检查,查体：BMI 25.8kg/m2；血糖情况： HbA1c ：8.4%， FBG ：9.1mmol/L; 2hPG：16mmol/L肾功能：Cr： 55.0mol/L， BUN：4.7mmol/L肝功能：AST：33IU/L，ALT：35U/L尿常规：尿糖：+，尿酮体阴性，尿蛋白阴性，尿微量白蛋白35mg/g,病例1 治疗过程（一）根据餐后血糖监测结果进行胰岛素剂量调整,一周剂量调整后症状：烦渴症状和视力模糊好转；血糖记录显示：空腹血糖控制良好，但餐后血糖仍偏高。联合口服药：阿卡波糖50mg tid,实际治疗过程（二）进一步剂量胰岛素调整,治疗方案考虑：餐后血糖水平仍较高，进一步增加早餐及晚餐前胰岛素的剂量，以降低餐后血糖水平事实上方案调整：诺和锐 30早餐前24U，晚餐前22U其他药物不变,实际治疗情况（三）,2012年3月1日复诊：症状：诉午餐前心慌、出汗等低血糖症状，自行饮果汁100ml后好转，当时测血糖3.2mmol/L近10天血糖记录显示：空腹血糖80%控制在理想范围内（3.9-7.2mmol/L），餐后血糖50%控制在理想范围内（10.0mmol/L）。,57,讨 论 1,大家的观点对此患者的低血糖的出现，您的分析是什么？,病例2 患者一般情况,患者女性，62岁，发现血糖高12年，胰岛素治疗3年家族史：父母患有糖尿病病史：,*诺和锐 30治疗方案：早晚餐前10u: 10u起始，剂量逐步调整后达到18u，18u；,病例2 相关检查,查体：BMI 25.5kg/m2；血糖情况： HbA1c ：8.2%， FBG ：9.5mmol/L; 2hPG：14.3mmol/L肾功能：Cr： 68.0mol/L， BUN：5.4 mmol/L肝功能：AST：23 IU/L，ALT：15 U/L尿常规：尿蛋白阴性，尿微量白蛋白33mg/g,病例2 治疗过程（一）根据餐前血糖监测结果进行胰岛素剂量调整,一周剂量调整后：症状：患者无不适主诉；无低血糖反应血糖记录显示：空腹血糖控制良好，餐后血糖基本达标。联合口服药：继前二甲双胍500mg tid治疗，午餐加服阿卡波糖50mg,61,讨 论 2,大家的观点对于这两位患者调整胰岛素剂量后，不同的治疗结果，您有什么看法？,胰岛素剂量调整方案的考虑,为什么会出现午餐前低血糖？,根据餐前血糖和餐后血糖水平来调整预混胰岛素剂量，为什么会导致结果的不同？,不同的胰岛素剂量调整方案其关注点不同,指南推荐的血糖监测及调整方案,监测空腹血糖,监测晚餐前血糖,调整晚餐前胰岛素剂量,调整早餐前胰岛素剂量, 2010年中国2型糖尿病防治指南推荐的预混胰岛素剂量调整方案：,餐前血糖是一段时间内的最低血糖值；预混胰岛素中的中效成分比重大，根据空腹或餐前血糖调整剂量更为安全！,血糖监测时间的适用范围,中国2型糖尿病防治 指南 2007年版,每日2次预混胰岛素治疗的SMBG方案,达标前：每周监测3天空腹血糖和晚餐前血糖，每两周复诊1次，复诊前一天加测5点血糖谱达标后：每周监测3次血糖，即空腹、晚餐前和晚餐后，每月复诊1次，复诊前一天测5点血糖谱,中国血糖监测临床应用指南（2011年版）,病例1患者：进一步的血糖监测及胰岛素剂量调整,血糖监测情况：测患者空腹血糖和晚餐前血糖偏低，为5.2-5.8mmol/L治疗方案调整：为避免出现空腹及餐前低血糖，故应提高早餐及晚餐前的血糖水平，降低早、晚餐前胰岛素的注射剂量，诺和锐30早、晚餐前分别(28-2)U:(22-2)U；同时考虑加二甲双胍治疗500mg tid,病例1 患者进一步血糖监测情况,血糖平稳控制，未出现明显低血糖现象；并停用阿卡波糖治疗,老年女性，体型偏胖糖尿病病史较长（病程8年），口服药控制血糖不达标使用胰岛素以后，都未正规监测血糖，胰岛素剂量调整不及时，血糖不达标两个病例都联合了口服药治疗,综合点评,未规律血糖监测和及时调整胰岛素治疗,血糖不达标的原因,两个病例共同特点,治疗方案的其他考虑,患者体重偏高，且在胰岛素治疗过程中体重有增高的情况，强调加用二甲双胍,益处,有利于控制胰岛素带来的体重增加，可减少胰岛素的使用量,总 结,胰岛素治疗的患者必须强调：合理的联合口服药治疗；加强自我血糖监测；根据血糖监测结果，合理、及时调整胰岛素剂量。对于接受预混胰岛素治疗的患者，指南建议：应根据空腹血糖和晚餐前血糖分别调整前一日晚餐前和早餐前的胰岛素用量；,72,72,Thank you,病例（二）,病史,男性，56岁。确诊2型糖尿病13年，下肢间断水肿半年曾服用多种药物治疗，现服用二甲双胍0.5g，每日三次，格列吡嗪10mg，每日三次，空腹血糖在7-9mmol/L，餐后2h血糖11-17.5mmol/L。高血压史3年，未予药物治疗,体格检查,血压：150/90 mmHg 身高：174 cm，体重：71 kg，体重指数：23.5kg/m2双下肢轻度水肿，双侧足背动脉搏动减弱,实验室检查（一）,FPG：8.4mmol/L；PPG：15.3mmol/LHbA1c：9.7%血脂：CHOL：5.61 mmol/L； TG：2.04mmol/LHDL-C：1.06 ； LDL-C：3.71 mmol/L ；BUN：6.3mmol/L；Cr：113mol/L尿常规：蛋白（+），24小时尿白蛋白定量：1.2g,诊断,型糖尿病糖尿病肾病-4期糖尿病视网膜病变高血压病脂代谢紊乱,血糖监测情况,患者特点,病史长，口服药物效果差，可能存在磺脲类失效情况血糖控制差，FBG和PBG均高，HbA1c 9.7%, 餐后血糖增高更显著体型正常糖尿病肾病4期，有大量蛋白尿、双下肢轻度水肿血压控制差脂代谢紊乱,降糖方案选择原因：,胰岛素增敏剂充血性心衰危险性增加、体重增加糖苷酶抑制剂空腹血糖控制差，降糖作用弱基础胰岛素餐后血糖控制差，达标率低诺和灵30R餐后血糖控制差，低血糖发生率高，不方便诺和锐30餐前餐后血糖控制好，注射方便,2007中国糖尿病防治指南： 基础胰岛素是口服降糖药失效时实施口服药联合胰岛素治疗首选用药 患者血糖较高时可选用预混胰岛素起始治疗,2010年指南：预混胰岛素起始治疗方案被推荐,2010中国糖尿病防治指南（讨论稿）：胰岛素治疗方案应该模拟生理性胰岛素分泌的模式，包括基础胰岛素和餐时胰岛素两部分的补充。两种口服药联合治疗控制血糖不达标者可加用每日一次基础胰岛素或每日1-2次预混胰岛素。,治疗方案,二甲双胍，0.5g，每日三次诺和锐30，14单位，早晚餐前皮下注射厄贝沙坦，0.15g，每日三次氢氯噻嗪，25mg，每日一次辛伐他汀，20mg，每日一次阿司匹林，0.1g，每日一次,诺和锐30起始剂量,诺和锐30全天总剂量：0.4 66 = 26.4u改为诺和锐30：早14u 晚14u,计算起始剂量,胰岛素初始剂量均为 0.4-0.6U/kg.d 以等剂量原则分配，早、晚餐前剂量均等，分两次注射,诺和锐30剂量调整方案,该患者实际血糖监测,一天三次 空腹 + 早餐后2h + 晚餐前,治 疗 经 过,86,随访结果,诺和锐30 早晚餐前20、16单位皮下注射，二甲双胍0.5，每日三次,体 会,诺和锐 30作为胰岛素的初始化治疗方案有以下几个优点：使用方便：餐前即刻注射或者餐中、甚至可以餐后补打，方便患者的生活，非常易于接受。注射次数少：每天注射2次的方案对于大多数患者来说可以接受。有效控制血糖：能够有效地降低餐后血糖，对空腹血糖的控制也很好，迅速改善糖化血红蛋白的水平。安全性好：低血糖发生少，病人依从性好。,89,89,Thank you,等剂量1:1转换，按原来的方法,使用预混人胰岛素的患者如何转为诺和锐 30 治疗？,诺和锐30剂量,预混人胰岛素剂量,门冬30胰岛素注射液说明书,本例患者 诺和灵30R 42u，初始早2