帕金森

PD学院城市课堂,1,中国帕金森学院简介,勃林医学院目前包含以下六个单独学院，关注不同的疾病领域，分别为：,中国心动学院,中国卒中学院,中国胸肺学院,中国帕金森学院,中国抗糖学院,中国肿瘤学院,3,中国帕金森学院课程的主要内容,第一章节 帕金森病的定义和流行病学特征第二章节 帕金森病的病理生理和病因学第三章节 帕金森病的临床诊断标准第四章节 帕金森病的治疗第五章节 帕金森病运动并发症的防治第六章节 帕金森病的非运动症状,第I章节 帕金森病的定义和流行病学特征,4,5,帕金森病的历史回顾,Jean-Martin Charcot，1867临床分类和鉴别诊断提议以帕金森的名字命名该病为“帕金森病”最早的有效治疗：颠茄类生物碱,James Parkinson，1817震颤麻痹并对疾病的临床表现进行了详细分析,帕金森病概述,6,帕金森病(Parkinsons Disease, PD): 又称“震颤麻痹”，是一种进行性神经变性疾病临床特征为：运动迟缓肌强直静止性震颤姿势步态异常通常为非对称性发病，对多巴胺能药物治疗反应良好病史或检查排除继发性帕金森病病理学主要特征是黑质纹状体多巴胺能通路受损目前面临的挑战：病因极其复杂，遗传及环境因素共同影响疾病进程诊断及治疗疾病的非运动症状具有神经保护药物的研发进程缓慢,C.A.Davie, British Medical Bulletin 2008; 86 109-127.,帕金森病的患病率与年龄相关,7,de Lau LM, Breteler MM.Lancet Neurol 2006;5:525-35.,帕金森病是一种常见的与年龄相关的疾病,中国65岁以上人群帕金森病患病率高达1.66%,8,一项于1997-98年在中国29454位来自北京、西安、上海地区的居民中进行的帕金森氏症患病率研究。中国PD标准化患病率*(所有性别)如下：65岁：1.66(95CI 1.48-1.86)55岁：0.96(95CI 0.85-1.08),*标准化患病率：从1999年中国人口普查使用直接方法计算每100人患病率,患病率,据统计，中国目前有200多万的帕金森病患者,Zhang ZX, et al. Lancet. 2005; 365(9459): 595-7.,据估计，到2030年，中国将有近500万帕金森病患者。,帕金森病的直接/间接疾病负担构成（美国，2005年）,Daniel M. Huse et al. Movement disorder.2005;20(11);1449-54.,间接医疗支出是帕金森病主要经济负担,9,在总的经济负担中，大部分与间接医疗服务费用相关，如劳动力的丧失和护理照顾，处方药物费用仅占4%。,第II章节帕金森病的病理生理学和病因学,11,帕金森病的组织病理学,含色素的多巴胺能神经元缺失,正常黑质,正常,黑质多巴胺能细胞变性,帕金森病,组织病理学特征： Lewy小体,Gibb WR, Lees AJ.Neuropathol Appl Neurobiol 1989;15:27-44.,图片由JJ Hauw博士（法国巴黎Piti-Salptrire医院神经病理科）提供。,图片由 tienne Hirsch博士（INSERM U679，法国巴黎Piti-Salptrire医院）提供。,12,帕金森病多神经通路退行性改变,Lang AE, Obeso JA.Lancet Neurol 2004;3:309-16.,13,帕金森病患者基底神经节环路的变化,Olanow CW.Annu Rev Med 2004;55:41-60.,帕金森病的病程,Hawkes et al., Parkinsonism and Related Disorders 16 (2010) 7984,第III章节帕金森病的临床诊断标准,15,16,国内帕金森病诊断现状,在北京进行的一项调查显示：患者出现帕金森病症状后就诊的时间平均延迟6.73个月近半数PD患者需要超过一年的时间才能获得确诊 在确诊的PD患者中，仅3.75%的患者在刚开始症状时即意识到他们可能患了PD在延误诊断的患者中，有63.7%的患者开始时不相信他们可能已患病，或者仅仅认为肌强直或运动迟缓等症状只是与年龄增长有关有40%的患者需要就诊三次才能被诊断为PD患者和医生均对PD缺乏足够的认识是帕金森病在中国出现诊断延误的主要原因,韩艳等.中华保健医学杂志.2008;1;18-20,诊断标准（UK脑库）,步骤1-诊断帕金森综合症,反复脑卒中病史，伴PD特征的阶梯状进展反复的脑损伤史确切的脑炎病史动眼危象在症状出现时，正在接受神经安定剂治疗1个以上的亲属患病病情持续性缓解发病三年后，仍是严格的单侧受累核上性凝视麻痹小脑征早期即有严重的自主神经受累早期即有严重的痴呆，伴有记忆力，语言和行为障碍锥体束征阳性（Babinski征+）CT扫描可见颅内肿瘤或交通性脑积水大剂量左旋多巴治疗无效(除外吸收障碍)MPTP接触史(一种阿片类镇痛剂的衍生物),步骤2-排除标准,步骤3-支持性诊断标准,运动减少： 随意运动的始动速度缓慢，疾病进展后，重复性动作的运动速度及幅度均降低至少符合下述一项：肌强直静止性震颤4-6Hz姿势不稳（非原发性视觉，前庭功能，小脑功能及本体感受功能障碍造成）,确诊帕金森病需要至少符合3个以上(含3个)单侧起病静止性震颤逐渐进展发病后多为持续性的不对称性受累对左旋多巴的治疗反应好（70-100%）左旋多巴导致明显异动症左旋多巴的治疗效果持续5年或5年以上临床病程10年及10年以上,Hughes AJ, et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1992;55(3):181-4.,符合步骤1帕金森综合征诊断标准的患者，若不具备步骤2中的任何一项，同时满足步骤3中三项及以上者即可临床确诊为帕金森病。,17,帕金森病的非运动症状,18,Adapted from Chaudhuri KR, et al.Lancet Neurol 2006;5:235-45.,神经精神症状抑郁、淡漠、焦虑兴趣缺失注意力缺失幻觉、妄想、错觉痴呆强迫行为（可由药物引起）和重复性行为意识模糊震颤性谵妄（可由药物引起）惊恐发作睡眠障碍不宁腿综合征和周期性肢体运动快速动眼（REM）睡眠行为障碍和 REM无张力状态非REM睡眠相关运动障碍日间过度嗜睡生动梦境失眠睡眠呼吸障碍感觉症状疼痛感觉异常嗅觉障碍,自主神经症状膀胱功能障碍尿急夜尿增多尿频出汗直立性低血压因直立性低血压而摔倒性功能障碍性欲亢进（有可能由药物引起）勃起功能障碍眼干胃肠道症状（与自主神经症状相重叠）流涎 味觉缺失吞咽困难和窒息返流、呕吐恶心便秘排便不尽大便失禁其它症状疲劳等,帕金森病量表和评分 Hoehn-Yahr分期,19,I期 一侧肢体受累，很轻或无功能障碍II期 双侧肢体或躯干受累，无平衡障碍III期 姿势反射受累，当双脚并拢闭眼站立时，轻推后不能维持平衡，许多功能受限制，但有时还能工作(取决于工种)，能独立生活，轻到中度残疾IV期 完全严重残疾，可以站立和行走但已受到严重损害V期 卧床或生活在轮椅上,陈生弟主编. 帕金森病. 第1版. 北京: 人民卫生出版社, 2006. 242.,帕金森病的量表和评分 帕金森病统一评分量表（UPDRS）,20,精神、行为和情绪共4个问题，主要针对非运动症状分别关于智力的、思维障碍的、抑郁的和动力日常生活活动（确定“开或关”期）共13个问题，几乎都是关于运动症状的有两个关于流涎（自主神经功能）和感觉方面的问题 运动检查共14个问题，主要针对运动症状治疗的并发症异动症：4个问题临床波动：4个问题其它并发症：3个问题，关于厌食、恶心、呕吐和睡眠的问题,总分共为199分，199分表示完全残疾，0分表示无残疾,Movement Disorder Society Task Force on Rating Scales for Parkinsons Disease.Mov Disord 2003;18:738-50.,帕金森病的鉴别诊断,帕金森病帕金森病：大约占75%继发性帕金森综合症 - 药物引发：可达20% 多巴胺阻滞剂：强效神经安定剂、 甲氧氯普胺脑积水代谢（肝）性脑病、甲状旁腺疾病脑部结构性病变：肿瘤、梗死或出血毒素（一氧化碳、MPTP）感染,21,帕金森叠加综合征路易体痴呆多系统萎缩（帕金森型、小脑型）进行性核上性麻痹皮质基底节变性,Hughes AJ, et al. Neurol Neurosurg Psychiatry 1992;55:181-4.Hughes AJ, et al. Brain 2002;125:861-70. Schapira A, et al.Parkinsonian Disorders in Clinical Practice,脑血管性：有脑卒中病史，查体可见锥体束征、假性球麻痹等，脑CT、MRI有助诊断脑炎后：病前有脑炎历史，常见动眼危象（发作性双眼向上的不自主眼肌痉挛），皮脂溢出，流涎增多药源性：服用西比灵，利血平，吩噻嗪类等抗精神病药等病史，停药后症状消失 中毒性：主要依据中毒史诊断，如病前有一氧化碳中毒等明确的病因,继发性帕金森综合征,22,临床症状体征: 锥体外系 锥体系 小脑 自主神经,主要累及基底节脑桥橄榄小脑自主神经系统左旋多巴治疗不敏感,根据临床和病理分为:帕金森型(MSA-P) 小脑型(MSA-C),多系统萎缩(MSA),23,24,进行性核上性麻痹（PSP),主要特征为：姿势不稳易摔跤，向后跌倒为主要表现构音障碍惊恐表情眼球运动受限，主要是垂直运动对左旋多巴治疗反应差,路易体痴呆(DLB),以痴呆为主，帕金森症状较轻临床表现：认知障碍视幻觉帕金森病综合征其他：快动眼期睡眠障碍、反复发生的跌倒和晕厥、对神经安定剂异常敏感疾病早期即出现痴呆，认知功能损害呈波动性，视幻觉较明显，同时伴有帕金森病症状部分患者对短期左旋多巴治疗反应尚可，但长期治疗效果差脑电图可显示枕叶脑电活动异常,陈生弟主编. 帕金森病临床诊治手册. 第1版. 北京: 人民卫生出版社, 2008. 40-41.陈生弟主编. 帕金森病. 第1版. 北京: 人民卫生出版社, 2006. 141.,皮质基底节变性(CBGD),临床表现基底节症状姿势性或动作性震颤肌强直大脑皮质症状失用异己手(肢)现象：CBGD最突出的临床症状肌阵挛皮质性感觉缺失：CBGD早期症状其他症状头颅MRI可见颞叶萎缩明显；PET可见局部葡萄糖代谢下降,陈生弟主编. 帕金森病临床诊治手册. 第1版. 北京: 人民卫生出版社, 2008. 37-39.,27,以震颤为主的疾病鉴别特发性震颤 (ET),40岁以上中、老年人多见起病隐匿，缓慢进展 常有家族史（60）动作性和姿势性震颤，频率612次/秒，振幅开始很小，随着年龄增加而加大累及上肢（95%）、头面部（39%）、下肢（20%）、言语（12%），常从一侧手部开始，慢慢发展至对侧受体阻滞剂有效，多巴制剂无效 无强直和动作迟缓饮酒后常能缓解,第IV章节帕金森病的治疗,28,早期帕金森病的治疗目标,2011年欧盟神经病协会(EFNS)指南,对早期帕金森病患者选择起始治疗药物时，首要考虑的两个因素是：对帕金森病症状的控制作用延迟运动并发症的作用,Oertel W.H, et al. European Handbook of Neurological Management: 2nd Edition, 2011; 217-236.,29,晚期帕金森病的治疗的主要考虑因素,2011年欧盟神经病协会(EFNS)指南,晚期帕金森病患者多合并运动和非运动症状，应根据个体特点制定合适的治疗策略对运动症状的控制对运动并发症的控制对非运动症状的控制,Oertel W.H, et al. European Handbook of Neurological Management: 2nd Edition, 2011; 237-267.,30,日本神経学会. 病治療. 2011；1-197.,2011年日本PD治疗指南推荐：,日本神经学会：新发帕金森治疗策略,31,如果患者年龄70-75岁，没有认知功能障碍，可以考虑多巴胺受体激动剂起始治疗,新发PD患者如何选药？,Schapira AH. Arch Neurol .2007; 64(8): 1083-8.中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组. 中华神经科杂志. 2009; 42(5): 352-355.,中国帕金森病治疗指南推荐：目前大多推崇非麦角类多巴胺受体激动剂为首选药物，尤其用于年轻患者病程初期,32,已使用左旋多巴PD患者的临床用药路径图,33,Antonini A.Neurol Sci.2005;29;(Suppl 5)S371-4,帕金森病治疗的常用药物,34,多巴胺能类药物复方左旋多巴制剂左旋多巴 /卡比多巴（美多芭）左旋多巴 /苄丝肼（息宁 ）COMT抑制剂 （恩他卡朋珂丹、托卡朋）多巴胺受体激动剂非麦角类普拉克索（森福罗 ）罗匹尼罗罗替戈汀吡贝地尔(泰舒达)麦角类选择性MAO-B抑制剂司来吉兰(咪多吡)雷沙吉兰,非多巴胺能类药物抗胆碱能药物 苯海索NMDA 拮抗剂金刚烷胺,多巴胺能药物的作用机制,35,Adapted by permission from Macmillan Publishers Ltd:Youdim MB, et al.Nat Rev Neurosci 2006;7:295-309.,左旋多巴高效控制PD运动症状,36,首个多巴胺能药物自上世纪60年代开始使用高度有效的药物 相对快速地缓解运动迟缓、肌强直和相关疼痛减轻震颤左旋多巴可提高PD患者的生活质量和延长平均寿命,Tolosa E, et al.Neurology 1998;50(Suppl 6):S2-10.Stacy M. Pharmacotherapy 2000;20(Suppl):8S-16S.Rajput AH.Parkinsonism Relat Disord 2001;8:95-100.Karlsen KH, et al.J Neurol Neurosurg Psychiatry 2000;69:584-9.3.,左旋多巴治疗PD受多种因素制约,37,必须代谢成多巴胺才能起效需要加入多巴脱羧酶抑制剂（DDI）（苄丝肼、甲基多巴肼）以减少外周副作用氨基酸的摄入可竞争性抑制吸收、抗酸药和抗胆碱能类药物可延缓或减少吸收治疗PD的“蜜月期”是短暂的，一般为3-5年，随后易诱发致残性的运动并发症,Jankovic J. Neurology 2002;58(Suppl 1):S19-32. Deleu D. Clin Pharmacokinet 2002;41:261-309. 陈生弟主编. 帕金森病临床诊治手册. 第1版. 北京: 人民卫生出版社, 2008. 93,左旋多巴治疗易引发运动并发症,38,左旋多巴引起的运动并发症左旋多巴治疗约5-10年后，80%的PD 患者会出现症状波动和异动症50%-70%的患者在开始治疗3-6年后可出现症状波动青年发病的PD患者中，70%在治疗3年后可出现运动并发症短半衰期药物对多巴胺受体的脉冲式刺激及多巴胺能神经元进行性变性是产生运动并发症的主要原因,Olanow CW, Stocchi F. Eur J Neurol 2000;7(Suppl 1):3-8.Poewe WH, Wenning GK.Neurology 1996;47(Suppl 3):S146-52.Kostic V, et al.Neurology 1991;41:202-5. Parkinson Study Group.Ann Neurol 1996;39:37-45.,左旋多巴治疗反应随帕金森病进展降低,39,运动应答持续时间较短运动障碍发生率增加,运动应答持续时间短“开期”时间始终与运动障碍相关联,运动应答持续时间长运动障碍发生率低,运动障碍阈,应答阈,治疗难题：左旋多巴治疗窗逐渐变窄,Obeso JA, et al.Trends Neurosci 2000;23(Suppl):S2-7.,儿茶酚-氧位-甲基转移酶 (COMT )抑制剂治疗PD机制,机 制 ： 增加左旋多巴的生物利用度和作用时间，而 不增加左旋多巴的峰值血浆浓度 。 甲基多巴形成的减少可增加左旋多巴通过血脑屏障进入脑内 可稳定左旋多巴的血浆浓度，避免峰值浓度的产生而引起症状波动的副作用 代表药物：恩他卡朋,40,MAO-B抑制剂治疗PD机制,41,司来吉兰和雷沙吉兰选择性MAO-B抑制剂；在高剂量时不具选择性高剂量时具有酪胺引起的高血压风险（“奶酪效应”）对帕金森病有对症治疗作用神经保护作用作用机制对MAO-B的不可逆抑制，促进神经活性胺的氧化脱氨基反应，延长多巴胺的利用通过其它途径增强儿茶酚胺能神经元活性潜在的神经保护特性，包括保护线粒体膜、抗细胞凋亡和减少氧化应激,Fabbrini G, et al. Clin Neuropharmacol. 2012 May;35(3):134-40.Olanow CW, et al. Mov Disord.2008 Nov 15;23(15):2194-201.,非多巴胺能类抗帕金森病药物抗胆碱能类药物概述,42,作用机制：由于多巴胺缺失而出现的相对胆碱能超敏状态类胆碱能药物可加重帕金森病症状，而抗胆碱能药物（例如苯海索、苯托品）可改善帕金森病症状通常用于以震颤为主的较年轻的帕金森病患者缺点：缺乏关于疗效和耐受性的数据 限制其使用的常见副作用认知副作用：记忆损害、突发性意识模糊、幻觉、镇静状态、烦躁不安运动障碍外周抗毒蕈碱副作用：口干、便秘、恶心、出汗功能受损、心动过速尤其在男性中有尿潴留现象,Schapira AH, et al. Principles of treatment in Parkinsons disease.Schapira AH. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2005 Nov;76(11):1472-8.,非多巴胺能类抗帕金森病药物金刚烷胺概述,43,作用机制增加完整的多巴胺能神经末梢存储的儿茶酚胺的释放NMDA 拮抗剂，如金刚烷胺，通过间接的多巴胺刺激作用特点对于帕金森病症状具有轻微的改善作用，但是需要更多临床试验支持相对于震颤控制，对于运动迟缓和肌强直的控制更有效主要作用：辅助用药，通常认为不适于帕金森病的单一治疗缺点较轻的副作用：头昏、头痛、嗜睡、失眠、恶心、食欲下降、便秘、抑郁、焦虑、白细胞减少等较重的副作用：循环系统(网状青斑、周围性水肿、慢性心衰、体位性低血压)精神神经系统(幻觉、恶梦等),M. Horstink M, et al. Eur J Neurol2006;13;170-85.Thomas Mller, Mller Translational Neurodegeneration 2012, 1-10陈生弟主编. 帕金森病. 第1版. 北京: 人民卫生出版社, 2006. 293. 298,非麦角类多巴胺受体激动剂的地位和优势,44,较年轻的早期帕金森病患者的多巴胺能神经元尚可代偿，受体激动剂可作为一线治疗药物良好控制运动症状延迟和减少运动并发症的发生延缓左旋多巴的使用以及相关的运动并发症多巴胺受体激动剂单一治疗可在某些患者中提供多年的运动症状控制,Pritchett AM, et al.Mayo Clin Proc 2002;77:1280-6. Rascol O, et al.N Engl J Med 2000;Volume 342 (20);1484-1491Parkinson Study Group. JAMA 2000;287:1653-61. Whone AL, Ann Neurol 2003;54:93-101.et al.,非麦角类多巴胺受体激动剂的受体结合特点,45,NA：去甲肾上腺素；5-HT：5-羟色氨酸；,Theresa A et al. Consultant SEP 2008 (SUPPLEMENT).S8-S20. Jenner P. Neurology 2005;65(2 Suppl 1):S3-5.,不同受体亚型的临床作用,46,中脑边缘多巴胺系统中的D3 受体可能涉及认知、情绪和行为高亲和力刺激D3 受体（D3优先）可解释多巴胺受体激动剂如普拉克索的抗抑郁和抗情感缺乏特征,Guttman M, Jaskolka J. Parkinsonism Relat Disord 2001;7:231-4.Missale C, et al. Physiol Rev 1998;78:189-225.Piercey FM. Clin Neuropharmacol 1998;21:141-51. Willner P. Int Clin Psychopharm 1997;12(Suppl 3):S7-14.Reprinted from Kvernmo T, et al. Clin Ther 2006;28:1065-1078.Brecht HM. Akt Neurol 1998;25:S310-S316.,高亲和力刺激D3受体的可能临床作用,D3受体的选择性,受体结合力（ki)：数值越高，与D3受体亲和力越高（与D2受体比较）,刺激D2受体主要改善运动症状在动物模型中刺激D1受体可产生运动障碍（异动症）,普拉克索显著改善早/晚期帕金森病震颤,47,14项随机、安慰剂对照荟萃分析结果:,震颤评分（UPDRS 16，20 & 21项总分）,* 与安慰剂相比， P0.0001,一项荟萃分析汇总了14项随机、安慰剂对照研究，共纳入2170例帕金森患者，评估普拉克索对早期和晚期帕金森病患者震颤的疗效,震颤总评分基线中值均是4.0分,安慰剂组普拉克索组,晚期PD患者(n=1272),早期PD患者(n=898),震颤评分改善的患者百分比(%),Shephard DT, et al. 10th Int Cong of Parkinsons Disease and Movement Disorders, 28 Oct-2 Nov 2006,Kyoto.,药物治疗疗效总结,48,Rascol O, et al.Lancet 2002;359:1589-98.Goetz CG, et aMov Disord 2005;20:523-39.l.Fahn S, etN Engl J Med 2004;351:2498-508. al.,Horstink M, et al.Eur J Neurol 2006;13:1170-85.Horstink M, et aEur J Neurol 2006;13:1186-202.l.,帕金森病运动并发症的防治,第章节,帕金森病中晚期，常出现运动并发症,Stage 1,Stage2,Stage3,Stage4,Stage5,Stage6,运动前期：嗅觉障碍、睡眠障碍、头痛、运动减少、情感障碍、色觉异常、体温调节异常、认知障碍、抑郁、背部疼痛,临床期：四主征,临床中晚期：运动波动频发疲劳、幻视、痴呆、精神症状,非运动症状,运动症状,运动并发症+非运动并发症,帕金森病的疾病进展(Braak分级),Braak H, et al. J Neural Transm. 2003; 110: 517-536.陈彪, 等. 中国现代神经疾病杂志. 2011; 11(1): 1-3.,50,发病关键因素3,运动并发症的定义与流行病学,51,定义1,分类2,发生率4,随疾病进展和药物治疗， 出现的运动过少或运动过多现象,症状波动 (运动过少)异动症 (运动过多),帕金森病进展口服左旋多巴所致的脉冲式刺激,治疗5-10年后，约60%-90%的患者会出现运动并发症,运动并发症,Espay AJ. Neurol Clin. 2010 Nov;28(4):913-25.李艳敏 等. 中国全科医学. 2011; 32: 3664-3665.Barone P. NEUROLOGY. 2003; 61(Suppl 3): S12S16.KHAN TS. CLEVELAND CLINIC JOURNAL OF MEDICINE. 2012; 79(suppl2): S8-S13.,症状波动的分类,52,Stacy M, et al. Movement Disorders. 2005; 20(6): 726-733.李艳敏 等. 中国全科医学. 2011; 32: 3664-3665.,开关现象开关状态波动，患者多在“开”期发生明显的异动，而在“关”期发生明显的运动不能,疗效减退左旋多巴疗效持续时间缩短,开期延迟左旋多巴起效延迟,无开期服用左旋多巴后，对患者症状无明显改善,异动症的分类,53,1. 刘振国. 临床内科杂志. 2011; 28(12): 800-803.2. 李艳敏 等. 中国全科医学. 2011; 32: 3664-3665.,异动症是指各种发生在左旋多巴直接作用下的不自主运动包括多动、摇头、怪脸、唇舌异动，特别是肢体、颈部及躯干的舞蹈样动作和肌张力障碍1,运动并发症严重影响患者和医生的治疗信心,54,对患者的影响,运动并发症使患者的生活质量恶化有时，与帕金森病本身症状相比，异动症的致残性更高,对医生的影响,症状波动和异动症好比一枚硬币的正反两面，治疗症状波动可能会导致异动症，反之亦然。治疗需在两种障碍中寻求平衡长期应用左旋多巴后所产生的运动并发症仍然是十分棘手的难题，是中晚期PD治疗所围绕的力图解决的关键性问题,Kum WF, et al. J Clin Neurosci. 2009 Aug; 16(8): 1034-1037.Miyasaki JM. J Neurol. 2010; 257(Suppl 2): S309-S313.刘振国. 临床内科杂志. 2011; 28(12): 800-803.,运动并发症的发生机制,55,多巴胺神经元的密度减少，缓冲能力下降,多巴胺突触浓度开始反应血浆中左旋多巴水平，治疗窗相应变窄,脉冲式刺激纹状体多巴胺受体,运动并发症,帕金森病进展,纹状体多巴胺受体接受持续性而非脉冲性刺激,黑质纹状体神经元将波动的左旋多巴的浓度转化为相对平稳的水平,生理状态,Espay AJ. Neurol Clin. 2010 Nov;28(4):913-25.,运动并发症发生风险与左旋多巴治疗相关,56,研究对130例上海地区的帕金森病患者进行随访，评估基线无运动并发症的79例患者3年后运动并发症的发生率：病程、左旋多巴用药时间、入组及终点的左旋多巴剂量为症状波动发生危险因素终点的左旋多巴剂量为异动症发生的独立危险因素,任肖玉, 等. 中华神经内科杂志. 2012 ; 45(6): 382-386.,发病率(%),运动并发症的发生率与病程、左旋多巴剂量、左旋多巴治疗时间等多因素相关,运动并发症发病率,左旋多巴诱发运动并发症的相关因素,57,左旋多巴的药代动力学特征及受体选择性可能与运动并发症的发生有关,左旋多巴半衰期较短，仅1.5h，易于形成对多巴胺受体的波动性刺激,D1受体可增强异动症的发生，左旋多巴对D1、D3型多巴胺受体有很高的亲和力,左旋多巴代谢过程中产生的自由基等可能对正在发生变性的黑质纹状体神经元产生进一步的毒性作用，损伤黑质纹状体纤维束，增加异动症的发生,左旋多巴作用于5-HT、去甲肾上腺素、谷氨酸等诸多神经递质，可能与易诱发异动症有关,刘振国. 中华老年医学杂志. 2005; 25(12): 933-934.,运动并发症的治疗重在初始药物选择,对晚期PD治疗应对乏术，早期治疗对策尤显重要，临床医师应该在治疗初期即考虑长远效果,中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组. 中华神经科杂志. 2009; 42(5): 352-355,58,诱发运动并发症的危险因素,59,不可控因素,发病年龄发病年龄早的患者更易发生运动并发症病程病程越长，发生运动并发症风险越高,可控因素,左旋多巴治疗时间接受左旋多巴治疗时间越长，发生运动并发症风险越高左旋多巴剂量左旋多巴剂量越大，发生运动并发症风险越高,Kum WF, et al. J Clin Neurosci. 2009 Aug; 16(8): 1034-1037.周明珠, 刘振国, 等. 中华神经科杂志. 2008; 41(11): 744-747.,普拉克索起始治疗， 与左旋多巴起始治疗组对比:2年后，运动并发症发生风险减少约 55%，4年后，减少约 52%,*出现剂末现象，异动症或开关现象中任意一种,运动并发症： 异动症，开关现象，剂末现象,普拉克索起始治疗，显著降低运动并发症发生风险,Parkinson Study Group. JAMA, 2000,284(15):1931-1938Holloway RG. Arch Neurol.2004; 61(7):1044-1053,60,普拉克索起始治疗， 与左旋多巴起始治疗组对比:2年后，异动症发生风险减少约67%，4年后，减少约63%,普拉克索起始治疗，显著降低异动症发生风险,Parkinson Study Group. JAMA, 2000,284(15):1931-1938Holloway RG. Arch Neurol.2004; 61(7):1044-1053,61,普拉克索起始治疗， 与左旋多巴起始治疗组对比:2年后，剂末现象的发生风险减少约43%，4年后，减少约32%,普拉克索起始治疗，显著降低剂末现象发生风险,Parkinson Study Group. JAMA, 2000,284(15):1931-1938Holloway RG. Arch Neurol.2004; 61(7):1044-1053,62,CALM-PD研究:多巴胺受体激动剂的神经保护作用,63,用123I-CIT SPECT 以多巴胺转运体的丢失作为标准，随访多巴胺能黑质纹状体细胞密度的丧失速率,Parkinson Study Group. JAMA 2002;287:1653-61.Whone AL, et al. Ann Neurol 2003;54:93-101.Marek K, et al. European Journal of Neurology. 2002; 9(Suppl. 2): 15-22.,P=0.004,P=0.01,P=0.009,64,2011 EFNS指南早期帕金森病治疗建议,a 早期PD不使用阿朴吗啡皮下注射治疗。b 由于心脏瓣膜病风险，不建议将培高利特、溴麦角隐亭、卡麦角林及其他一些麦角衍生物作为早期PD的一线治疗药物c 由于数据不足，所以无法给出建议。d 作为COMT抑制剂，恩他卡朋和托卡朋应始终与左旋多巴联合使用，由于具有肝脏毒性，不建议将托卡朋用于早期PD。e 控制释放。f 经皮给药贴剂。,Oertel WH et al., 2011.European Handbook of Neurological Management:Wiley-Blackwell, Volume 1, 217-36,2011 EFNS指南指出，在考虑早期用药时，需要考虑药物是否符合以下两个条件：对帕金森病症状的控制预防运动并发症普拉克索是目前中国上市的唯一拥有双重A级推荐有效的抗帕金森药物。,从患者诉述识别症状波动的出现,Stacy.M.et al.Move.Disord,2005;20:726-733,引起患者注意和诉述的症状波动发生比例,患者下列诉述出现，提示症状波动时期已到,行动迟缓、灵活性降低、平衡问题、迟纯、思维迟纯、震颤出现、晨僵、无力、清晨动作迟缓、十分焦虑和情感障碍、疼痛、肌肉痉挛、从椅子起立困难，发音变低调,65,症状波动的治疗原则,66,中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组. 中华神经科杂志. 2009; 42(5): 352-355,*DR：多巴胺受体,症状波动的治疗,67,治疗选择增加给药频率（例如t.i.d.左旋多巴改成q.i.d.，且最后一剂在日间给药而非就寝时给药）短期有效，长期无效 维持左旋多巴剂量的同时：添加多巴胺受体激动剂添加COMT抑制剂添加MAO-B抑制剂 根据患者情况可能需要对左旋多巴的剂量进行更改 手术,COMT：儿茶酚-氧位-甲基转移酶；MAO-B：单胺氧化酶B,Rascol O, et al. Lancet 2002;359:1589-98.Goetz CG, et al. Mov Disord 2005;20:523-39.,异动症的治疗原则,68,中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组. 中华神经科杂志. 2009; 42(5): 352-355,*DR：多巴胺受体,剂峰异动症的治疗,69,减少每次复方左旋多巴的剂量若患者是单用复方左旋多巴，可适当减少剂量，同时加用DR激动剂或加用COMT抑制剂加用金刚烷胺(为C级证据) 若在使用复方左旋多巴控释片，则应换用标准片，避免控释片的累积效应,中华神经科杂志, 2009;42(5):352-355,双向异动症的治疗,70,若在使用复方左旋多巴控释片应换用标准片，最好换用水溶剂，可以有效缓解剂初异动症加用长半衰期的DR激动剂或加用延长左旋多巴血浆清除半衰期、增加曲线下面积的COMT抑制剂，可以缓解剂末异动症，也可能有助于改善剂初异动症,中华神经科杂志, 2009;42(5):352-355,双向异动症包括剂初和剂末异动症,对晨起肌张力障碍的处理方法: 睡前加用复方左旋多巴控释片或长效DR激动剂，或在起床前服用复方左旋多巴标准片或水溶片 对“开”期肌张力障碍的处理方法同剂峰异动症,普拉克索改善由左旋多巴引起的运动并发症,71,Clarke CE et al., 2000.Cochrane Database Syst Rev;(3):CD002261.,第章节帕金森病非运动症状,帕金森病的非运动症状,73,* 可能由药物引起,Chaudhuri KR, et al. Lancet Neurol 2006;5:235-45.,约50的帕金森病患者伴发抑郁,74,帕金森病抑郁、焦虑与精神病性症状比较常见影响患者的生活质量及社会功能，增加照料者负担,中华神经科杂志, 2013,46(1):56-60.中华神经科杂志, 2011,44(9):635-7.,帕金森病患者的抑郁症类型,75,关期相关性通常与运动症状相关联（运动不能，强直，肌张力障碍）常与其他非运动症状相关联，如疼痛，焦虑，恐惧（妄想，幻觉）与用药时间相关治疗： 抗帕金森病药物的调整在需要的时候给予额外的治疗措施,关期非相关性存在于大部分抑郁和帕金森病患者中与运动症状或给药时间无明显相关性可能先于运动症状出现与PD严重程度和阶段无明显关系需要针对于抑郁症状的治疗方法,. Lieberman A. Acta Neurol Scand 2006;113:1-8.,帕金森病患者的抑郁症状未被充分识别,76,帕金森病和抑郁症之间的关系非常密切PD中的抑郁未被充分治疗病理生理机制还不很清楚对于PD患者的前瞻性研究(n = 101)标准化测试：在44的患者中存在抑郁神经科医生在21的患者中发现抑郁35的诊断准确率在日常门诊中，神经科医生漏诊抑郁的可能性大于一半需要提高诊断准确率和及时进行治疗干预,Schrag A, et aJ Neurol Neurosurg Psychiatry 2000;69:308-12.l.Shulman LM, et al. Parkinsonism Relat Disord 2002;8:193-7.,帕金森病抑郁的诊断,77,符合以下条件即可诊断为帕金森病抑郁符合英国帕金森病协会脑库诊断标准或中国帕金森病诊断标准确诊为原发帕金森病；符合美国神经疾病诊断与统计手册第四版（DSM-IV）抑郁发作的诊断标准,帕金森病抑郁、焦虑及精神病性障碍的诊断标准及治疗指南（2013）中华医学会神经病学分会神经心理学与行为神经病学组中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组,中华神经科杂志, 2013,46(1):56-60.,抑郁症的诊断DSM-IV标准,78,情绪低落兴趣减少（淡漠）或活动中快乐减少（快感缺乏）明显的体重减轻失眠或睡眠过度精神运动性迟滞或激越精力丧失（无力）不恰当的负罪感反复的自杀念头PD抑郁的诊断基于主观体验的抑郁症状,如果有五个或更多以下症状可诊断为抑郁：,Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th Edition, Text Revision (DSM-IV-TR; APA, 2000).,普拉克索治疗显著缓解PD患者轻、中、重度抑郁,79,Lemke MR, et al. J Neuropsych Clin Neurosci 2005;17:214-20., SPES = Short Parkinsons Evaluation Scale,在接受普拉克索9周治疗后，轻、中、重度的PD患者数量均降低,多巴胺受体激动剂的抗抑郁效果,80,Lieberma