从最新_2013_ACCAHA__ASCVD血脂指南_看血脂管理的临床实践

从最新2013ACC/AHAASCVD血脂指南看血脂管理的临床实践,讲者：单位：,立足强化、谨记优化、实行简化,CV-1312-CR-0067有效期至2014-12-02,综观以往及最新指南，血脂管理的临床实践应强调“三化原则”,KOL,CV-1312-CR-0067有效期至2014-12-02,流行病学研究表明血脂管理中胆固醇与心血管疾病关系最为密切,GottoAMJr,etal.Circulation1990;81:1721-1733.CastelliWP.AmJMed1984;76:4-12.,CV-1312-CR-0067有效期至2014-12-02,早期他汀研究充分证明LDL-C是心血管疾病重要因素，他汀可使其有效降低并带来获益,WOS:NEJM1995;333:1301-1307.CARE:NEJM1996;335:1001-1009.LIPID:NEJM1998;339:1349-1357.4S:Lancet1994;344:1383-1389.TexCAPS:JAMA1998;279:1615-1622,风险,CV-1312-CR-0067有效期至2014-12-02,高危/极高危患者的降LDL-C目标愈趋严格,一系列大型临床研究推动指南演变强化降脂时代到来,PROVE-IT6HPS7,TNT8,JUPITER9,2013“ATPIV”?,1.GrundySM,etal.Circulation.2004;110(2):227-39.2.中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会.中华心血管病杂志.2007;35(5):390-4293.GenestJ,etal.CanJCardiol2009;25(10):567-579.4.ZeljkoReiner,etal.EuropeanHeartJournal.2011;32:176918185.PerkJ,etal.EurHeartJ.2012May3.Epubaheadofprint,6.CannonCP,etal.NEnglJMed2004;350:1495504.7.HeartProtectionStudyCollaborativeGroup.Lancet.2002;360(9326):7-22.8.LaRosaJC,etal.NEnglJMed2005;352:142535.9.RidkerPM,etal.NEnglJMed2008;359:2195-207,CV-1312-CR-0067有效期至2014-12-02,2013ACC/AHA减少成人动脉粥样硬化性心血管风险血胆固醇治疗指南,紧紧围绕明确降低动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)风险所有推荐均来自他汀相关高等级随机对照临床研究(RCT)证据或荟萃分析,临床ASCVD定义为:急性冠脉综合征、心肌梗死病史、稳定或不稳定心绞痛、冠脉或其他动脉血运重建、卒中、短暂性脑缺血发作（TIA）或动脉粥样硬化性外周动脉疾病。,StoneNJ,etal.Circulation.2013Nov12.Epubaheadofprint,CV-1312-CR-0067有效期至2014-12-02,30%-50%,50%,新指南充分强调有效降低LDL-C是减少ASCVD事件的关键要素,LDL-C,临床ASCVD定义为急性冠脉综合征、心肌梗死病史、稳定或不稳定心绞痛、冠脉或其他动脉血运重建、卒中、短暂性脑缺血发作（TIA）或动脉粥样硬化性外周动脉疾病。,强效他汀,中效他汀,减少ASCVD事件,PepineCJ.AmJCardiol.1998;82:23S-27SDanielJ,etal.Nature.2008;451,904-913StoneNJ,etal.Circulation.2013Nov12.Epubaheadofprint,CV-1312-CR-0067有效期至2014-12-02,否,ASCVD他汀获益组(21岁)心脏健康生活习惯是ASCVD预防的基础。对于那些没有接受降脂药物治疗、不伴临床ASCVD或糖尿病且LDL-C70-189mg/dL的40-75岁患者，每4-6年重新估算10年ASCVD风险,新指南明确强化他汀治疗的4类ASCVD获益人群,临床ASCVD,LDL-C190mg/dL,糖尿病1或2型40-75岁,估算10年ASCVD风险7.5%且年龄40-75岁,否,根据汇总队列公式估算10年ASCVD风险,否,他汀预防ASCVD获益尚不确定,30%-50%,50%,高强度他汀,中强度他汀,LDL-C降幅,进一步强调以往指南中强效降低LDL-C50%的治疗目标；由于无相关RCT明确对LDLC目标进行评估，故未推荐确切LDL-C目标值；而提示无临床症状但LDL-C70mg/dL(1.8mmol/L)的40-75岁患者，需定期估算ASCVD风险。,StoneNJ,etal.Circulation.2013Nov12.Epubaheadofprint,CV-1312-CR-0067有效期至2014-12-02,基于RCT证据新指南对不同LDL-C降幅做他汀种类/剂量的明确推荐,黑体加粗他汀或剂量是基于本指南入选RCTs评估的。这些RCTs均显示出主要心血管事件的减少。斜体他汀或剂量是通过美国FDA批准，但并未在入选评估的RCTs中验证。仅来自一项RCT的证据：IDEAL研究中若无法耐受阿托伐他汀80mg剂量则递减剂量尽管RCTs评估的是辛伐他汀80mg剂量，但是因肌病(横纹肌溶解症)风险增加FDA并不推荐辛伐他汀初始80mg或递增至80mg剂量,有充分证据的高强度他汀仅有瑞舒伐他汀20mg阿托伐他汀80mg,瑞舒伐他汀40mg未在中国上市,StoneNJ,etal.Circulation.2013Nov12.Epubaheadofprint,CV-1312-CR-0067有效期至2014-12-02,综观以往及最新指南，血脂管理的临床实践应强调“三化原则”,KOL,不同指南仍均强调极高危人群LDL-C目标值为降幅50%或降至1.8mmol/L以下，定义人群更广更准,CV-1312-CR-0067有效期至2014-12-02,LDL-C目标降幅50%或降至1.8mmol/L以下，如何达到？,如何帮助我的患者达到目标？,CV-1312-CR-0067有效期至2014-12-02,缓释烟酸1500mg-2000mg/d，所有患者服用辛伐他汀40-80mg/d，加依泽替米被贝10mg/d,新指南不支持非他汀治疗的获益,StoneNJ,etal.Circulation.2013Nov12.EpubaheadofprintBodenWilliamE,etal.NEnglJMed2011;365:2255-67,CV-1312-CR-0067有效期至2014-12-02,近期HPS2-THRIVE，也未能达到主要终点而被提前终止,EuropeanHeartJournal(2012)33(AbstractSupplement),445/article/1515533.do,CV-1312-CR-0067有效期至2014-12-02,BarterPJ,etal.NEnglMed.2007Nov22;357(21):2109-22.SchwartzGG,etal.NEnglJMed.2012Nov29;367(22):2089-99.,目前CETP抑制剂的研究也均以失败告终,CV-1312-CR-0067有效期至2014-12-02,BadyearsforHDL,CV-1304-CR-0013,有效期2014年3月,非他汀治疗获益尚不明确，且有潜在不良反应,潜在不良反应,CV-1312-CR-0067有效期至2014-12-02,他汀获益已被反复证实，故新指南只对他汀治疗做明确推荐,OKeefeJHetal.JAmCollCardiol.2004;43:2142-2146;ColhounHMetal.Lancet.2004;364:685-696.,CV-1312-CR-0067有效期至2014-12-02,LDL-C目标降幅50%或降至1.8mmol/L以下，如何达到？,如何帮助我的患者达到目标？,CV-1312-CR-0067有效期至2014-12-02,基于RCT证据新指南对不同LDL-C降幅做他汀种类/剂量的明确推荐,黑体加粗他汀或剂量是基于本指南入选RCTs评估的。这些RCTs均显示出主要心血管事件的减少。斜体他汀或剂量是通过美国FDA批准，但并未在入选评估的RCTs中验证。仅来自一项RCT的证据：IDEAL研究中若无法耐受阿托伐他汀80mg剂量则递减剂量尽管RCTs评估的是辛伐他汀80mg剂量，但是因肌病(横纹肌溶解症)风险增加FDA并不推荐辛伐他汀初始80mg或递增至80mg剂量,有充分证据的高强度他汀仅有瑞舒伐他汀20mg阿托伐他汀80mg,瑞舒伐他汀40mg未在中国上市,StoneNJ,etal.Circulation.2013Nov12.Epubaheadofprint,CV-1312-CR-0067有效期至2014-12-02,复合次要终点,研究未对阿托伐他汀40mg剂量作单独分析，研究结果均为全组患者的结果,指南剂量推荐中明确指出：阿托伐他汀40mg数据仅基于该试验不能耐受80mg而减为40mg的13%患者得到的该次要终点。,PedersenTR,etal.JAMA2005;294:2437-45.,多中心前瞻性随机开放性研究（8,888例既往急性MI患者）,*定义为冠心病死亡，非致死性急性MI住院治疗或心脏骤停复苏任一主要事件加卒中；#任一主要事件，任一冠脉重建术或不稳定性心绞痛住院治疗；前者中任一事件加因初始诊断充血性心衰和外周动脉疾病住院治疗,无法耐受阿托伐他汀80mg剂量则减量至40mg/d-24周时250例(6%)-研究结束时587例(13%),IDEAL研究主要终点未达到统计学差异,不能提供直接阿托伐40mg证据，且暴露阿托伐80mg安全问题,CV-1312-CR-0067有效期至2014-12-02,TNT研究表明阿托伐他汀80mg将LDL-C降得更低，进一步降低事件,LaRosaJC,etal.NEnglJMed.2005,352,CV-1312-CR-0067有效期至2014-12-02,JUPITER研究表明瑞舒伐他汀20mg显著降低心血管风险达44%,可定40mg未在中国上市,RidkerPMetal.NEnglJMed2008;359:2195-207,CV-1312-CR-0067有效期至2014-12-02,不同他汀各剂量下的降LDL-C疗效,/drugs/drugsafety/ucm256581.htm.,因瑞舒伐他汀40mg在中国未注册故原文中40mg瑞舒伐他汀相关数据在该图表中被删去,FDA通告：仅有瑞舒伐20mg和阿托伐80mg可强效降低LDL-C达50%以上,CV-1312-CR-0067有效期至2014-12-02,新指南明确指出，并非所有他汀剂量均有充分证据,1.HoldaasH,etal.JAmSocNephrol2011;22:1335-41.2.RidkerPM,etal.NEnglJMed2008;359:2195-207.3.ColhounHM,etal.Lancet2004;364:685-96.4.SeverPS,etal.Lancet2003;361:1149-58.5.PedersenTR,etal.JAMA2005;294:243745.6.NEnglJMed2006;355:549-59.7.CannonCP,etal.NEnglJMed2004;350:1495504.8.LaRosaJC,etal.NEnglJMed2005;352:142535.9.SchwartzGG,etal.JAMA.2001;285(13):1711-8.10.SEARCHStudyCollaborativeGroup,AmHeartJ.2007;154(5):815-23,823.e1-6.11.HeartProtectionStudyCollaborativeGroup.Lancet.2002;360(9326):7-22.12.StoneNJ,etal.Circulation.2013Nov12.Epubaheadofprint,上述他汀中只有瑞舒伐10/20mg,阿托伐10/80mg,辛伐20/40mg有充分证据；由于“他汀6原则”，为验证终点差别，故临床试验只选用最大剂量阿托伐；无任何数据说明阿托伐10至80mg之间剂量是否足以获益！,证据,无证据,瑞舒伐他汀40mg未在中国上市,CV-1312-CR-0067有效期至2014-12-02,为患者选择有充分证据及可达到降脂目标的他汀,VOYAGER是一项大型荟萃分析，共分析了37项、研究期4周的32,258例血脂异常患者接受瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀治疗的随机对照研究，探讨三种他汀类药物剂量增加与其降脂疗效，及使患者达标之间的关系,.,VOYAGER荟萃分析12(n=32,258),AURORA1,JUPITER2,CARDS3,ASCOTLLA4,IDEAL5,SPARCL6,PROVEIT7,TNT8,MIRCL9,IDEAL3,SEARCH10,1.HoldaasH,etal.JAmSocNephrol2011;22:1335-41.2.RidkerPM,etal.NEnglJMed2008;359:2195-207.3.ColhounHM,etal.Lancet2004;364:685-96.4.SeverPS,etal.Lancet2003;361:1149-58.5.PedersenTR,etal.JAMA2005;294:243745.6.NEnglJMed2006;355:549-59.7.CannonCP,etal.NEnglJMed2004;350:1495504.8.LaRosaJC,etal.NEnglJMed2005;352:142535.9.SchwartzGG,etal.JAMA.2001;285(13):1711-8.10.SEARCHStudyCollaborativeGroup,AmHeartJ.2007;154(5):815-23,823.e1-6.11.HeartProtectionStudyCollaborativeGroup.Lancet.2002;360(9326):7-22.12.NichollsSJ,etal.AmJCardiol.2010;105(1):69-76,40,AURORA1,JUPITER2,CARDS3,ASCOTLLA4,IDEAL5,SPARCL6,PROVEIT7,TNT8,MIRCL9,IDEAL3,SEARCH10,HPS11,HPS11,瑞舒伐他汀40mg未在中国上市,CV-1312-CR-0067有效期至2014-12-02,他汀是否有稳定逆转动脉粥样硬化证据数据？,CV-1312-CR-0067有效期至2014-12-02,REVERSAL研究：阿托伐80mg对动脉粥样硬化斑块的作用,目的：比较两种不同策略的效果强化降脂治疗与中度降脂治疗对动脉粥样硬化斑块负荷和进展的影响,NissenSE,etal.JAMA.2004;291(9):1071-80,主要终点：采用IVUS检测斑块体积自基线的变化百分比次要终点：斑块体积变化的绝对值；斑块体积百分比的变化,CV-1312-CR-0067有效期至2014-12-02,REVERSAL研究：阿托伐80mg延缓动脉粥样硬化进展，但未能逆转斑块,NissenSE,etal.JAMA.2004;291(9):1071-80,研究入选了654例症状性CAD患者，随机接受阿托伐他汀80mg/d或普伐他汀40mg/d治疗，随访18个月，采用IVUS检测斑块体积自基线的变化百分比,CV-1312-CR-0067有效期至2014-12-02,评估瑞舒伐他汀强化降脂治疗24个月是否可逆转颈动脉内膜中层厚度JART研究结果证明了瑞舒伐他汀治疗12个月的优越性而被提前终止，其后强化治疗组持续接受瑞舒伐他汀治疗主要终点：平均IMT自基线至24个月的变化,1.NoharaetalCircJ.2012;76(1):221-9;2.NoharaetalCircJ.2013;77:1526-33.,亚洲人群，常规剂量,JART研究：瑞舒伐他汀平均7.7mg较普伐他汀显著延缓AS进展,0,12月,24月,瑞舒伐他汀在中国未注册逆转动脉粥样硬化及斑块的适应症,CV-1312-CR-0067有效期至2014-12-02,NoharaR.EuropeanHeartJournal(2012)33(AbstractSupplement),1077,瑞舒伐他汀普伐他汀,亚洲人群，常规剂量,JART延伸研究：瑞舒伐他汀平均7.9mg显著延缓动脉粥样硬化进展,1.NoharaetalCircJ.2012;76(1):221-9;2.NoharaetalCircJ.2013;77:1526-33.,瑞舒伐他汀在中国未注册逆转动脉粥样硬化及斑块的适应症,CV-1312-CR-0067有效期至2014-12-02,主要终点：采用IVUS评估的动脉粥样硬化斑块总体积（TAV）的变化,CHD=冠心病;CAG=冠状血管造影;PCI=经皮冠状介入治疗;LDL-C=低密度脂蛋白胆固醇;TC=总胆固醇;IVUS=血管内超声;hsCRP=高敏C反应蛋白,TakaymaT,etal.CircJ.2009;73(11):2110-7.,亚洲人群，常规剂量,COSMOS研究：IVUS测定瑞舒伐他汀16.9mg逆转动脉粥样硬化斑块,Takayamaetal.CircJ.2009;73:2110-17.,瑞舒伐他汀在中国未注册逆转动脉粥样硬化及斑块的适应症,CV-1312-CR-0067有效期至2014-12-02,自基线变化的百分比(%),*P0.0001,#P0.4673,瑞舒伐他汀的平均日治疗剂量=16.9mg,TakaymaT,etal.CircJ.2009;73(11):2110-7.,亚洲人群，常规剂量,COSMOS研究：IVUS测定瑞舒伐他汀16.9mg逆转动脉粥样硬化斑块,瑞舒伐他汀在中国未注册逆转动脉粥样硬化及斑块的适应症,CV-1312-CR-0067有效期至2014-12-02,-5.1%,-7.3%*,0.8%#,同时充分数据表明，瑞舒伐他汀(20mg)稳定逆转亚裔人群动脉粥样硬化斑块,瑞舒伐他汀已在36个国家及地区获批稳定延缓动脉粥样硬化的适应症（包括10个亚太地区市场）,瑞舒伐他汀(20mg)稳定逆转亚裔人群动脉粥样硬化斑块的研究,1.Duetal,PresentedattheAmericanCollegeofCardiologymeeting2013.Poster1184-369.2013；2.Under-review.3.NoharaetalCircJ.2012;76(1):221-9;4.NoharaetalCircJ.2013;77:1526-33.5.Takayamaetal.CircJ.2009;73:2110-17.6.Leeetal.AmJCardiol.2012;109:1700-1704.7.Hongetal.CircJ.2011;75(2):398-406.,瑞舒伐他汀40mg未在中国上市,瑞舒伐他汀在中国未注册逆转动脉粥样硬化及斑块的适应症,CV-1312-CR-0067有效期至2014-12-02,LDL-C目标降幅50%或降至1.8mmol/L以下，如何达到？,如何帮助我的患者达到目标？,CV-1312-CR-0067有效期至2014-12-02,新指南强调在开始服用他汀前，医生应与患者一起评估潜在不良反应及药物相互作用等,RtzBravoAE,etal.DrugSaf.2005;28(3):263-75.CzirakyMJ,etal.AmJCardiol.2006;97(8A):61C-68C.,充分考虑药物代谢相互作用，处方前仔细阅读药品说明书,CYP3A4是他汀药物相互作用的最重要原因,他汀由于与CYP3A4作用，肌肉及其他不良反应显著增加,CV-1312-CR-0067有效期至2014-12-02,瑞舒伐他汀90%原形排泄，10%经CYP2C9代谢，无3A4相关药物相互作用；阿托伐经过CYP3A4代谢,瑞舒伐他汀中国说明书（2012年2月）阿托伐他汀中国说明书（2012年9月）,CV-1312-CR-0067有效期至2014-12-02,2013年10月CFDA要求他汀类说明书补充修改不良反应及药物相互作用部分，特别强调CYP3A4相互作用,CV-1312-CR-0067有效期至2014-12-02,临床上众多药物主要经CYP4503A4代谢,1.BellostaS,etal.Circulation.2004;109(23Suppl1):III50-7.2.WilliamsS,etal.Psychosomatics2007;48(6):537-47.,CV-1312-CR-0067有效期至2014-12-02,肝酶增高发生风险与他汀剂量关系,对55项双臂的与安慰剂对比的研究和80项双臂或多个活性对照组的研究，共246,955例患者进行分析，评估不同他汀在安慰剂对照或活性对照中的危害。,5mg5-10mg10-20mg20mg,瑞舒伐他汀40mg未在中国上市,NaciH,etal.CircCardiovascQualOutcomes.2013Jul1;6(4):390-9.,CV-1312-CR-0067有效期至2014-12-02,肌肉或肝功能异常,辛伐他汀和阿托伐他汀剂量由40mg增至80mg时，LDL-C降幅只多5%-6%，而肌肉或肝功能异常风险增加4-5倍,KnoppRH.NEnglJMed.1999;341(7):498-511.SteinEA.AmJCardiol.2002;89(5A):50C-57C.DavidsonMH.AmJCardiol.2002Nov20;90(10B):50K-60K.,辛伐他汀和阿托伐他汀剂量由40mg增至80mg,LDL-C5%6%,风险增加4-5倍,新指南明确指出因肌病(横纹肌溶解症)风险增加FDA不推荐辛伐他汀初始80mg或递增至80mg剂量。,CV-1312-CR-0067有效期至2014-12-02,VOYAGER是一项大型荟萃分析，共分析了37项、研究期4周的32,258例血脂异常患者接受瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀治疗的随机对照研究，探讨三种他汀类药物剂量增加与其降脂疗效，及使患者达标之间的关系,.,VOYAGER荟萃分析12(n=32,258),AURORA1,JUPITER2,CARDS3,ASCOTLLA4,IDEAL5,SPARCL6,PROVEIT7,TNT8,MIRCL9,IDEAL3,SEARCH10,1.HoldaasH,etal.JAmSocNephrol2011;22:1335-41.2.RidkerPM,etal.NEnglJMed2008;359:2195-207.3.ColhounHM,etal.Lancet2004;364:685-96.4.SeverPS,etal.Lancet2003;361:1149-58.5.PedersenTR,etal.JAMA2005;294:243745.6.NEnglJMed2006;355:549-59.7.CannonCP,etal.NEnglJMed2004;350:1495504.8.LaRosaJC,etal.NEnglJMed2005;352:142535.9.SchwartzGG,etal.JAMA.2001;285(13):1711-8.10.SEARCHStudyCollaborativeGroup,AmHeartJ.2007;154(5):815-23,823.e1-6.11.HeartProtectionStudyCollaborativeGroup.Lancet.2002;360(9326):7-22.12.NichollsSJ,etal.AmJCardiol.2010;105(1):69-76,40,AURORA1,JUPITER2,CARDS3,ASCOTLLA4,IDEAL5,SPARCL6,PROVEIT7,TNT8,MIRCL9,IDEAL3,SEARCH10,HPS11,HPS11,谨慎选择安全、有证