药物剂型与疗效之间的关系

执业药师培训课程药物剂型与疗效的关系山东大学药学院 黄桂华,第一部分 概 述,主要内容,一、 基本概念二、药物剂型的分类三、药物剂型的重要性四、药物的传递系统,一、基本概念,1.药物（drug,Medicine）：是指用于治疗、预防或诊断疾病以及对机体生理功能有影响的物质。可分为三大类：天然药物（包括植物、动物、矿物来源的药物）化学药物（包括人工合成和抗生素）生物技术药物 。,丁苯酞,l-NBP,丁苯酞（NBP）是芹菜籽种提取的化合物，现已人工合成。具有明显的脑保护作用，用于急性脑缺血治疗。,石杉碱甲,千层塔,Huperzine A,石杉碱甲是从蛇足石杉中分离的新生物碱，乙酰胆碱酯酶的可逆性抑制剂，用于治疗老年性痴呆。,天然药物,1963年美国化学家瓦尼（M.C. Wani）和沃尔（Monre E. Wall）首次从一种生长在美国西部大森林中称为太平洋杉（Pacific Yew）树皮和木材中分离到了紫杉醇的粗提物。在筛选实验红豆杉中，发现紫杉醇粗提物对离体培养的鼠肿瘤细胞有很高活性。通过x-射线分析确定了该活性成份的化学结构为四环二萜化合物，并把它命名为紫杉醇（taxol），具有抗肿瘤作用。,紫杉醇,化学药物化学合成发酵,生物技术药物蛋白、多肽等,一、基本概念,2.剂型(dosage form)：药物供使用之前制成适合于医疗或预防应用的形式。如：,片 剂,硬胶囊剂,软胶囊剂,软膏剂,硬膏药,橡胶膏药,黑膏药,贴 剂,各种栓剂,栓剂,药用粉雾剂,抗流感药物依乐韦(扎那米韦吸入粉雾剂),气雾剂喷雾剂粉雾剂,输液剂,注射剂无菌粉针剂,一、基本概念,3.制剂(pharmaceutical preparations) 剂型中的任何一个具体品种叫制剂。如阿斯匹林片剂、胰岛素注射剂、红霉素软膏等。,从广义上讲可分为两类：一类为传统剂型，即按照传统医药学理论研制生产的成方制剂，如丸、散、膏、丹等；另一类为现代剂型，即利用现代高科技、新工艺研制生产的药物剂型，如片剂、胶囊剂、注射剂等。,二、药物剂型的分类,从药物剂型的发展上分类： 第一代剂型：膏、丹、丸、散 第二代剂型：片剂、注射剂、栓剂 第三代剂型：缓释、控释制剂 第四代剂型：靶向给药系统第五代剂型：脉冲式或自调式给药系统由于常用的剂型有40余种，有必要按照适当方法将其进行分类以便于学习和掌握。,1.按形态分类 液体药剂：芳香水剂、溶液剂、注射剂、合剂、 洗剂 、擦剂等。 固体剂型： 散剂、丸剂、片剂、膜剂等。 半固体剂型：软膏剂、糊剂等。 气体剂型： 气雾剂、喷雾剂等。,2. 按分散系统 溶液型：芳香水剂、溶液剂、糖浆剂、甘油剂、醑剂、注射剂等。 胶体溶液型：胶浆剂、火棉胶剂、涂膜剂等乳剂型： 口服乳剂、静脉注射乳剂、部分搽剂等。 混悬型：合剂、洗剂、混悬剂等。 气体分散型：气雾剂等。 微粒分散型：微囊（球）、纳米囊（球）等 固体分散型： 散剂、颗粒剂、丸剂、片剂。,3.按给药途径 经胃肠道给药剂型 口服给药：溶液剂、颗粒剂、胶囊剂、片剂等。非经胃肠道给药剂型 (1) 注射给药： 静注(iv) ；肌注(im) ； 皮下注射(sc) ；动脉注射(ia) (2) 呼吸道给药：气雾剂、粉雾剂等。 (3) 皮肤给药：外用洗剂、搽剂、贴剂等。 (4) 粘膜给药：滴眼剂、滴鼻剂、舌下片。 (5) 腔道给药：用于直肠、阴道、尿道、鼻腔、耳道等。,24,1、剂型可改变药物作用的性质同一药物采用不同辅料可制成不同的剂型，从而改变药物作用的性质，使药物的起效时间、维持时间及疗效均不同，如：速效制剂注射剂、气雾剂，起效快长效制剂缓释片、控释片、透皮制剂，作用持久注射剂、气雾剂、舌下含片、透皮贴剂等均能避免肝脏首过效应，避免胃肠道pH及酶等对药物的刺激和降解，提高生物利用度。,三、药物剂型的重要性,2、剂型能调节药物作用速度。,Osmotic Pulsatile-Release Capsule,脂质体是将药物包封于类脂质双分子层内形成的微型泡囊。,hydrophilic Drug,lipophilic Drug,3、改变剂型可降低药物的毒副作用,DaunoXome柔红霉素脂质体注射液,4、某些剂型具有靶向作用,连接分子-靶向因子（DNA标记、蛋白/肽标记、生物素抗体、酶抗体、蛋白抗体）,No penetration（无渗透）,Enhanced penetration（增加渗透）,Normal tissue,Tumour tissue,Passive target drug delivery被动靶向药物传递,HCFU,肿瘤组织,HCFU Pluronic P123胶束对肿瘤的治疗,主要原因在于辅料的影响为了能使药物制成适宜于临床应用的剂型，必须添加适宜的辅料。,Conventional Preparations,Novel Microparticles,5、剂型可影响药效,药剂辅料作为药物制剂的基础原料和重要组成部分，在制剂新剂型的发展和生产应用中起着很重要的作用。辅料不但赋予药物一定的剂型用于临床，而且左右着药物的稳定性、药效发挥及制剂的质量，如缓、控释制剂，靶向制剂等。,辅料在制剂中扮演重要的角色：,辅料增加药物稳定性：,水解和氧化是药物降解的常见形式，可通过采取以下辅料或技术增加稳定性：加pH调节剂抗氧剂金属络合剂将药物制成前体药物将药物制成包合物、微囊、脂质体等,辅料改变药物的理化性质：,将药物制成固体分散体常用的辅料增加难溶性药物溶解度，提高制剂生物利用度常用的辅料为水溶性高分子材料，如：PEG4000-8000,PVP等使药物在载体材料中分别以微晶态、固态及不定型状态存在，从而提高药物溶解度。灰黄霉素PEG6000固体分散体阿司匹林精氨酸盐注射液,辅料控制药物的释放速度：,随着科技发展，人们对用要的科学性、安全性及实用性更加重视，现代药物制剂的发展逐渐向定速、定时、定位三个方向发展.定速控释制剂按零级速度恒速释放药物定时脉冲制剂（根据时辰动力学）定位靶向制剂、结肠定位给药制剂等。,辅料增加制剂的可接受性：,辅料可使制剂具有更好的味道和外观矫味剂着色剂适宜的片剂形状,药物传递系统（drug delivery systems，DDS）是近年来反映系统化科学要求的给药体系。1.缓、控释药系统：能保持血药浓度平稳，避免血药浓度的峰谷现象；2靶向给药系统：当药物到达病灶时才释放药物，使药物尽可能集中于病灶部位，尽量减少其他部位的药物浓度，可提高药物的治疗指数，减少药物的毒副作用；,四、药物的传递系统,3脉冲给药系统： 时辰药物动力学研究指出，对于有节律性变化的疾病，如血压、激素的分泌、胃酸等，可根据生物节律的变化调节给药系统，如脉冲给药系统、择时给药系统、自调式释药系统等。4经皮给药系统：经皮吸收起全身治疗作用，具有安全、避免肝脏首过作用的优点。,四、药物的传递系统,5粘膜给药系统：除局部用粘膜药物制剂外，全身吸收药物途径日益受到重视。特别是口腔、鼻腔和肺部三种途径，避免肝脏首过作用；避免胃肠道对药物破坏，避免药物对胃肠道的刺激等。6生物技术制剂：生物技术药物具有活性强、剂量小的优点，但同时具有分子量大、稳定性差、吸收差、半衰期短等缺点。除注射给药外，其他给药系统如鼻腔、口服、直肠、口腔、经皮和肺部给药等。,四、药物的传递系统,随着现代医药技术的发展及医疗水平的提高，满足临床用药要求的新剂型应运而生，不同的药物剂型具有不同的释药特性，可影响药物在体内的吸收和药效。实践证明，药物的最佳疗效取决于合理的剂型设计、科学的给药方式及准确的用药剂量等。不同的药物剂型对临床用药的安全性、有效性和稳定性十分重要。,第一部分小结,第二部分 剂型与疗效的关系,临床常用的剂型及特点,1.,一、固体制剂二、液体制剂三、灭菌制剂四、气体制剂,普通固体制剂,一、固体制剂,按剂型分类,散剂、颗粒剂、胶囊剂和片剂等,按释药快慢分类,速崩片速溶片固体分散片等,速释固体制剂,缓控释固体制剂,渗透泵片缓释片缓释胶囊等,颗粒剂、胶囊剂和片剂等,固体制剂的特点：,物理、化学稳定性好，生产工艺较成熟，生产成本较低；制备过程的前处理需经历相同的单元操作（见流程图）；药物在体内需先溶解后再被吸收进入血液循环（见下图）剂量较易控制贮存、运输、服用以及携带方便,固体制剂工艺流程如下：,颗粒剂,片剂,胶囊剂,微丸剂,包衣片剂,前处理经历相同的单元操作：,固体剂型在体内的吸收路径如下：,46,（一）散剂,1. 散剂的分类： 散剂（Powders）系指原料药物或与适宜的辅料经粉碎、均匀混合制成的干燥粉末状制剂。一般可用以下三种方法对散剂进行分类：按使用方法，可分为口服散剂与局部用散剂按药物组成数目，可分为单散剂和复散剂按剂量，可分为分剂量散剂与不分剂量散剂等。,2. 散剂的特点： 粒径小，比表面积大、易分散、起效快； “散者散也，去急疾” 外用覆盖面大，具保护、收敛等作用； 制备工艺简单，剂量易于控制，便于特殊群体如婴幼儿及老人服用； 包装、贮存、运输及携带比较方便。缺点：由于散剂分散度大，对制剂的吸湿性、化学活性、气味、刺激性、挥发性等影响较大，故对光、湿、热敏感的药物一般不宜制成散剂。,3. 散剂的临床应用与注意事项（1）口服可用水送服，也可分散于水或其他介质中服用；（2）内服散剂因用温水送服，服后半小时内不可进食；（3）服用不便者可加蜂蜜等调和送服；（4）外用或局部外用可撒敷法和调敷法， 调敷可用茶、黄酒、香油等将散剂调成糊状使用,（二）颗粒剂,颗粒剂（granules）药物与适宜的辅料混合制成的均有一定粒度的干燥颗粒状制剂，供口服。1.颗粒剂的分类（1）混悬颗粒（2）泡腾颗粒（3）肠溶颗粒（4）缓释颗粒（5）控释颗粒,2. 颗粒剂的特点（1）分散性、附着性、团聚性、引湿性等较小；（2）服用方便；（3）可通过包衣获得防潮、缓释、肠溶等性质；（4）复方散剂制成颗粒可防止各组分因密度等不同产生离析,52,3. 颗粒剂的临床应用与注意事项（1）可溶型、泡腾型颗粒剂应加温开水冲服，切忌放入口中（2）混悬型颗粒剂冲服若有不溶成分也应一并服用；（3）肠溶、缓控释颗粒剂服用时需保证制剂结构完整；（4）中药颗粒不宜用铁质或铝制容器冲服。,（三）片剂,片剂 （tablets）系指药物与适宜的辅料制成的圆片状或异形（如长胶囊形、三角形、菱形等）片状的固体制剂。中药还有浸膏片、半浸膏片和全粉片等。片剂是现代药物制剂中应用最广泛的重要剂型之一。,1.片剂的优点：,以片数为剂量单位，剂量准确、服用方便；受外界空气、水分、光线等影响较小，化学性质更加稳定，；生产的机械化、自动化程度高，生产成本低、产量大，销售价格低；种类较多，可满足不同临床需要，如速效（分散片、舌下含片）；长效（缓释片、控释片）；口腔疾病（含片）；阴道疾病（阴道片）等，应用广泛；运输、使用、携带方便。,2.片剂的缺点：,婴、幼儿和昏迷患者等不易吞服；制备工序较其他固体制剂多，技术难度高（如处方工艺设计不妥，容易出现溶出度和生物利用度等方面问题）；某些含挥发性成分的含量会下降，造成含量不准确。,3.片剂的分类,(1) 含片与舌下片(2) 口腔贴片(3) 咀嚼片(4) 分散片(5) 可溶片(6) 泡腾片(7) 阴道片与阴道泡腾片(8) 缓释片与控释片(9) 肠溶片,以普通片为主另外还有：,置于口腔中缓缓溶化，产生局部或全身作用的片剂。含片中的药物应是易溶性的，主要起局部消炎、杀菌、收敛、止痛或局部麻醉作用。一般用于治疗口腔及咽喉疾病。,置于舌下能迅速溶化，药物经舌下黏膜吸收发挥全身作用的片剂。舌下片中的药物与辅料应是易溶性的，主要用于急症的治疗,可避免肝脏首过作用。,含片,舌下片,指粘贴于口腔，经黏膜吸收后起局部或全身治疗作用的片剂,（3）口腔贴片,（4）咀嚼片,指于口腔中咀嚼后吞服的片剂,如：铋酸铝片、健胃消食片等。咀嚼片的硬度应适宜,一般选择甘露醇、山梨醇、蔗糖等水溶性辅料作填充剂和粘合剂。,指临用前能溶解于水的非包衣片或薄膜包衣片剂。可溶片应溶解于水中，溶液可呈轻微乳光。可供口服、外用、含漱等用。,指含有碳酸氢钠和有机酸，遇水可产生CO2气体而呈泡腾状的片剂。泡腾片中的药物应是易溶性的，加水产生气泡后应能溶解。有机酸一般用枸橼酸、酒石酸和富马酸等。,可溶片,泡腾片,系指置于阴道内使用的片剂阴道片与阴道泡腾片的形状应易置于阴道内，借助器具送入阴道。阴道片在阴道内应易溶化、溶散或融化、崩解并释放药物主要用于局部杀菌消毒作用。具有局部刺激性的药物不得制成阴道片。,（7）阴道片与阴道泡腾片,系指用肠溶性包衣材料进行包衣的片剂。防止药物在胃内分解失效避免对胃产生刺激性在肠道内定位释放药物治疗结肠部位的疾病等,（8）肠溶片,（9）分散片（Dispersible tablets）是遇水迅速崩解并均匀分散的片剂;要求：在211的水中3min即可崩解分散并通过180m孔径的筛网。（10）口崩片 系一种在口腔内不需要水即能崩解或溶解的片剂。要求：在37 2ml水中，静止状态，1min内即可崩解或溶解。,11、缓释片 在规定释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放，与相应普通制剂比较，每24 h用药次数应从3次或4次减少至1次或2次，或用药时间间隔有所延长的制剂。 12、控释片在规定释放介质中，按要求缓慢地恒速或接近恒速释放，与相应普通制剂比较，每24 h用药次数应从3次或4次减少至1次或2次，或用药时间间隔有所延长的制剂。,4. 片剂的临床应用与注意事项,（1）口服片剂需整片服用，裂痕片和分散片除外；（2）按医嘱用药（空腹或饭后、服药剂量和时间间隔）；驱虫药空腹；抗酸药、胃肠解痉药餐前服用；（3）服药最好用温开水，避免茶水、酒精饮料；（4）舌下片用于舌下，不可吞服（5）口含片用于缓解局部症状，不可久用；注意幼儿用药安全；（6）阴道片及阴道泡腾片，严格按医嘱。给药后12h内尽量不排尿,胶囊剂的概念胶囊剂（capsules）系将原料药物与适宜辅料充填于空心硬质胶囊中或密封于弹性软质胶囊中而制成的固体制剂。,（四）胶囊剂,硬胶囊（hard capsules） 软胶囊缓释胶囊控释胶囊肠溶胶囊,是将一定量的药物（或药材提取物）及适当的辅料制成均匀的粉末、颗粒、小片、小丸、半固体或液体等，充填于空心胶囊中而制成。,是将一定量的药物（或药材提取物）溶于适当的辅料中，再用压制法（或滴制法）使之密封于球形或橄榄形的软质胶囊中。,指在规定的释放介质中缓慢的非恒速释放药物的胶囊剂。,指在规定的释放介质中缓慢的恒速释放药物的胶囊剂。,实际上就是硬胶囊或软胶囊剂中的一种，只是在囊壳中加入了特殊的药用高分子材料或经特殊处理，所以它在胃液中不溶解，仅在肠液中崩解溶化而释放出活性成分，达到一种肠溶的效果，故而称为肠溶胶囊剂。,1.胶囊剂的分类,67,2.胶囊剂的优点：（1）掩盖药物的不良气味或提高药物的稳定性；（2）起效快，生物利用度高；（3）液态药物的固体剂型化。（4）可缓控释或定位释放药物。,68,3.胶囊剂的缺点：（1）囊壳的主要材料为明胶，受温度、湿度影响大。（2）生产成本相对较高（3）婴幼儿或老人等特殊群体吞服有困难,69,3.胶囊剂的缺点：（4）对药物性质有要求，下列情况不适合制备胶囊剂： 导致囊壁溶化的水溶液或稀乙醇溶液类药物； 导致囊壁软化的风化性药物； 导致囊壁脆裂的强吸湿性药物； 导致明胶变性的醛类药物； 导致囊材软化或溶解的含挥发性、小分子有机物的液体药物； 导致囊壁变软的O/W型乳剂药物等。,70,（1）胶囊剂需整片服用；（2）服药最好用温开水 （水温不超过40），防止胶囊粘在食管上，水量100ml。,4.胶囊剂的临床应用与注意事项,二、液体制剂,（一）低分子溶液（二）高分子溶液与溶胶（三）混悬剂（四）乳剂,液体制剂系指药物（以不同的分散方法和分散程度）分散在适宜的分散介质中制成的可供内服或外用的液体形态的制剂。,液体制剂的定义,1.均匀相液体制剂溶液剂高分子溶液剂 2.非均匀相液体制剂溶胶剂混悬剂乳剂,73,药物以分子或微粒状态分散，吸收快，作用迅速 给药途径多，既可内服也可外用 易于分剂量，易于服用，尤适于小儿与老年患者 易调整浓度而减少某些药物的刺激性（避免了固体药物如碘化钾、溴化物等口服局部浓度较高，而引起的胃肠道刺激性）,液体制剂的特点,(1) 液体制剂优点,74, 化学性质不稳定； 贮存、携带不方便； 非均相液体制剂存在热力学和动力学的不稳定性； 水性制剂易霉败，需加入防腐剂,液体制剂的特点,(2) 液体制剂缺点,（一）低分子溶液剂 系指小分子药物以分子或离子状态分散在溶剂中形成供内服或外用的真溶液。包括：溶液剂、糖浆剂、芳香水剂、涂剂、醑剂、酊剂、甘油剂等。1.糖浆剂：指含药物或芳香物质的浓蔗糖水溶液纯蔗糖的近饱和水溶液称为单糖浆,85%（g/ml）或65%(g/g）矫味剂、助悬剂、防腐剂,2.芳香水剂：芳香挥发性药物(多为挥发油)的饱和或近饱和水溶液。浓度一般很低，可矫味、矫臭和作分散剂3.浓芳香水剂：用乙醇和水混合溶剂制成的含大量挥发油的溶液。4.醑剂：系指挥发性药物的浓乙醇溶液，可供内服或外用。挥发性药物成分比芳香水剂高(5%10%)，如樟脑醑。5.甘油剂：系指药物溶于甘油中制成的专供外用的溶液剂，如碘甘油。,76,系指高分子化合物（如胃蛋白酶、聚维酮、HPMC等）以单分子形式分散于分散介质中制成的均相液体制剂，属于热力学稳定体系。 以水为溶剂的亲水性高分子溶液亲水胶体例如：蛋白质、酶类、纤维素类、右旋糖酐等； 以非水溶液为溶剂的高分子溶液溶胶。,77,（二）高分子溶液剂与溶胶剂,荷电性（有电泳现象）渗透压（高分子溶液渗透压较高，与浓度有关）黏度（高分子溶液是粘稠液液，粘稠度与分子量有关）高分子的聚结特性（牢固的水化膜，防止聚集）胶凝性（如明胶水溶液）,78,（1）高分子溶液的特点,溶胶剂：指固体药物微细粒子分散在水中形成的非均相液体制剂，也称疏水胶体。药物微粒在1-100nm之间，属于热力学不稳定体系具有双电层结构具有电动电位(电位),（2）溶胶剂,79,80,指难溶性固体药物以微粒状态分散于分散介质中形成的非均相液体制剂。分散相微粒一般0.5m10m，也可达50m，属于热力学、动力学不稳定体系。分散介质：水、植物油干混悬剂：指按混悬剂的要求将药物制成粉末状或颗粒状制剂，临用前加水振摇即迅速分散成混悬剂,（三）混悬剂,81,混悬剂的临床应用与注意事项,粗分散体系，用前摇匀低温避光保存洗剂、搽剂、注射剂、滴眼剂、气雾剂、软膏剂、栓剂等都有混悬剂存在,（四）乳剂(emulsions）又称乳浊液，系指两种互不相溶的液体，其中一种液体以小液滴状态分散在另一种液体中所形成的非均相分散体系,普通乳：粒径较大，通常在1100m范围 。1.乳剂的组成乳剂组成：水相、油相和乳化剂 乳剂的类型：W/O型或W/O/W O/W型或O/W/O,普通乳：乳滴1-100m，乳白色不透明液体，热力学不稳定体系亚微乳：乳滴0.1-0.5 m，常作为胃肠外给药的载体，如静脉注射乳剂微乳：粒径为10-100nm的乳滴分散在另一种液体中形成的胶体分散系统。纳米乳：乳滴吸入给药肌内注射皮下注射直肠或舌下给药口服液体药剂口服固体药剂皮肤给药。,2.药物的剂型及用药方法,115,制剂处方中所用辅料的种类、性质和用量等，它们不仅影响到生产工艺及制剂的外观性质，如硬度、粘度、光泽、颜色、味道等方面，而且会改变制剂的溶出速率、生物利用度，从而影响制剂的疗效。例如：,3. 制剂的处方组成,116,1968年澳大利亚生产的苯妥英钠片。主要填充剂由CaSO4换成乳糖，结果临床应用时连续发生中毒事件。经药物动力学研究发现：用乳糖为填充剂压制的片剂体外溶出和体内吸收明显增加，使血药浓度超过了最低中毒浓度，因此发生了中毒事件。,117,1964年曾报道，治疗风湿性关节炎的泼尼松片，剂量达到原来的4倍，亦不显效，经研究发现，无效的片剂释放一半所需要的时间（即T50）为173min；有效的片剂T50为4.3min。通过药物动力学研究证实：“唯有结构决定疗效”的概念，现在看来已经不正确了。,118,如：片剂的制备方法：湿法制粒压片干法制粒压片粉末直接压片制剂的工艺过程如操作条件及贮存条件等对药物的疗效有影响。,4. 制剂的工艺过程,119,影响药物相互作用的主要因素是药动学、药效学及物理化学配伍三方面。目前，临床医师、药师对药效方面的相互作用较为重视，而对药动学和物理化学方面的相互作用则常被忽视，应引起注意。,三、药物的相互作用对疗效的影响,120,相加作用：指两种药物联用的效应等于单用各药双倍剂量的效应. 用数字表示可为1+1=2。协同作用：指两种药物联用时的药物效应大于各药单用双倍剂量的效应 用数字表示可为1+12。拮抗作用：指两种药物联用后的药物效应小于各药单用的效应。 用数字表示为1+11。,（一）药效学方面的相互作用,121,（1）作用不同的靶位，产生协同作用复方新诺明:磺胺甲恶唑甲氧苄啶（TMP）两者联用有协同抑菌或杀菌作用；阿托品胆碱酯酶复活剂（解磷定和氯磷定），用于治疗有机磷中毒，产生协同作用，可减少阿托品用量和不良反应，提高治疗有机磷中毒的疗效；甲氧氯普胺与硫酸镁有协同利胆作用；甲氧氯普胺与中枢抑制药合用镇静作用增强等。,1.药物相互作用使疗效相加或增加,122,（2）保护药品免受破坏，从而增加疗效亚胺培南西司他丁钠（西司他丁钠为肾肽酶抑制剂，保护亚胺培南在肾脏中不受破坏，保证药物的有效性；阿莫西林/克拉维酸钾：-内酰胺类抗生素-内酰胺酶抑制剂（克拉维酸、舒巴坦），可保护内酰胺类抗生素免受开环破坏；左旋多巴卡比多巴，当两者合用时，可提高左旋多巴的血药浓度，增加进入脑组织的量，延长其半衰期，并可减少左旋多巴的用量，降低外周性心血管系统的不良反应。,123,1.药物相互作用使疗效相加或增加,（3）促进机体利用即通过促进吸收，增加疗效。咖啡因麦角胺，两者合用时，溶解度加大，吸收增加，疗效提高；铁维生素C，维生素C为还原剂，可使铁转变为2价铁剂，易被人体吸收。,1.药物相互作用使疗效相加或增加,124,（4）延缓或降低耐药性，以增加疗效：青蒿素+乙胺嘧啶/磺胺多辛，抗疟药青蒿素可诱发耐药性，与乙胺嘧啶、磺胺多辛联合应用，可延缓耐药性的产生；磷霉素其他类抗菌药（内酰胺类、氨基糖苷类、大环内酯类、氟喹诺酮类），有协同或相加作用，可减少耐药菌株产生。,1.药物相互作用使疗效相加或增加,125,药物联合应用，产生拮抗作用，减少了不良反应的发生，例如：阿托品+吗啡（前者可减轻后者所引起的平滑肌痉挛而加强镇痛作用）；普萘洛尔+硝酸酯类（硝酸甘油、硝酸异山梨酯），协同抗心绞痛，互相减少不良反应；普萘洛尔+硝苯地平，提高抗高血压疗效，并对劳力性和不稳定型心绞痛有较好疗效，互相减少不良反应；普萘洛尔+阿托品，可消除普萘洛尔引起的心动过缓以及阿托品引起的心动过速度。,2. 药物相互作用减少不良反应,126,甲苯磺丁脲+氢氯噻嗪（前者促进胰岛细胞释放胰岛素，后者直接拮抗该作用，属竞争性拮抗）；吗啡+纳洛酮/纳曲酮（纳洛酮/纳屈酮为阿片受体完全拮抗剂，二者与阿片受体的亲和力极大，远大于吗啡与阿片受体的亲和力，属竞争性拮抗）。,2. 药物相互作用减少不良反应,127,是指一种药物可使另一种药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程的某一环节发生改变，从而使另一种药物的血药浓度升高或降低，药效增强或减弱。,（二）药动学方面的相互作用,128,1. 吸收过程的相互作用胃复安、吗丁啉能增加胃肠蠕动和排空，使药物迅速离开吸收部位而减少吸收；阿托品、颠茄、丙胺太林等抗胆碱药，可延缓胃排空，增加药物吸收；抗酸类药物中的钙、镁、铝、铋、铁等金属离子与四环素类同服，可形成难溶性络合物，不利于吸收，影响疗效。,（二）药动学方面的相互作用,129,2. 分布过程的相互作用药物与血浆蛋白结合率的大小是影响药物体内分布的重要因素。游离型药物与血浆蛋白形成血浆蛋白结合型药物无药理活性，不能透过生物膜转运至靶器官；两种药物竞争性与血浆蛋白结合，结合力弱的药物则游离型浓度增大，疗效增强，如阿司匹林具有较强血浆蛋白结合力，与磺酰脲类降糖药、抗凝血药、抗肿瘤药合用，可使后三者的游离型药物增加，血浆药物浓度升高。,（二）药动学方面的相互作用,130,3.代谢过程的相互作用酶促、酶抑作用是影响药物体内代谢的重要因素。肝药酶诱导剂使合用的药物加速代谢而提前失效；或使合用的前体药物加速转化为活性药物，如苯巴比妥、苯妥英钠、卡马西平、利福平）；肝药酶抑制剂使合用的药物代谢减慢，体内浓度增加。如咪唑类抗真菌药（氟康唑、依曲康唑、酮康唑）、大环内酯类抗生素（红霉素、克拉霉素、罗红霉素、麦迪霉素）、异烟肼、西咪替丁等。）,（二）药动学方面的相互作用,131,4. 排泄过程的相互作用大部分药物及其代谢物均经肾脏排泄。肾脏排泄可分为肾小球滤过、肾小管主动分泌、肾小管重吸收三个方面。如青霉素和丙磺舒竞争肾小管分泌，丙磺舒可抑制青霉素的排泄，使青霉素血药浓度升高，作用时间延长；阿司匹林可妨碍甲氨蝶呤从肾小管分泌而抑制其排泄，使甲氨蝶呤的作用和毒性增强；呋塞米和大剂量的水杨酸盐联用，相互竞争肾分泌，从而造成水杨酸盐蓄积中毒等。,（二）药动学方面的相互作用,132,物理化学方面的相互作用是指药物进人体内前而发生的相互作用。此类相互作用主要与药物间的物理化学反应有关。尤其注射剂配伍不当，如静脉输液中加入一种或多种药物时，由于任何注射剂均有适合其作用及稳定的pH范围，偏离其适宜范围，可发生物理化学变化，出现混浊、析出沉淀或加速分解，从而导致疗效降低或毒性增强，输液中的微粒对人体亦可造成严重危害，甚至导致死亡。,（三）物理化学方面的相互作用,133,1. 给药剂量、给药时间、给药间隔、给药途径等不适当对疗效的影响2. 给药途径对疗效的影响3. 服药方法不当对疗效的影响4.食物对疗效的影响5. 缓控释制剂与普通剂型的用药的切换问题,四、不合理用药对临床疗效的影响,134,（1）给剂药量：给药剂量不科学合理主要包括用药不足或过量。用药不足包括剂量太小和疗程不足，常发生在预防用药，畏惧药物不良反应，或认为病情减轻过早停药的情况下，若剂量不足，达不到有效的治疗剂量；若疗程太短，不足以彻底治愈疾病，导致疾病的反复发作；用药过量，造成药物在体内的蓄积，可发生中毒反应，甚至