糖尿病治疗策略

糖尿病的药物治疗,大兴区人民医院社区科王玉红,糖尿病迅猛流行势不可挡，尤其在亚洲，随着城市化进程带来的生活方式的改变，糖尿病患病率迅速增加。与西方人群相比，亚洲糖尿病患者有其自身特点：1、发病更早，3040岁人群发病率较高，大多数患者为4565岁；2、细胞功能受损更早且更严重；3、腹型肥胖较多。针对糖尿病患者的治疗应强调个体化。糖尿病治疗的五驾马车：健康教育、饮食控制、运动治疗、药物治疗、血糖监测。其中饮食控制是关键。,1型糖尿病患者胰岛素绝对缺乏，为了维持生命，必须每天注射胰岛素。2型糖尿病病患者体内仍然可以产生一定量的胰岛素，但经常伴有胰岛素抵抗即存在胰岛素利用障碍。可选用口服降糖药或使用胰岛素治疗。,降糖药种类：,一类：促胰岛素分泌的促泌剂磺脲类药，格列奈类药）；二类：减轻胰岛素抵抗，减少糖吸收，增强胰岛素敏感性的药物双胍类药；-糖苷酶抑制剂；胰岛素增敏剂（噻唑烷二酮类药物）临床新药：GLP-1（胰高血糖素样肽1）受体激动剂艾塞那肽（百泌达）于2005年在美国上市，2009年进入中国。GLP-1类似物利拉鲁肽。DDP-4抑制剂西格列汀。选择性SGLT-2(钠-葡萄糖共转运蛋白-2）抑制剂。胰岛素,（一）促胰岛素分泌剂,1、磺脲类药物。（1）常作为非肥胖2型糖尿病患者的一线治疗药物。（2）磺脲类药物种类、剂量及范围：品种及常用剂量（初始剂量可减半）。格列苯脲（优降糖）2.5mg-5.0mg,bid最大剂量15mg/d格列齐特（达美康）80mg.bid160mg.bid最大剂量320mg/d格列吡嗪（美吡达、迪沙片）5mg.tid最大剂量30mg/d瑞易宁（格列吡嗪控释片）5mg-10mg.Qd最大剂量30mg/d格列喹酮（糖适平）30mg.tid60mg.tid最大剂量180mg/d格列美脲（亚莫利、迪北、安尼平、万苏平）1mg.Qd最大剂量6mg/d。均为餐前30分钟口服。如用量已达到最大剂量的2/3左右，血糖控制仍不理想，应尽早采取联合用药。研究显示达美康缓释片在使血糖持续达标的同时，低血糖发生率低，不增加体重，不增加心血管死亡，是适合中国患者和国情的合理选择。（3）注意事项：磺脲类药物都可能引起程度不等的低血糖。老年人不宜用优降糖。轻、中度肾功不全者，格列喹酮更合适。,2、非磺脲类促胰岛素分泌药物格列奈类。,（1）种类：如瑞格列奈（诺和龙0.5-1.0mgtid）和那格列奈（唐力，30-60mgtid）餐前口服即可。（2）促进胰岛素早期时相分泌的恢复从而有效减低餐后高血糖。（3）可与双胍类、噻唑烷二酮类、糖苷酶抑制剂药物联合使用。（4）单独使用比磺脲类较少引起低血糖。,优降糖价格廉达美康最普遍糖适平胆道排美吡达作用快亚莫利磺脲系疗效好长效剂诺和龙速起效2型病首选药磺脲类常失效原发少继发高,不宜口服磺脲类药物的情况,1、磺胺药物过敏者；2、1型糖尿病患者；3、酮症酸中毒或高渗昏迷者；4、严重感染、妊娠分娩手术者；5、严重心、脑、肝、肾慢性并发症；6、黄疸、血液病患者；7、因可使体重增加，不做肥胖者的首选药。,（二）双胍类药物,肥胖或超重糖尿病患者的一线治疗药物。二甲双胍是中外指南推荐的首选药物，能直击病因，有效改善胰岛素抵抗，全面降低血糖，控制体重，减少远期心血管并发症，降低死亡率，是2型糖尿病的基础用药。二甲双胍（格华止、迪化糖锭、美迪康片）0.25g-0.5gtid,最大剂量2g/d，进餐时或进餐后即刻口服。注意事项：1、二甲双胍肠溶片应在餐前半小时服用。2、缺氧、贫血、肺心病、心衰、严重感染或大手术过程中禁用。3、肝肾功能不全，血肌酐水平升高（1.5mg/dl）、大量蛋白尿，应停药。4、饭中或饭后服用是为了避免胃肠道不适，活动性溃疡病慎用。5、使用第一代双胍类药苯乙双胍（降糖灵）时，应注意警惕乳酸性酸中毒。,双胍类能减肥副作用刺激胃,不能使用双胍类情况：1、1型和2型重病者；2、酮症酸中毒、手术、妊娠、分娩者；3、肝肾功能严重损害者；4、心衰、心梗或缺氧患者；5、慢性胃肠道疾病、消瘦、黄疸者；6、服用双胍类有严重消化道症状，不能耐受者。,（三）糖苷酶抑制剂,1、主要降低餐后血糖，是糖尿病患者均适用的一线治疗药物。2、可与饮食、运动及其他降糖药物联合使用。3、无严重的不良反应，单独用药不引起低血糖。4、肠道炎症、肠梗阻者禁用，疝气者慎用。5、该药可降低甘油三酯，防治动脉硬化和减肥。种类：阿卡波糖（拜唐苹、卡博平）50mgtid100mgtid；伏格列波糖（倍欣）0.2mgtid0.4mgtid。均为进餐时与第一口主食同时嚼服。注意事项：1、进主食服药，不进主食不服药。2、从小剂量开始，逐步增加，以减少胃肠道反应。,拜糖平阻吸收降血糖重餐后,（四）噻唑烷二酮类药物,促进胰岛素介导的葡萄糖利用，增加胰岛素敏感性，降低血糖，对2型糖尿病、IGT及有代谢综合症者也可减轻胰岛素抵抗。种类：罗格列酮(文迪雅)4mgQd(8mgQd)吡格列酮（艾汀、瑞彤等）15mgQd（30mgQd）多项研究显示：罗格列酮具有持久降糖的优势，具有延缓细胞功能受损的作用，对细胞具有良好保护作用。罗格列酮能够改善胰岛素抵抗减轻高糖及脂毒性，延缓细胞功能减退，同时可有效控制高血压、腹型肥胖等多种心血管危险因素，具有多重保护作用。,噻唑烷二酮类药物,注意事项：1、无胰岛素存在时，不具备降糖作用（不增加胰岛素生成）2、与双胍类、磺脲类药物或胰岛素合用可进一步改善血糖控制。3、可导致水钠轻度潴留，体重稍增，心功能级以上禁用。4、使用中定期检查肝功能，若有活动性肝病或转氨酶增高2倍以上者禁用。,（五）GLP-1（胰高血糖素样肽1）临床新型胰岛素促泌剂,肠促胰素效应：肠促胰素是人进食后由肠道内分泌细胞分泌的一类激素（主要包括GLP-1和葡萄糖依赖的促胰岛素分泌多肽GIP)可帮助机体产生适当的餐后胰岛素反应。正是由于肠促胰素的存在，才使得口服葡萄糖后胰岛素浓度远远高于静脉用葡萄糖后的胰岛素浓度。研究证实，肠促胰素产生的促胰岛素分泌作用约占餐后胰岛素分泌总量的60%左右。2型糖尿病患者肠促胰素效应减弱主要是GLP-1分泌减少。通过外源性补充GLP-1可促进2型糖尿病患者胰岛素的分泌。GIP是由肠道K细胞分泌的由42个氨基酸组成的多肽，临床前研究显示可作用于细胞刺激胰岛素分泌，促进细胞增殖，并有细胞保护作用；但在临床研究中显示的作用较弱。,GLP-1的降糖作用：,增强葡萄糖浓度依赖性胰岛素分泌；增加细胞反应；通过作用于细胞减少餐后胰高血糖素分泌；减少肝糖输出；作用于中枢增加饱食感；作用于胃延缓胃排空。GLP-1可降低空腹血糖，使餐后血糖波动恢复正常，减少摄食，减轻体重。GLP-1（胰高血糖素样肽1）受体激动剂艾塞那肽（百泌达）于2005年在美国上市，2009年进入中国。GLP-1类似物利拉鲁肽。DDP-4抑制剂西格列汀，此药在美国上市已3年。,1、GLP-1（胰高血糖素样肽1）受体激动剂艾塞那肽,用法用量：艾塞那肽5g10g早晚餐前60分钟皮下注射不良反应：轻、中度恶心。特点：起效快，2天内即可明显改善血糖；可有效控制空腹及餐后血糖；与二甲双胍联用不增加低血糖风险；从小剂量开始可很好耐受；增加饱腹感，延缓胃排空，减少热量摄入，更好控制体重。,2、GLP-1类似物利拉鲁肽：,人体内的GLP-1半衰期仅为60-90秒，很快被二肽基肽酶4（DPP-4）降解。GLP-1类似物利拉鲁肽通过分子改造使半衰期得到显著延长，只需每日一次就能持续发挥降糖作用。用法用量：利拉鲁肽1.2mg皮下注射qd。,3、DDP-4抑制剂西格列汀,DDP-4抑制剂西格列汀通过有效抑制DDP-4活性，使内源性GLP-1和GIP不会在数分钟内被DPP-4降解，从而升高GLP-1和GIP水平，增强并延迟了肠促胰岛激素刺激下的胰岛素释放及胰高血糖素的抑制作用。西格列汀特点：单药或联合治疗均适用；可有效控制HbA1c、FPG、PPG；葡萄依赖性胰岛素释放及葡萄糖依赖性的胰高血糖素抑制；无低血糖、无体重增加、无药物相互作用、不良反应轻微，安全性好；保护胰岛细胞功能，延缓糖尿病病程；每日一次口服剂型患者乐于接受。,六、G蛋白偶联受体119促泌剂,G蛋白偶联受体119是一种经人类基因测序分析发现的一种孤儿受体，其基因定位于X染色体上，主要表达于胰腺组织中的胰岛细胞和PP细胞，以及肠道L细胞和K细胞。激动G蛋白偶联受体119（GPR119)能提高细胞内cAMP浓度，激发细胞内的刺激-分泌偶联，增加激素分泌。GRP119激动剂AR231453、PSN632408、MBX-2982、AS1535907具有刺激胰岛素及GLP-1的分泌作用.它的降糖作用已在动物实验中得到论证，部分GRP119激动剂已经开始进入期临床试验。结果令人期待。,胰岛素,尽早起始胰岛素治疗的价值：1、改善血糖控制，保护细胞功能；2、疾病早期使用同时干预FPG及PPG（如预混胰岛素类似物）对血糖的干预作用更强，患者获益更多；3、早期强化胰岛素治疗减轻代谢记忆效应作用，血糖控制好且并发症进展率低，使患者持续获益。血糖代谢记忆效应研究显示，糖基化终末产物（ACEs）、活性氧簇（ROS)及核因子kB等因素可能参与血糖的代谢记忆的形成，导致即使患者血糖恢复正常，高血糖的有害作用也将持续很长时间。,胰岛素适应症：,1、用于1型糖尿病患者。2、新诊断的糖尿病空腹血糖250mg/dl（13.9mmol/L）伴体重减轻者。3、用于口服降糖药物治疗后血糖控制仍不满意的患者。4、用于难以分型的消瘦患者，作为一线治疗药物。5、妊娠糖尿病和糖尿病伴妊娠。6、肝肾功能不全。7、急性及严重慢性并发症。8、手术、外伤及其他应激状态。9、全胰腺切除引起的继发性糖尿病。,胰岛素种类：,短效普通胰岛素、锌结晶胰岛素、半慢胰岛素锌悬液、诺和灵R、优泌林R中效慢胰岛素锌悬液、中性鱼精蛋白锌胰岛素（NPH）、诺和灵N、优泌林N长效特慢胰岛素锌悬液、鱼精蛋白锌胰岛素（PZI）预混胰岛素诺和灵30R、诺和灵50R超短效胰岛素诺和锐、优泌乐胰岛素治疗应在一般治疗和饮食治疗的基础上进行。,强化胰岛素治疗方案：,1、早餐前注射中效和速效胰岛素，晚餐前注射速效胰岛素，睡前注射中效胰岛素；2、早午晚餐前注射速效胰岛素，睡前注射中效胰岛素；3、早午晚餐前注射速效胰岛素，早餐前同时注射长效胰岛素，或将长效胰岛素分早晚餐前注射。4、持续皮下胰岛素输注胰岛素泵治疗。胰岛素泵治疗能模拟生理性胰岛素分泌模式，平稳控制血糖。有如下优点：明显缩短等待手术时间；明显减少低血糖发生率；明显减少胰岛素用量；血糖控制更加迅速平稳；提高患者生活质量。,那些人适合装胰岛素泵？,1、1型糖尿病血糖波动大，分次注射胰岛素不满意者；2、能自己监测血糖者3、有能力根据自己的具体病情调整胰岛素的基础量和增加量，并能及时发现泵的故障；4、生活不规律，血糖难以控制，常出现黎明现象者；5、有相当的经济基础者。,目前2型糖尿病新的治疗理念是在尽可能多的保留细胞功能的情况下，在病情需要时尽早启动胰岛素治疗。2007年中国2型糖尿病防治指南特别指出胰岛素治疗是控制高血糖的最有效手段之一。并建议肥胖者接受多种口服降糖药治疗3个月后，糖化血红蛋白水平仍然超过6.5%，应考虑尽早加用胰岛素。对于非肥胖者，在饮食、运动及口服一种或多种降糖药治疗3个月后，糖化血红蛋白水平仍然超过6.5%，也建议开始胰岛素。,胰岛素救命王短中长速降糖查指征注射上胰休息故称良调剂量遵医嘱选疗法别疏忽注射法靠自己存制剂莫过期老工具注射器新工具注射笔人工胰输注泵时间定剂量控装胰泵选对象常警惕有故障,新的胰岛素类似物,1、双时相门冬胰岛素30（诺和锐30）：30%速效门冬胰岛素和70%中效鱼精蛋白门冬胰岛素预混而成。速效部分起效更快，中效部分吸收缓慢，作用持久，更接近人生理胰岛素分泌模式。每日两次皮下注射，可联合二甲双胍治疗。,新的胰岛素类似物,2、甘精胰岛素（来得时）：通过甘氨酸替代人胰岛素A21位天冬酰胺，并在B30位加2个精氨酸而形成的一种长效胰岛素类似物。呈酸性的甘精胰岛素溶液注射到中性的皮下组织后，形成微沉淀，通过缓慢释放而发挥延迟作用。约2h起效，46h达到稳态，作用持续24h，一天一次，较中性鱼精蛋白锌胰岛素持续时间更长，作用曲线平缓，无明显峰值。,胰岛素类似物,3、地特胰岛素：通过去掉人胰岛素B30位苏氨酸，将十四碳脂肪酸酰化到B29位赖氨酸上而形成的新型长效胰岛素类似物。通过增强分子间自我聚合能力和与白蛋白的可逆性结合发挥延迟作用，还可充分缓冲因吸收差异而引起的药效学个体差异，以达到稳定持久的降糖效果。地特胰岛素作为基础胰岛素，个体内变异性小，1天1次皮下注射，可有效改善血糖控制，更少血糖波动，且显著减少低血糖风险，很少增加体重，促有丝分裂潜能小，具有更好的有效性和安全性。,选择性SGLT-2(钠-葡萄糖共转运蛋白-2）抑制剂。,Dapagliflozin是一种高选择性SGLT-2(钠-葡萄糖共转运蛋白-2）抑制剂。是一种治疗2型糖尿病的口服