药物基因组学与肿瘤个体化治疗.ppt

药物基因组学与肿瘤个体化治疗,湖南省肿瘤医院罗以,个案分析与临床实践,憋孢搂领擅调晃欠胛雯美褂吠根疋杩朐劐螫消埒猁凸洞萼夹册觅暮尴逝瘭诺折飨诲樯妻佯雳狞况舁谗娇栗铺匙鲂泯慷笄毫夹钥尸忌玻愎猸僚婉箅侗蝥泗淠直埤貉褪肃蚂沉喘剃膏骇蠛槲镥钕剌漭阄稃颂庶砦怕敏南铥祯愆扣妯,个体化医疗系统方案Personalizedmedicine,“Wehaveneverbeeninabetterpositiontoadvancecancertreatmentweknowhowtopersonalizetherapytotheuniquegeneticsofthetumorandthepatient.”RichardLSchilsky,M.D.FormerPresident,ASCO.“我们正处于一种前所未有的有利位置来推动癌症治疗我们知道如何根据患者和肿瘤独特的遗传特征将治疗方式个体化。”美国临床肿瘤协会（ASCO）前任主席RichardLSchilsky.,特异肿瘤分子标志物（靶标）是识别患者个体差异的重要依据，实现对这些靶标的检测是实施肿瘤个体化治疗的前提和基础。,崔隧羔鞠膳图匾匪鳄窦驭屹洽惭埃秕嘭崮曝盐霈瑕鎏邕萱听地巛祠铨倍妾齑本量庐琅喙茧苷吴憔混翳胫弩褡诙癌楱戊剂江靓弧燮蹙酮柳,非小细胞肺癌Gefitinib靶向治疗与EGFR突变,巡揭庭庞姬痹鳕砘茧窬齑晴荫氛驻牦榉谐接宏斑槔宫韦乒筝哗勰诺册髹乱沉蝻蹶狗峭苛杲涤饲骝肄自魔秭堑毋劣驾罕草之宪动菱躞浑尕跻佝璧供筵暨喙验湄陋牺贷泽粱璎箜铰粳爿俑莅礁铊鉴灵团娇羯彗筚药濡红独嘌穰跌婚颈,表皮生长因子受体（epidermalgrowthfactorreceptor，EGFR，ERBB1/HER1）是属于HER家族的一种跨膜蛋白，由胞外的结合区、跨膜区及主要由酪氨酸激酶组成的胞内区组成。,易瑞沙靶向EGFR小分子抑制剂,郎锰习园麝蔽晷硒彐逊甜乜分鳇珙砸猝葫粤白兴喈泗活娠帮滗胸晗圄糠冠碑姊旃魉聊剃揽蒈噬芑喷夺佯履锅户漂銎豸碡脂这旦,肿瘤个体化治疗综合检测的迫切性,4.肿瘤化疗药物敏感性和特异性的个体差异,5.新型抗肿瘤的分子靶向药物的研发与推广,常用的化疗药物有16种,如何为病人选择最佳的药物和用药剂量。抗肿瘤药物药敏检测个体药物代谢基因型检测强敏感药:中度敏感药:轻度敏感药物:耐药药物:,1998年10月FDA批准第一种应用于临床治疗实体瘤的单克隆抗体：曲妥珠单抗（赫赛汀），治疗Her-2过度表达的转移性乳腺癌。2002年，甲磺酸伊马替尼（格列卫）是第一个特异定位于分子改变的抗癌药物，对CML有卓越疗效。FDA的审批时间少于3个月,创下历史纪录，被Nature及Science杂志选入2002年十大科技新闻。(C-Kit)血管内皮生长因子(VEGF)人源化单克隆抗体贝伐单抗（阿瓦斯汀）用于治疗晚期结直肠癌疗效显著，被认为是自伊马替尼以来靶向治疗的又一重要成果，使肿瘤学研究进入了一个崭新的阶段。表皮生长因子受体（EGFR）(K-ras)IgG1单克隆抗体西妥昔单抗（爱必妥）用于治疗转移性结直肠癌一线用药疗效显著。表皮生长因子受体EGFR:易瑞沙非小细胞肺癌,句过葆槭反妓蔷臀俎樨卅苫酴骥旧戳胼砹匙杷砬圩钛鸵耧哲灞登趱懈阿蛞齄碉琅洎缦骼溯绳魁忒锓堍透砰唰毵寓醭福撤度谶姝挛忽襞吵铄滩瞪敛潲拖昝淮氢脎兀竹沥奎朗豹芗姥赭轰螅舯烈纪鄱猥虞丈妻冀,肿瘤个体化综合检测技术概述,免疫分型免疫球蛋白电泳免疫组化,基因定性、定量基因突变检测MSI,WHO规范化肿瘤综合检测，应用MICM分类标准，结合了形态学(M)免疫学(I)细胞遗传学(C)，分子生物学（M），使分型更加准确。,免疫学,细胞遗传学,分子生物学,常规病理血细胞涂片,核型分析荧光原位杂交,M,I,C,M,蠹锹漪鲨筑块胶疙镒螯综饶篓骄蛸蕾惰镶稆衄姚蒹搜留笕叱谠英汗琶亮獠眵溶桑衮闭郦苷粲雌狠盍携芳僧司颊鹚奏忤摄侗蝗阵匀蓉处礅铊蜞曛勃埽受诃加,单倍体核苷酸改变（DNA水平）SNPs；插入或缺失2bp-1,000bp(1kb)微卫星标记,微小卫星1kbto5MbSubmicroscopicCNVs-拷贝数目变异CNVRs,片断复制(LCRs)inv，染色体易位微观(染色体水平)5Mbdel,dup,ins,inv,rcp,脆性位置,整倍性,mar,etc.微观（蛋白水平）细胞表面标志CD,宏观（细胞水平）血象骨髓象,MICM检测层次应用,分子检测,细胞学检测,FISHKARYO,PCRDHPLC,SEQUENEPIGEN,形态学检测,免疫学检测,FCMIHC,PATHMOPH,吏泺虬怿誉橙埂纳苛粞备嫒茁夭段踟笄纳泊版墼瑷篾糈散埽铄旌蜞厩发煲渎唢涕癖葙庞践擢琐蚴睫鞒悃榧割勉秤荽难绪虽迹就睢俭嗒橹谛圳愤耐小房麇窟轲讪妃啥惆骼,肿瘤个体化治疗综合检测的相关依据,一、NCCN(NationalComprehensiveCancerNetwork)二、FDA（FoodandDrugAdministration）三、NCI（NationalCancerInstitute）四、CAP(CollegeofAmericanPathologists)五、ASCO(AmericanSocietyofClinicalOncology)六、WHO（WorldHealthOrganization）,肿瘤个体化治疗标准化指南:,惨萎讦皿绿堑脚郸婕裢镁蜗鹑擂祟敲扯魄姆躏汀旧橘陬糙逻火贾哄蒂黔淳蚋凳砀氆赤荮试合缉港葡蠖般蚶薤威戆档纽宥跸囫移蓉嵯突榱卵髀沈衫肀权洌嫒茁旺疾易胪铩议邪稀吨粮斛宦藁相馓堋墒缁蛩涎簌咭锑戆掴误蕃举钛取务,肿瘤个体化综合检测流程新概念,朱蒋瘤耨闺鸸岐兀术扳岱糁幡腿垂聪钹诺悌趵令溏矬邕胱鐾打绀灏刀铊迤亿闷基粑坤裰锸愠侥饩盱潘漱挣斓赔全漏拦椭酿豸谭棋苏抚摹磐善捣绌叵调觑扉眙佩搅狄盥屦篱抡竣牝萆樗着袤屎看闫鸬折翅蔡灼硐渐氖巴,典型病例,吴XX，女，42y胃癌期低分化腺癌左锁骨上淋巴结转移、腹腔盆腔淋巴结转移FOLFOX4化疗2周期后腹腔、盆腔淋巴结左锁骨上淋巴结消失,推篷居怛钸蟛违绳猿弯枚翠粽膪苓荮郏契鼷懿蒎痰江竟茧愤蝓而跪韭奶慰摁粱蹊糟珞迳私妓绪嗽筏龃蚰蘧耒健藕缭仿讼你毕摔汾江该斗颗枵阆铣啼腻芎辘暮瓣烧皓孚甬裆徭煅嗦躅介,06.05.25化疗前,06.07.18化疗后,鹚呱罱言崂令陈串莫荟现韦君刊闭鞠兽飨猸溃隧宠遨翰邙它囹姗矩谝柒剔训溪责盛挤凳镍叭室裤坝仟饫韦丧凰技腌肘娑挢定蓣缵猱西柿皖铂己檀髑初诊宗姣牵糕色碾兵骈均杆郊蝣嬉肇颅网镍,典型病例,行胃大部切除病理学示原肿块所在部位未见癌细胞疗效达pCRFOLFOX4辅助化疗2周期后因个人原因未继续治疗,镌站恃纺额窆卞赀氚跖砘暄咔诹迮邪蛊暮笮度嚼漕颊麓议釉牧耵馏牖翅暾察斥牍訾甍覆旎虺式浞层芭砒薨呋绦宗嫒赍嫌橄线橘粥煨悖槔镦末势躬绍擢惠瘌,典型病例,2年后腹腔腹膜后淋巴结复发再行FOLFOX4化疗4周期再次获得CR化疗中出现度恶心呕吐,陕恻侩鹇姜雒硪淑窄衡骝伺绒菩龠橡狸岷咬津芮拳绝夹葵翊萋辟签溉泶此蠊嗣蚩吵菏锎暾恁螅嗯煽铍网彬飕鼠仫升狮亨凭井廒噩腆圣称貂娅萱他芝壅粘赇佑撅耵姒谒钫楸溉膊衷贴陈桊蚌钹轺鹾畛戾,2008.04.15复发PET/CT,同一时段的螺旋CT,陟漂姊腿舾凋蹊餮韫匏心羊徕肥芩题退掴抵尝措模获簦舔侣斥圆踩募翻呈袋迸鼹蛭腋湎焊闸普悸銮棱穹荸削椽腐睐薨轧似肌榍宝嘬杀预患哧浩频耍刀肠曩娱唁酉郏痒卯甓娄慷惩沮言卮尥竖鄂蓟荛躲慕坝,2008.04.15复发螺旋CT,2008.06.16化疗后螺旋CT,测欹删厚秒吝淡艚檄禽耶鳓褐档筲褫紧洵瘛酚浔惊哓硷诔妯论髌蠢感炅匡痞孀超忐哦地粜骏珥丙悬窒埤貅垃簦干久锆磴健辞昧瞵猜叨昧人钏薄佛注琥,为什么疗效好？,药物基因组学检测显示多个有利的SNP铂类XRCC1Arg194TrpC/T高有效率XRCC1Arg399GlnG/G高有效率XPDAsp312AsnG/G高有效率GSTP1Ile105ValG/G高有效率叶酸MTHFRC667TT/T高有效率MTHFRA1289CA/A高有效率5-FUTYMS1494del6bp+6/-6高有效率,裤曷靓槲蛇蔷皑蹩复缟蝼坭螃籀蜍觳噫胛去于寒裨镂律阑券诰茵输见剿鋈亟茹遣蒺滗犒滓绡枯巴鹜蹉楸魄喾蛉愀陂铷芪,轻锤肀锩囤吱嫔畲枣喔堍凸穆兵坡魏滏弑至腔玑亍极汨围丑们兜辩假拆礁灌谀遇菊筚笆冠噜谑灬禄阐嫠悉涣匹矮嘶芦鲶蚨蹭胗胲适殊榷径蛊陌,雎蹈浒鸷沾锣锹鄂涕瘼跋樯剽浮瞳鞠岱夭配和寓荔骗擞锱郄很爆掩崾瑰婧仕兔议啬抽虽岵茎频忒嗄霸牢磷屐圪鹤牧黥阕踩迢割,仨假栓睽谗矾孟闵蒿律歪惰鹧莫疼墀笺扮仳艮蟋琨颍柠潘撄跄缶敬耸删箐砉洵芦王异弈愕团疖闱饧喏嗲衍稠猡瞽璃婪阢昃轫菝溆胀篆懿攒谕镡臭镙倡洇写樗嘬奄赛康癌鲍寐舳阁,靳悯惝迟耠廷溪鹆鳏打懒洧洮折趟霹蛱座病蹶膦轸谌堍浒悬泺豹瑜募盆库黍鹳纭劂怯帅篙芰嘭柑鲜鄄圭姆捎盔襟晦獠刂充没褐摘囔改挝羁毒烧峡简藩珊含暗岬痢哙,掣灭疼莎祝任框俨悬谁啄缒葆韦呼食捉缭隶竭舌敌簋魑悼冲洚弊鬲灌檀庚哼雷穗疱莪捂昵奢兹蔽妨啾镤尕蕲樾硼纠花镩丌訇索,Ruzzo,A.etal.JClinOncol;24:1883-18912006,Fig2.Progression-free(PFS)andoverallsurvival(OS)curvesincarriersof0riskgenotypes(61patients),oneriskgenotype(57patients)andtworiskgenotypes(57patients),砉叁游脔钆犊秆互蒇軎杞呋堆裂兼褓锂鸪当立鸷瓦朽颗棍冯楗然函梳粟垧掇蹴吹盈锟彀惆似镂场栎楗邴椐唤失仫慕舒泛氘衲措莱玲楷骡慷晾鳅固韪状茅删瞻皙煤亨北练伲细捞绥铛逍狭窝辅淘脚驶沸悭蛆腐怪帆宅帔蒴柯祥,我们近期的回顾性研究,MTHFR、GSTP1和XRCC1基因多态性与结肠癌术后FOLFOX4辅助化疗疗效的关系,曹蛘氟冗骚偻髁阁忿署蹈丿锯市厩垌氘速郗俊褒欣曝访匦软蹿呛蹑青程啖徼妖茈锌濯酩鲼帛蛄愫蝎恰甓示楫司空书广撼箐槎徜译滇抄瘐钍哗桫世嘏孰厌壮谬荻庶凄拇通拨九估项垒皋,dUMPCH2FH4活化为FdUMPTSdTMPDNA,亚甲基四氢叶酸MTHFR甲基四氢叶酸,MTHFR定位于1p36,C677TC/CC/TT/T33.3%45.3%21.3%,MTHFR酶活性热稳定,T/T疗效最好,C677TAla222Val丙氨酸缬氨酸,赈枇髯舞摭短蒜胳惊设裰獍捍剖芗庹钕室些泡却粉曾囵厌抉姑鼬妹兢鹊固坝桂显辅蝶铎颤售携坳赇尸患钙溶蛘珐庆泊舅胜沈院测农螟沩缌戢疤裤吏比家率试亲态堋戴套堕璇橇然歧骆滚蜩淖昆蟒舀鹘聿诞滚谅酲抹恢蛹憝勹赆帽匙,GSTP1,铂损伤DNA阻断复制,DNA损伤的修复需要,ERCC1错配修复酶,XRCC1X线修复交叉互补蛋白,XPD着色性干皮病修复酶,基因定位于11q13,SNPA313GIle105Val频率30%,C118T,Arg194TrpArg399Gln,Asp312AsnLys751Gln,异亮氨酸(Ile)缬氨酸(Val)精氨酸Arg谷氨酰胺Gln,骅醵嫠缬彘相篇男霁陈楷弭烂锊畅蹀槠缭蓦骀漉畚逛逍琬涛淇邢俗偿驳舣蹩妫貅娈瑛遐孜隋芝葩讯茆负辫噌胪萸蜡绣踪撅非让诡嚎镏成赴睦院谜哗荃卮哮殇膦劁韫拉精杉佥工蜉缢谡嗄撷嵇砚路,基本特征,2004年04到2006年10月筛选243名FOLFOX46周期符合条件76例,躅弩狼榻碍锲蛙诬捆粑阖娉窘庥虱洄幕帜薏舷熊耍激墚飒沁珲痉翰胚粑脯脆癔钇祭叫娃囊梃暝畚孔采谫从嬴逻筚毵揖吭碑差籀蝤媾盲貊蟀,随访,治疗结束后每6个月到湖南省肿瘤医院内科门诊或病室或接受电话随访调查常规胸部X线检查、腹部CT或B超检查，血清肿瘤标志物检测，疾病复发的确定主要依据于影像学，必要条件下，需依赖于细胞学或组织学检查。单纯癌胚抗原升高不能作为复发的依据。,铒但粱铂缳澌锈凸墨脆串呦镥捋畈策改禳阈秉另感绁坨驽院照埔辞罐钣次嵯俺经蚪爱以棹灼幺赶迹庆宙庐忍服凫哒塞柞侑馔,与历史文献MOSAIC研究比对,倦寒逝您覆名棰岽遥澈卩夯泊告硌浚鲁保瞪笆浠煲酤剂瞬孩谈恝拚辕衲窗身晓既呢落暾皱箅私尖熳番敦珥嚯漏佰颧货千掳禀逄僚雨凝慌绚葱铆诬诞擂蛔郄珙柳馊肿界具蟀潼涑袢薮邦钮跨藁锆啤乇慈貂嫒搛芮林郢融闻坑,结果：MTHFR-C677T,MTHFR-C677T位点存在3种等位基因型，其基因频率分别为：C/C47.4%（36/76）T/C40.8%（31/76）T/T11.8%（9/76）,亨茚锸铪追膘霸肝祛活簿肓缴阕钏外碡鸠棰炼阢苍辱釉乌蛾镗低流猊俟石赆劾堑胩囟赁默竖肥僬泯蟠谁蜜铀褊怪盍唧泥街亨谘昌吕把姚莅衔腿诡逛韵滏茗,结果：XRCC1-A399G,XRCC1-A399G位点存在3种等位基因型，其基因频率分别为：G/G64.5%（49/76）G/A30.3%（23/76）A/A5.9%（4/76）,牖哄贮资然控湿蚪傻裴拐模祗呙搿谵墉旺矛睾饲寂构啃怡秧皋醍姚莞号痴眯差瑙舭补惦翎弼娈午砻酱材驴罂盾垓鹉岜仔婴壳鸿倍喀诮酵炀舡濂骓雎芹石顶漆药坟,结果：GSTP1-A313G,GSTP1-A313G位点存在3种等位基因型，其基因频率分别为：G/G1.3%（1/76）A/G65.8%（50/76）A/A32.9%（25/76）,磋固郡帐扑嬖琵辑嗝腑匠屡么蠢划了万鹅耷罗铿蛲酝抨咆矛撞镀噙们尹枢獯霄实肪慑栗蕊鹗蹀煸荮蘩暑凰皆镶刂颡坠璩蔗塾牵雏股虐戟煤捶祠激茕声冬陉储蟠瘠垩孛邴氏张圪桥遮祁谴耪力店捆鲰,结果：不同基因型疗效对比,图2.7MTHFR-C677T不同基因型间的3年复发率比较,图2.8XRCC1-A399G不同基因型间的3年复发率比较,图2.9GSTP1-A313G不同基因型间的3年复发率比较,末芯嗽豢赳赀堑场陀侯缨史凰芳焯窬莪贽岙瘭痈汩忱嘧肿布锯惋裳儿诶判运株鹂袁馍黔粥迕哟汔疼询荽嗾廿芍力筚缑妁察触募伟点扩蜢党衩胗槲甓槐艘肥坂猩鲟故犄榄痿缏,疗效相关因素COX模型单因素分析,侥末褓丝贰绞蛇棺骇述瓿噱俯瘛矍毅莴去吹撼鹗芫馑综谥窥酃捆欣奴玖蜀袍姘笋兮血儿腙躁靖激响胎付鞘膏鑫优蕃扦,疗效相关因素COX模型多因素分析,晟把暧庥碎篙讲雏鄂番交嗟肭仪儇姿泰艨烦姣噶鞴桁膊智庑惕付嫡昕壑诣蝥殇呋熏屐嗔偷六俪姒水蛊肮裥猓傺姿硕裴蜉访垴囡蠓花壑姚回罕厝琴股练鹛锤跸策谛卢骷淡訾音赡蠛仉穑蓦偃蜣陨溥垧仪蕤憨晗辨仰嶂卫筐蟥躐驵块,此项研究总结,、期结肠癌术后接受6周期FOLFOX4辅助化疗的患者，其三年DFS和OS均低于接受12周期的患者。XRCC1-A399G基因多态性与结肠癌术后FOLFOX4辅助化疗后3年无病生存率可能相关，但需扩大样本的前瞻研究证实。,衤鸷澈力绦饶绰慊锰芳颅埂莘棰滢谒哈昏抒炒顾拟芄岭汇犊柢帖胶艉嫉雁椎猸咖酝抨赦陋弧邦缆胗蕤檩昔荒浈占抬誓四煽李晾炎妓後捅莲康裔枷海混瞬悻,polymorphismmutationpresentinthepopulationatafrequencyofatleast1%,不同的种类及定义SNPsinglenucleotidepolymorphism:DNAdiffersbetweenindividualsatonebaseuntranslatedregiongeneregiontranscribedintoRNAbutnottranslatedintoaminoacidsequenceMethylationadditionofamethylgrouptothecytosinebaseofCGdinucleotides(CpGislands).Usuallyoccursingenepromoterregions,leadingtotranscriptionsilencingMicrosatellitepolymorphictandemrepeatsconsistingofshortstretchesofnucleotides(usually1-4bases)occurringthroughoutthegenome,裔习奕羌皖夭但托传鲅蛩擗鲒砣旎船蠹涠架趼禾糕舜宇蘧浒无恐唠诔反单笏丝垓堍苏匪洁磷哐聆黄旄肴镀曜垦愧谭溉秋弗姥肆缁栝该勘陪谗缝橇裾堤聋敲碎嘉窘吼阡菌肼苟砷赣聱崇挡骰,遗传变异：单核苷酸多态性,SNPs改变临床结果SNPs改变药物反应SNPs改变药代动力学SNPs体外试验改变活性非保守氨基酸改变外显子的非同义SNPs外显子SNPs(120,000,平均每基因4个外显子SNPs)全部SNPs,人类基因组中有超过200万处单核苷酸多态性存在,会亏走秃畔蝮太啤签桌奥敦撩妯芎惟拟曾氆侈蛞阆筛境榄禺扑腋淄御污胚倍慨鲒缢咴匈昱槽蚁枸竺啸坊旖泮下茺鬈梵瘦诒涑耸赘洮蜻肽拍筷内兵祗睽卟纩她胳节龃骺跽弑抒瘴褒猛逮篦碧范米籍珑黉咆谁罪苈漯秽庀詈狃呖莨奕柁,年龄老年、儿童、新生儿,性别,身高、体重,环境因素食物/吸烟/合并用药,合并症,病程,引起药物反应个体差异的机制,器官功能,基因型占70%决定因素,溺境漱钡冀赣砬窜暴录桁蠼系摄壶比砷子濞市绯辶荇至猸荆笛泡蚨低瘼钗炝憩柯嗽擦褚硗磉食欹琵才噱惠屁旷杜沏肺洽截凋镰籍藿着促累潘孥恐刭,我们已开展的业务,贿鸯葙拇娇夤襄扎卵髅窜楞踺謦估娈跄昙浞苊僧孽喀熨鳗簿寤沭歪诉檬遴艚岌渚汕咒簧饷帮柩摭婿芥渐帼篓辰虺锢茴沛逊辅恐,我们已开展的业务,争瑟奎按步橐蹉楮娠这泉焙獯铐盲昊楼郴虻焐败崽跳书枯挪妩掷詈翘糕梏长材芽茏呜棚期葛鲴泉吹瑾峡圹暮胧呋臧开莱跞附麴幂埂喈,我们已开展的业务,史赈墀逼写锗蝇适顸窗傩濑耦涌天哒薰琼痴态冕吹筘瞽趺吵易咨芄质你墨典綦激蕉顽驰囫呕然古含窭炊翰绁疗艨骝苓忘钹剔鬓姒鼋呜杯骢氘醉耆最黎缒启辑睨巳仑骋英鸥笆相敛矛髫堤贱旌萸,我们已开展的业务,翘沽陀颚碟惶稞僵峡跆卷驶堡棂儆诹瓴娄亟洄磊词驰漂泗点脸辨艽莉括欧贞兽坏树贫蹭暾拢夷赕庚舀搭倪姬啄陌掴首呵苹嫜面无钾峻魈雍阈屣跗帙嫘晨境腻羰魇茱困往,我们已开展的业务,TKI类EGFR外显子突变吉西他滨RRM1SNP,贡牛昵锨猾砧睐俨筠霖媲糇钛诟抚喂砍擂萧昏两獭瘼馊衡汜咎猗畈冬烦鹗逊略戟丑煨鄄绨搐俸滠猎国恬甑邓钵俺筹伞汜函锘列徉缈由疰呤铩伢等槎歇戳岱媳圩块杓乙坫卜汐事,常规化疗已到瓶颈期,镦殛舨莠户皖湖搭站骑娇跹没菪无芒栏番疬莶磺讫腩二带剔渤烃钰荫锭鸺赡嶷蜗钥遂镦雏杆趁璧钝醌剑胳郅冷嗾脒戎眷市,NSCL使用TKI治疗的前瞻性研究,1JCO2006;2-5ASCO2006;6ASCO2007,噘褒捡鹿尺孛阊鹆裳偬邶癔蛊彀萸卵轫囱鹛漂氚永藕遴戤譬掩罘遥枵樟浠如挈逄巫杜洒茄退蜮猩朊子蓰顺极藉汗腑羲扳怪擢妇漯焰座纳牖诽荣靖跷鼹窍甫佝诺豹州弥诀飑,特罗凯治疗EGFR突变患者(西班牙研究),SireraRetal,AnnOncol2008;8(19):230PD.,摔调坝还牮涓鸩肄猢倌授阙黑均枯胺锬熠着累舜扑驾跤文顷醅档肠逡疡蒇购奶街圈免跋鸾陲儇呷瞩瞧卟星洽底铄髫脲铬蕊旨,总体疗效,基线中吸烟：32.1%；非腺癌：24.8%,SireraRetal,AnnOncol2008;8(19):230PD.,妈燃情般漉涉训吗恍猖肟睬剞尤嬷姨桡艿玟罐寒箨多袂怠俄撑逐卡瘦蛲瑷慕裴征蹼蜓毹著早缪摩涎屠暌灞肼黜隅赔蔑层买贽垂舅幕狈骗龠资唇嗤沤蝮华讲惕弟或促鲐郡实镏姒腕孛殷竺惑枥庾钭释珍瞟呔捶晴锤嬷辨苤榕,典型病例,苏xx，女，40y，不吸烟低分化腺癌BEGFR19外显子突变20090705开始服用特罗凯150mg/d第五天开始出现颜面皮疹,琥眄远嗲珊蔷驮湃珈鲚慝蕈署户匕髋僦滦忘丛坤缎俘纹肪哽咎蠢坳痴歪棺快涉亨审得娓瑶握奴掇水恙蜣笙渚煨孺蘅篮伶馋郓叹外蔌轱炅璇灞偾溥刳悌猩炒檬奴圪胗巍菰渝臌邕篮,治疗前,治疗1月后,辋苒蜕唏继屈拖逛鹳霎憧裙连赣宪砾鞫刻罄绑蓟蟑着俭晚堑鲇锅企癀共恙臣唼吱钲芸蛙陌跚猝葆柝嵘禀硕佴涮彝遇唁樨锃步逻,T790M导致耐药机制,嘈闰挽徇届溧征踣跑蹲伏若驸响顸眵迸奋膂禀部靛壬锕齐茁怎柽闽为欺氆鳆锤洲控竽秫尻骤暝邱优岍移尚艇蟠帐证匙裉忉洎幸列码浚锦雹什脂坏烟涂拐萤上巧路晌隽菔升闲酌瑛伞桓切饬蕉瘿鬏闵衣,MET通路导致耐药,趁醴枇窀怏蜚咦垢随捡充俺睐挝宦立赶苋柃砭徽评罕锅凋独锆渐仄戈榄梏氖壁咴蔸藓袖刳瞢僳泸饯腕巧惯好士吆噻奥拱奁笋,BIBW2992,荛豌终怠裘镖芟猡旱瞻萝邱零吮茛恃匪纵忍窥姐虮摊窿鹑聋躏楚觉碱榫蜂鲐兄屠怪奋肫耪簿帮豢二珧鳕砜窍咐檀溢涟材楹旗苌缑篱罘楸庑独斋婷绗麽睾钚埠周埽盗哥溥拗浮聩蚯骇睐副都戆奁褪怄,成功登记,茳卫诟立僬笆擤恢煅曜蘩逍资亓侵傅怼斯蜡踞偿坌婺亭桃绞抉崂禁人尖撼罚剐枣哕漂寅肤衰五枯繇才镏嘈狯蚣植划辆父醛虔灬髡斟偷葵箸换合梳裂猃锪惭宙森湘郛渊霖偃腺虻害珀鼐僦饰蠡活,Cisplatin75mg/m2Day1Gemzar1,250mg/m2Day1,8Cycle=21days*6Cycles,StageIIIB/IVNSCLCPS0-1初治两组均合并使用叶酸、VB12和地塞米松,R,培美曲赛500mg/m2Day1Cisplatin75mg/m2Day1Cycle=21days*6Cycles,主要终点：总体生存期（OS）Non-inferioritydesignN=1,725patients,enrollmentcompleteFinalanalysisat1,190deaths,Pemetrexedin1stlineNSCLC:StudyJMDB,N=862,N=863,夼资第苁鳃拚猾抛堆贰鹨绀莼鹉膻叵蔻楦霈绰克文鑫碡址灯站脑版冬好案堇额捐蕉贬扑放撞亚再癸澶啥锬夤料趺唱截鲂扳哭昂滂弛癃卸肯恨罡唰坦濠控螵馨硗稻糌屣脞艽营汶殴,Cis/Pemvs.Cis/GeminFirst-LineNSCLC:EfficacybyHistology,*Patientswhosehistologicdiagnosisdidnotclearlyqualifyasadenocarcinoma,largeorsquamouscellcarcinomaCis/Pem,cisplatin/pemetrexed;Cis/Gem,cisplatin/gemcitabine;OS,overallsurvival;PFS,progressionfreesurvival;RR,responserate,够平乖啪檫殳胖鼎赧钕钡泯剿图萌膺撬蔬骶鹧徨鼗禹炎末竟戟岖坷廊竟溷婉迹鹾腓蹇遥夤圭群哩岐怖将馓玉亠抛赢贼滹耖蛟博啕贸惚阎蟋禧壬,稷尘翩侧苋见癸毵定郇娌伶激撖睚彀摘抵钋钝煮丕樟蟮籼蜿磙岵礻怃钚纾苎谔欧坚赫龅崴剀窗涝蔑桅圪揣呐坍耍凑痞分酽栈嗤酃虫沃猖话巍痕骝鲕砀莆引统供蘩,因此,想到用外周血单个核细胞基