血管加压素研究进展

87 中国胸心血管外科临床杂志 2013年2月第20卷第1期 Chin J Clin Thorac Cardiovasc Surg, February 2013, Vol. 20, No. 1 血管加压素研究进展 付志达 综述 管玉龙 审校 （中国医学科学院北京协和医学院 国家心血管病中心 阜外心血管病医院 心血管疾病国家重点实验室 体外循环科， 北京 100037） 摘要： 血管加压素 （arginine vasopressin， AVP） 与多种心血管疾病和肾脏疾病的发生相关， 目前主要用于治疗 严重的外周血管扩张性休克， 对于常规儿茶酚胺治疗效果不佳的患者尤为有效。心血管外科术后部分患者体内存在 血管加压素相对不足， 给予外源性血管加压素能够降低心率、 减少儿茶酚胺类的使用量和使用时间。早期应用小剂 量的血管加压素可能有助于患者术后血流动力学的恢复， 而不会造成并发症的发生。进一步的随机对照试验， 将为 血管加压素的合理使用和剂量、 疗程选择提供依据。 关键词： 血管加压素； 休克； 心血管外科； 体外循环 中图分类号： R654.1 文献标识码： A 文章编号： 1007-4848 （2013） 01-0087-04 DOI： 10.7507/1007-4848.20130020 Research Progress of Arginine Vasopressin FU Zhi-da, GUAN Yu-long. （Department of Extracorporeal Circulation， State Key Laboratory of Cardiovascular Disease， Fu Wai Hospital， National Center for Cardiovascular Diseases， Chinese Academy of Medical Sciences & Peking Union Medical College， Beijing 100037， P. R . China） Corresponding author： GUAN Yu-long， Email： guanyulong2008yahoo. com. cn Abstract： Arginine vasopressin （AVP） is closely related to the pathogenesis of a variety of cardiovascular diseases and kidney diseases. Currently it is often used for the treatment of severe peripheral vasodilatory shock， and particularly beneficial for patients with refractory catecholamine-resistant vasodilatory shock. For some patients who do not have ad- equate AVP level in plasma after cardiovascular surgery， external low-dose AVP infusion is helpful to decrease the heart rate, and the dosage and duration of catecholamine use. Early initiation of low-dose AVP infusion may be beneficial for postoperative patients hemodynamic recovery without adverse complications. More randomized control trials are needed to provide evidence for rational usage， dosage and duration of AVP administration. Key words： Arginine vasopressin； Shock； Cardiovascular surgery； Extracorporeal circulation Foundation item： National Natural Science Foundation of China （81170233） ； Youth Foundation of Chinese Acad- emy of Medical Sciences & Peking Union Medical College （2011-xh1） 基金项目： 国家自然科学基金资助项目 （81170233） ； 协和青年基 金资助项目 （2011-xh1） 通讯作者： 管玉龙， Email： guanyulong2008yahoo. com. cn 血管加压素 （arginine vasopressin， AVP） ， 也称抗 利尿激素， 是由下丘脑的视上核和室旁核的神经细胞 分泌的九肽激素， 经下丘脑 - 垂体束到达神经垂体后 释放入血 1 。其于 1895 年由 Oliver 和 Schfer 首次 发现 2 ， 随着分子作用机制的不断深入研究， 其在心 血管急救、 外科手术围术期等所起的作用也逐渐为大 家重视和重新审视 3-6 。我们对血管加压素近几年在 感染性休克、 心血管手术中的应用以及血管加压素受 体拮抗剂研究方面的成果进行综述， 以利于进一步研 综 述 究和合理应用。 1 血管加压素的分子机制 1.1 合成机制 AVP 受第 20 号染色体上的基因调 控， 主要由位于下丘脑的大细胞和小细胞神经元合 成， 存储于脑垂体后叶， 由此释放入血液。正常人血 浆 AVP 为 2.3 7.4 pmol/L1。AVP 的释放主要受 渗透性和非渗透性刺激因素的影响， 其中渗透性刺激 占主要地位 3 。 1.2 作用机制 作为一种有 9 种氨基酸组成的环状 活性分子， 其发挥生物学的相关作用主要是通过与 相关的 G 蛋白藕联受体超家族相结合而实现。目前 已知的 3 种 AVP 受体主要是 V1a、 V2和 V1b （也被称 中国胸心血管外科临床杂志 2013年2月第20卷第1期 Chin J Clin Thorac Cardiovasc Surg, February 2013, Vol. 20, No. 1 88 作 V3） 4-5 。V1a受体位于血管平滑肌、 血小板、 肝细胞 和子宫肌层， 主要参与调节经典血管平滑肌的收缩、 血小板的聚集、 肝糖原的分解、 心肌肥厚以及子宫收 缩。V2受体位于肾脏集合管细胞的基底侧膜， 通过激 活蛋白激酶 A 使位于细胞内囊泡中已形成的水孔蛋 白 -2 （AQP2） 磷酸化并使其插入集合管细胞顶膜， 诱导 AQP2 的合成， 从而调节集合管对水的通透性； V2受 体还在血管内皮及血管平滑肌细胞表达， 可诱导血管 性血友病因子第 8 因子 （vWF） 及因子释放及介导 血管扩张效应。V1b或称 V3受体主要分布于中枢神经 系统腺垂体前叶， 在肾上腺髓质、 肾髓质内集合小管中 也有分布， 主要调控促肾上腺皮质激素的释放 6 。 通过相应的信号传导进行传递， 是 AVP 发挥生 物学作用的重要机制。其中 V1a和 V1b受体与磷酸肌 醇信号通路相连， Ca2 作为第二信使进行传导； V 2受 体通过兴奋 G 蛋白激活腺苷酸环化酶， 增加胞内的 环磷酸腺苷发挥作用。 2 血管加压素的应用研究 2.1 AVP 与感染性休克 感染性休克是外科治疗 较困难的一类休克， 由于全身感染导致的循环不足， 表现为严重的进行性周身血管扩张、 血压降低、 器官 灌注不足， 虽进行补液及注射血管活性药物但仍有 病情加重。Malay 等 7在一项双盲安慰剂对照临床 试验中， 选取 10 例严重感染性休克并且需要多巴胺、 去氧肾上腺素和 （或） 去甲肾上腺素的患者， 试验组 （n=5） 加用小剂量 AVP （0.04 U/min） 治疗， 结果发现 注射 AVP 后表现为血压升高， 儿茶酚胺的用量减少， 在 24 h 内试验组所有传统升压药物能够撤除； 而在 尝试停用 AVP 后， 则表现为血压迅速降低， 需再次滴 注 AVP 才能维持平均动脉压 （MAP） 70 mm Hg。 在一项 779 例成年感染性休克患者的研究中， 患者随 机接受了研究药物 AVP （0.01 0.03 U/min） 或去甲 肾上腺素 （5 15 mg/min） 的静脉滴注， 其最初目标 血压是控制平均动脉压 65 75 mm Hg。结果显示， AVP 能显著减少去甲肾上腺素的需要量， 两组最为显 著的区别是 AVP 组在整个观察期总体表现出心率的 迅速显著下降 （P 0.0 001） ， 并且在非重度休克患者 中的表现更为显著 （P=0.03） 。通过心肌耗氧指数计 算心肌工作负荷和耗氧量结果发现， AVP 组较去甲 肾上腺素组显著减低， 尽管这种交互作用的统计分析 未达到显著水平 （P=0.10） 。在感染性休克中心率过 快预示着高死亡率， AVP 较去肾上腺素能显著降低 心室率从而更能降低非重度休克患者的死亡率 8 。 2.2 AVP 与心跳呼吸骤停 最近 Carroll 等 9进行 了一项 AVP 用于心跳呼吸骤停急救的研究， 试验选 取从 2008 年 5 月至 2009 年 3 月间收入小儿重症监 护室 （PICU） 的小于18岁心跳呼吸暂停的10例患者， 给予 0.01 mg/kg 肾上腺素后应用 0.8 U/kg 的 AVP 作 为二次升压药物， 在此之前 20 例未使用 AVP 的同类 患者作为对照。24 h 内的生存率结果， AVP 组 （80%） 较对照组 （30%）明显提高 （比值比为 9.3， P=0.02） ； 但是自主循环的恢复率、 出院时生存率以及对于神经 状态影响方面， 两组并没有表现出明显的差异。数 据与安全监测组织担心 AVP 在提高 24 h 生存率的 同时， 是否会损害幸存者的神经系统， 并建议在将来 可以进行随机对照研究来证实 AVP 对神经系统的影 响 9 。有关 AVP 在心跳呼吸骤停方面的临床试验研 究比较匮乏， 更多的是通过动物模型进行相关的实验。 Stadlbauer 等 10在一项关于 AVP 与肾上腺素的联合 用药实验中， 选取 17 只 12 16 周的猪为模型， 在创 建心脏骤停模型并给予 3 min 基本的生命复苏后， 其 中 6 只给予 AVP （U/kg） / 肾上腺素联合用药 （3 次用 药分别为 0.4/45 g/kg、 0.4/45 g/kg 和 0.8/45 g/kg） ； 另一组 6 只猪只给予肾上腺素 （45 g/kg、 45 g/kg、 200 g/kg） ；第 3 组 5 只动物给予生理盐水作对照。 根据神经功能缺损评分对神经系统进行评估。在联 合用药组 6 只猪在成功复苏 24 h 后表现出步态不稳 （神经功能缺损评分为 10 分） ， 5 d 后神经功能缺损评 分为 0 分， 恢复正常功能。但是这项实验基于动物模 型， 在猪体内赖氨酸加压素和人体内精氨酸加压素不 同的 AVP 受体可能导致对外源性 AVP 不同的反应， 其能否直接适合于人类还需要相应的临床试验支持。 2.3 AVP 与心血管手术 在心血管手术体外循环 （CPB） 过程中， 由于低体温、 血液的体外转流、 肝素 化、 血液与管道等外源性异物的接触等已明显改变了 机体的血液内环境， 有效地刺激了内源性血浆 AVP 的分泌。对心脏手术后 7 d 内血浆 AVP 浓度的连续 性监测发现， 心脏手术后相对AVP缺乏可能导致术后 血管扩张性休克的发生 11 。Argenziano 等 12选取了 145 例 CPB 的研究报道中， 11 例 （8%） 出现了 CPB 术 后血管舒张性休克， 并伴有血浆AVP降低 （12.06.6） pg/ml 。当接受外源性的 AVP 后表现为平均动脉压升 高和去甲肾上腺素用量减少。Dnser 等 13在心脏手 术后发生儿茶酚胺抵抗型休克的 41 例成人患者使用 静脉连续滴注 AVP （0.0 0120.0 008） U/ （kgmin） 治疗， 持续时间为 （6456） h。结果显示， 给予 AVP 后患者的心率显著降低， 米力农和儿茶酚胺用量显著 89 中国胸心血管外科临床杂志 2013年2月第20卷第1期 Chin J Clin Thorac Cardiovasc Surg, February 2013, Vol. 20, No. 1 减少， 心脏缺血指标改善， 左心室射血分数和全身阻力 增加， 平均动脉压上升。在 AVP 滴注过程中术后新 发的快速性心律失常 45.5% 转为窦性心律。Bomberg 等 14关于 AVP 在 CPB 时对内脏血流分配作用的研 究中发现， CPB 中加用 AVP 组， 全身血管阻力 （SVR） 在 CPB 期间保持恒定水平， 在 CPB 结束后和停用 AVP 后 SVR 逐渐降低， 肠系膜上动脉血流的减少在 再灌注 30 min 时最明显， 当 CPB 结束后恢复至正常 水平。空肠的微血管流量和氧饱和度在 CPB 期间保 持恒定， 停止 CPB 和 AVP 后黏膜流量与正常相比显 著减少 （P=0.015） 。Bomberg 等 14推断 AVP 通过增 加空肠血管的阻力和保持空肠微循环来控制 CPB 中 的窃血分流。只有在 CPB 结束和停用 AVP 时才能 观察到空肠毛细血管密度和微血管灌注的减少， 表明 缺乏 AVP 对毛细血管前肌张力的影响导致了窃血发 生。在 CPB 期间给予 AVP 可以保持适当的远端空 肠黏膜灌注和防止内皮素 （ET） 系统的改变。AVP 在 CPB 期间以及 CPB 之后是一个强有力的生理性升压 物质。但是这项实验是基于 24 只猪的实验模型， 所 得的结果并不一定推广于人类。Khan 等 15也在动物 实验中发现 CPB 后肠系膜血管对于 AVP、 肾上腺素 以及细胞外激酶的反应性存在明显不同， 因而可能导 致术后肠系膜缺血的发生。 AVP 在心脏术后患者的应用主要是集中于降低 儿茶酚胺的用量、 减少液体补充量， 以及通过其血管 收缩作用， 已用于 CPB 术后顽固性血管麻痹综合征 的治疗， 并取得了较好的效果。但是 AVP 的具体使 用并没有严格的规定来指导， 只是作为一种治疗心 脏术后并发症的一种急救措施来应用。最近日本的 Nagamine 和 Hara16报道 2 例儿童先天性心脏病手 术后发生严重全身低血压和肺动脉高压病例， 采用常 规药物无效， 静脉给予 AVP 成功脱离 CPB 支持而没 有任何并发症发生。Alten 和他的同事们 17 选取 2010 年 3 9 月间 19 例复杂新生儿心脏手术， 术后早期 使用小剂量 AVP 0.0 003 U/ （kgmin） ， 0.00 008 0.001 U/ （kgmin） ， 包括 13 例 Norwood 手术和 6 例 大动脉转位手术， 2008 年 12 月至 2010 年 3 月间施 行另外 18 例手术后早期未使用 AVP 的复杂新生儿 心脏病患者作为对照， 两组手术后临床资料进行回顾 性对比评估。AVP 组术后 24 h 液体补充量明显低于 未用 AVP 组 （18261） ml/kg vs. （22353） ml/kg， P=0.03 ； 比较两组术后恢复至总液体负平衡时间， 给予 AVP 组 （平均 55 h， 45 74 h）明显低于未用 AVP 组 （平均 76 h， 69 92 h ， P=0.02） ， 这使 AVP 组拔管时间显著缩短 （P=0.09） 。对术后 24 h 儿茶酚 胺使用量进行最大正性肌力评分， 比较结果显示， 给 予 AVP 组 （平均 9 分， 5.0 12.5 分） 明显低于未用 AVP 组 （平均 16.5 分， 10.3 22.1 分， P=0.02） 。因 此证实 CPB 结束后早期应用小剂量 AVP 能显著减 少术后 24 h 儿茶酚胺的用量及复苏所需液体的用 量， 尽管 AVP 组患者表现出心律失常发生率低、 机 械通气时间较短以及 CICU 观察时间较短的趋势， 但 是由于样本数量的关系并不能从多因素分析中得出 更重要的结论。在此次试验中应用的 AVP 剂量为 0.000 3 U/ （kgmin） ， 在此剂量时 AVP 表现出正性肌 力作用， 只有在超过 0.001 U/ （kgmin）时才表现出 血管的过度收缩。低剂量的 AVP 可以改善血流动 力学和氧的转运， 并不会导致严重的并发症发生 17 。 Alten 的这项研究对传统意义上的 AVP 提出了挑战。 但是 AVP 作为一种预防性的应用来预防血流动力学 的恶化目前还未被广泛接受 18-19 。 2.4 AVP 的不良影响 现在认为当 AVP 的用药剂 量在成年人达到 0.04 U/min 时， 相应并发症的发生 率会显著增加， 主要表现为皮肤、 黏膜缺血性坏死、 心 肌梗死、 肾功能异常等。这些作用的实现主要与 V1a、 V2、 V1b受体在体内的分布有关， 随内源性或外源性 血浆 AVP 浓度的增加或减少来影响机体自身的调 节。Jerath 等 20关于 AVP 的一项研究中指出 AVP 能减少尿量， 并且使血肌酐的水平进一步恶化， 但是 这些改变在停用 AVP 后都能恢复。试验还指出使用 AVP 后血小板的数量减少， 然而其对肝功能却没有 明显的影响。Cheung 等 21的一项试验研究结果也表 明， AVP 改善全身血流动力学提高平均动脉压的同 时， 并不损害脑或肠系膜灌注。 2.5 AVP 受体拮抗剂 随着生物制药以及对 AVP 受体作用机制的不断深入研究， 种类繁多的血管加压 素受体拮抗剂 （vaptans） ， 已随着在临床的广泛应用 及其所起到的良好效果为大多数临床医生所接受。 目前代表性的 vaptans 主要有考尼伐坦 （conivaptan） ， 是一种 V1aV2受体拮抗剂， 静脉用药， 能显著增加 血钠的浓度， 增加尿量维持血流动力学的稳定， 静脉 注射负荷剂量 20 mg， 至少 30 min 滴完； 之后继续滴 注 20 mg， 至少在 24 h 内滴完 （0.83 mg/h） 。根据需 要也可以增加最大剂量 40 mg， 在至少 24 h 内滴完 （1.7 mg/h） ， 总的持续时间不应超过 4 d； 主要用于治 疗心力衰竭和低钠血症。瑞考伐普坦 （relcovaptan） 是 V1受体拮抗剂， 主要用于雷诺氏病、 痛经的治疗； 托伐普坦 （tolvaptan） 用于心力衰竭合并低钠血症患 中国胸心血管外科临床杂志 2013年2月第20卷第1期 Chin J Clin Thorac Cardiovasc Surg, February 2013, Vol. 20, No. 1 90 者， 能显著增加尿量， 改善心力衰竭症状， 提高患者血 清钠水平， 并未对肾功能产生明显影响， 口服用量为 15 mg， 每日 1 次， 至少 24 h 后用量可以增加到 30 mg， 每日 1 次。其中 conivaptan 和 tolvaptan 是被美国和 欧洲认可的众多拮抗剂中的两种。其在治疗心力衰 竭， 改善低钠血症方面效果显著， 但是对于先天性 X- 连锁肾性糖尿病性尿崩症的作用还处在临床研究阶 段 22 。 3 前景展望 传统的去甲肾上腺素作为常用的儿茶酚胺类药 物， 由于其同时具有 和 两种受体， 在增加血压的 同时也会增加心率、 导致心律失常并且与肠系膜和皮 肤的局部缺血有关。部分 CPB 术后出现血管麻痹综 合征的患者对儿茶酚胺的反应性降低， 甚至出现抵 抗， 需增大剂量或重复性用药， 研究者和临床工作者 对于此给予更多的关注， 并寻求更佳的替代性用药。 AVP 在临床中已有应用， 但是关于其研究主要基于动 物模型， 将其直接转化为临床应用较困难。少量临床 研究由于很多基于回顾性研究， 使用历史对照以及样 本量小、 缺乏大样本的随机对照研究等因素， 不能得 出令人信服的结论而被广泛接受。对于术后感染性 休克和术后出现并发症的患者等， AVP 何时应用、 剂 量如何， 目前还缺乏大规模随机双盲对照试验以指导 合理应用。尤其近几年 AVP 在心血管手术围术期的 使用， 需要进行更进一步的观察和随访。临床试验中 还存在一些疑问， 例如在患者应用AVP时， 对肾功能、 神经系统的影响， 新生儿和成人的用药区别等都缺 少更加深入的研究。随着 AVP 及 vaptans 在临床的 广泛应用， 必须有更多临床试验性研究的支持， 只有 这样才能对其应用做出相应评价， 为 AVP 及 vaptans 的规范化应用提供指导。 AVP 在感染性休克、 心跳呼吸暂停以及心血管 外科领域的研究越来越受到学者们的重视， 今后大规 模的随机对照临床研究将为其合理应用提供支持和 帮助。 参考文献 1 Kounin G， Bashir Q. 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