原料药工艺研发与控制

原料药工艺研发与控制,立项路线设计打通路线工艺优化、特性研究放大验证持续改进典型研发的缺陷信,内容,立项目标要清晰重点研发要与市场相结合注册与专利相结合立项要经过详细的论证立项完成后要有相应的记录和报告,立项,路线设计流程,具体项目指标,设计合成路线,专利确认,注册确认,小试启动,项目终止,项目终止,对API性质的研究原研说明书的研究溶解度，pKa， 最大剂量等信息专业数据库其他专利文献信息对合成路线的研究各条路线、合成专利和文献服务目的：列出各条路线的优缺点，检索专利状态，为路线选择提供支持。,路线设计文献检索,目的：评估目标产品的质量概况QTPP（Quality Target Product Profile)对于API来说，QTPP一般为关注以下几点与API 化学性质相关杂质：有机杂质残留溶剂残留试剂大于定量限的杂质，不能高于原研其他：符合既定药典或者ICH要求含量：98.0102.0%其他指标：外观、鉴别、重金属、水分、干燥失重、炽灼残渣、等等,路线设计产品设计（1）,与制剂剂型相关的物理性质颗粒度晶型、盐类影响可压性、溶解性与稳定性相关一般要求：室温状态能保存2年以上特殊产品根据性质制定保存条件注意：晶型对稳定性的影响,路线设计产品设计,参与人员：工艺研发、晶型研发、分析、注册、专利好的路线具有的特征经济性绿色安全起始原料商业化可得、性质稳定、质量可控中间体尽量稳定可控不同市场，可能采取不同的开发策略。各国家的注册法规有差异各国家的专利法规有差异,路线设计概况,路线设计实例盐类的选择遗传毒性风险控制策略,路线设计概况,概述 产品A为了规避专利，一开始开发了氢溴酸盐，在完成所有的开发验证后，发现残留溶剂监测有2个未知杂质峰没有归属，经GC-MS确定后，认为可能是溴甲烷和异溴丙烷，回过来再重新对生产工艺进行梳理，确定工艺合成路线中可能会产生以下两个遗传毒性杂质。溴甲烷：中间体用到的甲醇残留后在成盐工序，与氢溴酸反应产生；异溴丙烷：中间体精制过程中用到的异丙醇残留后在成盐工序，与氢溴酸反应产生。,路线选择案例错误的盐（1）,重新开发方法控制，产品测定结果： 数据可以看出溴甲烷和异溴丙烷在API和制剂中残留量都很高，因此该项目因选择了错误的盐而终止。,路线选择案例-错误的盐（2）,概述：企业合成吡格列酮经历了2条路线，从这个项目可以一窥各个官方和制剂用户对遗传毒性杂质逐渐重视的过程。2005年开始研发并申报的工艺I，使用的起始原料、中间体和试剂有7个后来被评估为具潜在遗传毒性。除此之外，还有一个确认的遗传杂质溴乙烷。,路线选择案例-高遗传毒性风险（1）,杂质控制水平如下：,路线选择案例-高遗传毒性风险（2）,在2010年以后，随着对遗传毒性的认识，客户和官方对于存在遗传毒性杂质风险的产品越来越敏感。因此，企业重新研发一条新的遗传毒性杂质少的合成工艺路线。路线II包含2个遗传毒性杂质，一个是甲磺酰氯，另一个是甲磺酰氯与乙醇反应的产物甲磺酸乙酯。自2011年开始，新的客户以及老客户均陆续采用路线II代替路线I。,路线选择案例-高遗传毒性风险（3）,产品C在开发初期，为了控制成本，成品前4步的中间体均是油状物或者不分离直接向后反应。存在问题：中间体中含有大量的溶剂、杂质残留（超过2%的杂质有9个）；杂质谱混乱，无法解释其控制策略，注册文件描述非常有难度。综合评估后，将其中的两个中间体提纯拿出固体；另2个中间体按不分离的中间体的方式进行中间控制。产品顺利注册成功。,路线选择-控制策略,打通路线流程,中间体、成品,小试合成,样品确认,注册路线评估,晶型确认,项目是否确认,工艺优化,中间体、成品,中间体、成品,中间体、成品,中间体、成品,项目终止,合成研发人员按设计的路线试验，拿到产品确定合成步骤以X,Y开始，经缩合、上保护、氢化、水解、成盐反应得到目标产物分析人员前期中间体分析：NMR、Mass反应进程监控：快速液相色谱通用方法原料、中间体和成品：初步建立日常分析方法雏形。,打通路线（1）,晶型研发人员晶型筛选的工作越早启动越好晶型筛选样品来源小试合成样品可采用最佳的路线外购样品从制剂中提取,打通路线（2）,工艺优化流程,工艺优化约占整个项目50%以上的时间QbD贯穿整个研发过程，优化路线过程中的QbD会以文件的形式体现出来。主要工作通过减少生产周期和单元操作，将杂质最小化，收率最大化并固定合成方法确定正确的晶型评估产品的工艺特征确定产品的关键质量属性、关键物料属性、关键工艺步骤、关键工艺参数之间的关系并制定各个步骤的控制策略,工艺优化概况（1）,工艺优化概况（2）,工艺确定,工艺优化,团队预评估产品的CQA并将CQA按重要性进行排序合成步骤：难控制的杂质结晶步骤：颗粒度、晶型预评估杂质谱合成的机理和各个中间体结构基本确定，可以初步画出产品的杂质谱根据杂质的合成难易情况和去除的难易情况，确定杂质合成的先后顺序根据杂质走向，研发与分析部门一起确定需要控制的步骤,工艺优化前期工作,起始原料：优化工艺的起点起始原料选择考虑是药物活性物质的重要结构片段商业化可供的一般化学品，市场上至少有2-3家以上的生产上供应反应步骤，在起始原料和最终的中间体之间至少2-3步，而且有相应的纯化和分离的步骤化合物结构的复杂性，如有一到两个以上手性中心一般认为结构比较复杂，建议考虑将手性形成前的物料作为SM,工艺优化确定起始原料,外购vs自己合成：研发和注册之间的平衡研发人员：路线越短越好，减少研发工作量，缩短研发周期注册人员：能长则长，减少注册风险解决方式：风险评估起始原料前端的物料的特性或者操作条件的更改对成品质量不会产生显著影响影响成品杂质分布（尤其是不能再工艺中精制去除的）的原料应包含在注册步骤中由起始原料带入的杂质不能是成品中杂质的显著水平的来源（不得大于0.10%）供应商的质量体系、研发能力以及合作密切程度,工艺优化确定起始原料（2）,原则提高收率，提高产品质量易去除、易回收绿色环保重点考虑贵金属的回收利用溶剂的回收套用母液的回收套用,工艺优化溶剂、试剂等物料的确定,工艺优化过程中研发人员的挑战之一包括API的工作标准品和杂质标准品方法外购：UPSEP中检所，标准品试剂公司精制：原料、中间体、成品母液提取破坏性试验重新合成：设计杂质合成路线制备色谱,工艺优化标准品制备,分析方法开发破坏性试验预稳定性试验原研片的研究晶型研究 注：质量研究工作与工艺特性研究穿插并行，无先后次序,工艺优化质量研究,传统的分析方法开发的缺点一般不考虑API和相关杂质的物化性质和结构特点，随机选择色谱柱和其他分离参数试错方式，缺乏科学背景，单个参数的优化形成的方法不在最佳分离参数群空间中开发方法非常耗时，对分离度难度大的方法，不容易找到合适的分离条件,工艺优化质量研究分析方法研发（1）,产品/工艺研发和分析方法的QbD平行对比,工艺优化质量研究分析方法研发（2）,分析方法开发的前期信息输入分子的酸碱性以及相关联的pKa？脂肪类酸碱基团还是芳香类酸碱基团？分子极性与p