单基因病

第十八章 单基因病,知识结构简图,红绿色盲，Duchenne型肌营养不良症，血友病,苯丙酮尿症旁路代谢产物堆积,半乳糖血症中间代谢产物堆积,3,概 论,1、等位基因：位于同源染色体上相同位点的一对 基因，共同影响一种相对性状的形成2、显性基因：在杂合子状态下表现出特征的 基因，用大写字母表示（A）3、隐性基因：在杂合子状态下不表现特征的 基因，用小写字母表示（a）4、纯合子：带有两个相同等位基因的个体 （AA，aa）5、杂合子：带有两个不同等位基因的个体（Aa）,6、性状：生物体的形态特征和生理特性7、显性性状：在杂合子状态下表现出的性状。8、隐性性状：在杂合子状态下不表现的性状。9、基因型：与表现型有关的基因组成为基因型。10、表现型：表现出来的形态特征和生理特性等， 是基因型和环境相互作用的结果。,6,7,第一节 单基因遗传病遗传方式,8,什么是单基因病？,9,单基因病,由一对等位基因突变所导致的遗传疾病称为单基因病，通常按孟德尔遗传律传递至后代,呈现特征性家系传递格局。 目前发现的单基因病有12000多种，并且以每年新增10-50种的速度递增。,系谱 （pedigree） 从先证者(proband)入手，追溯调查其所有家族成员（直系亲属和旁系亲属）的数目、亲属关系及某种遗传病（或性状）的分布等资料，并按一定格式将 这些资料绘制而成的图解,先证者（proband） 是家族中第一个被医生或遗传研究者发现的罹患某种遗传病的患者或具有某种性状的成员。,系谱分析 根据系谱对某遗传病或性状在家系后代的分离及传递方式进行分析。回顾性分析：确定遗传因素作用、遗传方式前瞻性遗传咨询：评估家庭成员患病风险或再发分析,常用的系谱符号,14,单基因的遗传方式,15,16,一.常染色体显性遗传病,致病基因位于常染色体上，在与正常的等位基因形成杂合子时可导致个体发病，即致病基因决定的是显性性状，所引起的疾病称常染色体显性(AD)遗传病。,17,常染色体显性遗传病的系谱特征,18,代代相传，与性别无关。子女发病几率为1/2。,19,（一）完全显性,杂合子患者(Aa)表现出和显性纯合子(AA)完全相同的表型。,并指型 (MIM 185900 ),常染色体显性遗传病的类型,20,人类性状：耳垂有无,21,（二）不完全显性,杂合子(Aa)的表型介于显性纯合子(AA)和正常的隐性纯合子(aa)之间,也称半显性。,22,设 ：致病基因 0， 正常基因 A 正常人 A/ A 无症状 杂合子 0/ A 病情较轻 致病纯合子 0/ 0 病情严重,举例：-地中海贫血-慢性溶血和贫血,23,（三）不规则显性,带有致病基因的杂合子(Aa)，受某种遗传因素或环境因素的影响有时表现为疾病，而有时没有表现出相应的病症,或表现程度有差异。系谱中可出现隔代遗传的现象。,24,多指轴后A型 (MIM 174200),25,表现度(expressivity)：指在环境因素和遗传背景的影响下具有同一基因型的不同个体在性状或疾病的表现程度上产生的差异。,外显率(penetrance)：指一定基因型的个体在特定的环境中形成相应的表型的比例，一般用百分率()表示。,26,表 现 度,27,成骨发育不全 型 (MIM 166200),28,不规则显性的原因环境因素和修饰基因修饰基因(modifier gene)（遗传背景）：决定某一性状的等位基因以外的其它基因，本身没有表现效应，对主基因的表型削弱或加强。,29,（四）共显性遗传,是指一对等位基因之间没有显性和隐性的关系，在杂合子中这些等位基因所决定的性状都能充分完全的表现出来。,ABO血型系统 (MIM 110300),30,（五）延迟显性,带有致病基因的杂合子(Aa)个体在出生时未表现出疾病状态，待到出生后一定年龄阶段才发病。,Huntington舞蹈症系谱(MIM 143100),31,原因遗传印记动态突变,32,二.常染色体隐性遗传病,致病基因位于常染色体上，只有致病基因的 纯合子才发病，称为常染色体隐性(AR)遗传病。,带有致病基因的杂合子不得病，但可把致病基因向后代传递，并可能造成后代发病。这种个体叫携带者(carrier) 。,33,常染色体隐性遗传病的系谱特征,34,系谱特征,1、散发性 2、与性别无关 3、子女发病率理论值1/4 4、近亲婚配发病率高,亲缘系数：两个近亲个体在某一基因座位上具有相同基因的概率。,一级亲属：亲子、同胞 1/2二级亲属：祖父母、外祖父母、双亲的同胞、同胞的子女、子女的子女 1/4三级亲属：表兄弟姐妹、堂兄弟姐妹 1/8,38,三.X伴性显性遗传病,半合子：是指男性体细胞内X染色体上的基因不是成对存在的。,致病基因位于X染色体上，带有致病基因的女性杂合子个体发病，称为X伴性显性(XD)遗传病。,交叉遗传：男性的X染色体来源于母亲，又只能传给自己的女儿，不存在男性男性之间的传递。,39,X伴性显性遗传病的系谱特征,40,XD系谱特点代代相传 与性别有关（女性患者多于男性） 有交叉遗传现象（男传女，女传男或女）,41,抗维生素D佝偻病(MIM 307800),X伴性显性遗传病举例,42,抗维生素D性佝偻病是一种低磷酸血症导致骨发育障碍，基因突变使肾小管对磷酸盐吸收障碍，血磷下降，尿磷增多，肠道对磷、钙的吸收不良而影响骨质钙化，形成佝偻病，身体矮小，O型腿。,43,四.X伴性隐性遗传病,如果带有X-连锁致病基因的女性杂合子不发病，只有致病基因的纯合子女性和半合子男性发病，则这类疾病为X伴性隐性(XR)遗传病。,44,X伴性隐性遗传病的系谱特征,45,系谱特点,不代代相传与性别有关 有交叉遗传现象,46,举例：肌营养不良,Gower征,Becker (BMD) MIM 300376,Duchenne (DMD) MIM 310200,47,XR,Xq28 凝血因子VIII,甲型血友病,48,49,五.Y伴性遗传病,决定某种性状或疾病的基因位于Y染色体上，则这种性状或疾病的传递过程叫Y-伴性遗传。全男性遗传。,50,多毛耳(MIM 425500),举例,51,六.致病单基因的伴随遗传,一个家庭中同时存在两种单基因病：不位于同一染色体上（自由组合）；位于同一染色体上（连锁交换）。,52,1.两种单基因病的独立传递-自由组合,举例：一个并指症男性与正常女性结婚，生育了一个白化小孩，这对夫妇若再生一小孩，其子女发病情况如何？,并指（AD）：致病基因B，正常基因b白化（AR）：致病基因a， 正常基因A,54,并指： 3/41/2=3/8 白化： 1/21/4=1/8并指+白化：1/21/4=1/8 正常： 1/23/4=3/8,白化：AaAa 后代正常3/4，患者1/4并指：Bbbb 后代正常1/2，患者1/2,（二）两种单基因病的连锁与互换,举例：一个表型正常的女性与红绿色盲男性婚配，已生育了一个色盲的女儿，一个血友病A的儿子，问如果再生情况如何？（交换率10%）,设：色盲基因为Xb，正常基因XB， 血友病基因Xh，正常基因XH。 色 盲：男性XbY，女性XBXb 血友病：男性XHY，女性XHXh,亲 代,两种X连锁隐性致病基因的连锁和互换,生殖细胞,子 代,母亲正常,父亲红绿色盲,亲 代,母亲正常,两种X连锁隐性致病基因的连锁和互换,父亲红绿色盲,生殖细胞,子 代,58,七、影响单基因遗传的因素 遗传异质性 遗传多效性 遗传印记 从性遗传 限性遗传,59,举例：先天性聋哑AR，但先天性聋哑的夫妇出生小孩是正常的？,（一）遗传的异质性,一种性状可以由多个不同的基因控制（不同的基因产生相似的症状）。,先天性聋哑除AR外，还有XR、AD型（链霉素中毒致耳聋）,二个隐性基因非同一位点，基因互补；同一位点，非互补。,61,（二）基因的多效性,一个基因决定或影响多个性状的形成。,举例：HbS（镰状细胞贫血症） AR,(三）遗传印迹（亲代印迹）,指来自双亲的基因或染色体存在着功能上的差异，因而子女中来自父方或母方的基因表达可以不同。,原因：基因在生殖细胞分化过程中受到不同的修饰。,遗传性舞蹈病（ Huntington舞蹈病 ）AD,父亲遗传：子女发病年龄早（20岁以前发病）， 病情重,母亲遗传：子女发病年龄晚（40-50岁),动态突变：（CAG）n n50-200,20岁发病1%，40岁发病38%，64岁发病94%。,66,(四) 从性遗传,致病基因位于常染色体上，可以是显性，也可以是隐性，由于性别差异而显示男女分布比例上或表现程度不同(与性连锁遗传区别)。,67,症状：铁代谢障碍，基因突变致红细胞中一种能结合铁的蛋白含铁血黄素在组织中大量沉积，造成器官损害。表现三联症：皮肤色素沉着肝硬化糖尿病一般发病在40岁以后，铁质累积到15到30克产生症状，女性通过月经、妊娠、哺乳丧失铁，男性发病率高于女性（20倍）。,举例：（1）原发性血色病AD,68,（2）秃发AD：偏男性遗传,与雄激素有关,69,产生性别差异的原因：男女生理状态不一样，性激素水平不同男女修饰基因不同，作用不同,70,（五）限性遗传,一种性状（疾病）的基因位于常染色体上或性染色体上，可以是显性，也可以是隐性，但由于性别限制，只在一种性别得以表现，另一种完全不表现，但可遗传后代。,特点：可父传子，也可母传子，没有交叉遗传，也不同于连锁遗传。,举例：（1）子宫阴道积水（AR，限女） （2）男性性早熟（AD，限男）,72,73,设群体中携带者频率为1/100,练习题,1、5、6 随机婚配后代发病率？2、 5与6 近亲结婚后代发病率？,74, 2：患者 I1 、I2：携带者 3、5：携带者2/3 5 6：携带者1/3,随机婚配出现患儿：1/3 1/100 1/4 =1/1200,表亲婚配出现患儿：1/3 1/3 1/4=1/36,75,1为患者设群体携带者为1/50， 3与4近亲婚配与非近亲婚配的情况假设5是患者， 3与4近亲婚配与非近亲婚配的情况,76,1、 2为携带者， 3为携带者的几率是1/2， 4为携带者的几率是1/8。3与4近亲婚配后代发病风险为：1/2*1/8 *1/4=1/64,2、设群体携带者为1/50 3随机婚配后代发病风险为： 1/2*1/50*1/4=1/4004随机婚配后代发病风险为： 1/8 * 1/50 *1/4=1/1600,77,假设5是患者，1和2肯定是携带者，2、3携带者几率为2/3，3、4携带者几为1/3，发病率为1/31/31/4=1/36非近亲婚配：1/31/501/4=1/600,78,假设 1患者， 2与3近亲婚配子女发病风险怎样？,79, 1患者， 2为携带者的几率为2/3 3为携带者的几率为1/42、 3子女的发病风险为：2/3*1/4*1/4=1/24,80,第二节 分子病,81,分子病： 基因突变致蛋白质分子的性质或数量改变直接引起疾病。先天性代谢疾病： 基因突变致酶缺陷引起先天性代谢紊乱导致疾病。,82,第一节血红蛋白病,血红蛋白病是珠蛋白分子结构或合成量异常所引起的异常疾病。,83,血红蛋白（ hemoglobin Hb）是一种复合蛋白，由四个亚单位构成四聚体。每个亚单位由一条珠蛋白肽链和一个血红素辅基构成。,(一）人类正常血红蛋白的组成和发育变化,一.正常人体血红蛋白分子结构及其遗传控制,84,血红蛋白（四聚体）,85,一条16号染色体上有2个基因（1、2），1个基因及4个假基因，两条16号染色体上有4个基因。,（二） 珠蛋白基因结构与基因表达,86,一条11号染色体上有一个、A、G、基因，及一个假基因。,87,人类正常血红蛋白的组成和发育变化,在人体发育的不同阶段, 各种血红蛋白的合成呈现严格的消长过程.,正常人体血红蛋白,发育阶段 血红蛋白 分子组成 胚胎 Gower 22 Gower 22 Portland 2G2 、 2A2 胎儿（8周至出生） HbF 22 成人 HbA （95%） 22 HbA2（3%） 22,89,血红蛋白病分两类：异常血红蛋白病 地中海贫血,二.血红蛋白病的分子遗传学,90,（一）异常血红蛋白病,珠蛋白基因突变导致蛋白质肽链结构异常。,91,1、镰形细胞贫血（HbS） AR,形成机理：点突变链第6个密码子基因的AT,92,93,94,2.Hb Bristal不稳定血红蛋白病 AD,Hb不稳定血红蛋白目前发现90种，每一种都是一个氨基酸变化引起。Hb Bristal不稳定血红蛋白病是其中一种。,95,HbA2267缬氨酸,Hb2267天冬氨酸,Hb Bristal,变性珠蛋白小体（Heinz小体）,脾细胞吞噬,溶血性贫血,纯合子致死，杂合子表现症状。,Hb Bristal不稳定血红蛋白病的形成,96,异常血红蛋白的分子基础：,97,融合基因,Hb Lepore：非链由、链连接而成,98,99,Hb分子结构正常，基因突变或缺失，导致某种珠蛋白链合成不足或不能合成。,（二）地中海贫血,100,101,由于基因的缺失或缺陷,使链合成受到抑制引起。,1.地中海贫血 常染色体不完全显性,人体一条16号染色体有两个珠蛋白基因，两条16号染色体共有四个珠蛋白基因。,一条16号染色体缺失两个基因为地贫1，缺失一个基因为地贫2 。,-/-,- / -,- / 或-/-,- / ,/,103,（1）类型,104,105,106,缺失突变点突变,（2）地中海贫血的分子机制,107,一条11号染色体有一个基因，两条11号染色体共有2个基因。0：链完全不能合成 +：链合成不足,2.地中海贫血 常染色体不完全显性,几种组合：0/0、0/+、0/A、 +/A、+/+、A/A,108,（1） 类型,109,症状：严重缺氧、贫血、骨髓增生、骨骼畸形、头大、眉距宽、颧骨突出、睑肿、一般20岁死亡。,110,111,点突变 缺失突变 融合基因,（2）发生分子基础,112,第二节血友病,血液凝固是人体生理止血机制的重要部分，正常血管受损伤后，血液和创伤组织接触血液凝固阻止继续出血，这种凝血过程由许多凝血因子参与。,113,114,又称抗血友病球蛋白(antihemoplilic globulin AHG或VIII因子缺乏症)。基因位点：Xq28,症状： 缓慢持续出血 轻度创伤后出血 出血部位广泛可形成血肿,一.甲型血友病 XR,115,116,117,遗传性酶病：基因突变导致酶活性降低或增高，引起机体功能障碍。,第三节 先天性代谢缺陷病,118,结构基因突变调节基因突变影响翻译后修饰和加工,一酶活性降低引起的遗传性酶病,1酶活性降低原因,119,正常代谢的模式图及发病机制,120,底物堆积代谢旁路，衍生物产生中间产物增多最终产物减少反馈抑制减弱,2酶活性降低的发病机理,121,发病率1/100001/16000,二、几种代谢疾病,（一）苯丙酮尿症（PKU） AR,发病原因 经典PKU：苯丙氨酸羟化酶缺乏致代谢旁路，衍生物产生。,122,尿臭味， 脑发育受阻智力低下,5羟色胺生成减少，影响大脑发育,甲状腺肿呆小症，生长迟缓，智力低下,毛发、肤色发白,123,临床表现精神发育迟缓；皮肤、毛发和虹膜色素减退，头发呈赤褐色；癫痫，湿疹，特殊的鼠样臭味尿；出生后若不及早得到低苯丙氨酸饮食治疗，便出现不可逆的大脑损害和严重的智力发育障碍。,124,PKU患者精神发育迟缓，皮肤、毛发和虹膜色素减退，头发呈赤褐色,125,诊断临床表现新生儿筛查血氨基酸分析酶学分析DNA分析,126,PKU的分子诊断,127,治疗 目前临床上常在婴儿出生后立即进行PKU的筛查，一经肯定，立即给患儿停乳，喂给低苯丙氨酸水解蛋白，禁荤食、乳类、豆类和豆制品，可以达到临床痊愈。,128,右1为PKU患者；左1为其妹，经产前诊断后确诊亦为患者，出生后低苯丙氨酸饮食，达到临床痊愈。,129,发病率1/600001/400000,2、半乳糖血症 AR,130,乳糖,葡萄糖,131,发病机制（半乳糖1-磷酸堆积）脑 智力障碍肝 肝硬化肾 肾功能损伤眼 白内障血中半乳糖升高，抑制糖原分解致低血糖,132,临床表现 主要表现为